KR100190332B1 - 녹내장 치료제 - Google Patents

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Abstract

녹내장 치료제는 활성 성분으로서 (+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 치료제는 국소 또는 전신투여시에 안구내 압력을 저하시킨다.

Description

녹내장 치료제
본 발명은 2-페닐-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 유도체를 전신 및/또는 국소적 경로로 투여함을 특징으로 하는 녹내장 치료제에 관한 것이다.
녹내장이란 다양한 요인과 함께 안구내 압력의 상승에 의해 유발되는 다루기 힘든 안 질환이며, 녹내장 환자는 시력을 잃을 위험이 있으므로, 다양한 의학적 치료법이 제안되어 왔다. US 특허 4786635 호에는 2-페닐-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 유도체의 용도가 개시되어 있다. 상기 특허에는, 이 화합물이 독특한 구조를 가지고 있으며, 칼슘 길항 효과 및 혈소판 응고-억제 효과를 갖기 때문에 순환계 질환의 치료제로서 유용함이 설명되어 있다. 그러나, 상기 화합물의 눈에 미치는 효과에 대해서는 아직까지 공지된 바가 없다. 따라서, 특히 안과 분야에 있어서 상기 화합물의 또 다른 효과에 대한 연구가 요망되고 있다.
본 발명의 첫번째 목적은 안과 분야에서 화합물을 이용하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 녹내장 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 녹내장의 치료방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 상세한 설명 및 실시예에서 명백해질 것이다.
상기 화합물의 눈에 미치는 효과에 대해 연구를 행한 결과, 본 발명자들은 상기 화합물이 안구내압력을 저하시키는 효과가 뛰어나고 녹내장의 치료제로서 유용함을 알아내었다.
본 발명은 활성 성분으로서 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 염(이하, 본 발명의 화합물 이라고 함) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 녹내장 치료제에 관한 것이다.
[상기 식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 히드록실기, 저급알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬 아미노기 및 저급 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기를 나타내고, R2은 수소원자, 저급 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 저급 알킬덴디옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알콕시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기 또는 -(CH2)n-의 기를 나타내며, R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A 및 B는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내며, n은 3 또는 4를 나타낸다.]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 헥실기와 같은 탄소수 1~6의 알킬기를 포함하고, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 등을 포함하고, 적브 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시기와 같은 탄소수 1~6의 알콕시기를 포함하며, 저급 알카노일옥시기는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 헥사노일옥시기와 같은 탄소수 2~6의 시클로알킬기는 시클로프로필 및 시클로헥실기 등을 포함하고, 저급 알킬렌디옥시기는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시기와 같은 두개의 산소원자 사이에 탄소수 1~6의 알킬렌기를 갖는 것을 포함하며, 저급 알카노일기는 아세틸, 프로피오닐 및 헥사노일기와 같은 탄소수 2~6의 알카노일기를 포함한다.
이와 관련하여, R1은 수소원자 또는 저급 알콕시기, 더욱 바람직하게는 저급 알콕시기를 나타내고, R2은 저급 알킬기를 나타내며, R3은 저급 알킬렌 디옥시기를 나타내고, R4은 저급 알킬기를 나타내는 것이 바람직하다. 구체적으로, 하기 식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 염이 가장 바람직하다.
[상기 식에서, R11은 저급 알콕시기를 나타내고, R12은 저급 알킬기를 나타내며, R14은 저급 알킬기를 나타내고, A1및 B1은 서로 동일하거나 상이할 수도 있고 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내며, m은 1~6을 나타낸다.]
상기 화합물의 염은 염산염, 황산염, 인산염, 젖산염, 말레산염, 푸말산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염과 같이 약제로서 허용가능한 것인 이상 특별히 제한되지 않는다. 상기 화합물은 입체 이성체를 가지며, 이것도 본 발명에 포함된다.
식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 예로는, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[4-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 부톡시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 옥살레이트, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4,5-트리메톡시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 옥살레이트, 3,4-디히드로-2-[4-[3-N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노 ]프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 옥살레이트, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[2-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 에톡시] 페닐-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진옥솔레이트, 3,4-디히드로-2-[5-클로로-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트, 3,4-디히드로-2-[2-[4-[N-[2-[(5-인다닐옥시) 에틸]-N-메틸아미노] 부톡시]-5-메톡시 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 옥살레이트, 3,4-디히드로-2-[5-메틸-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트, 3,4-디히드로-2-[[3-ㅔN-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시]-5-니트로페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트, 그들의 입체 이성체 및 광학 이성체가 있다.
본 발명의 화합물이 순환계 질병에 대한 효과적 치료제로서 유용하긴 하지만, 눈에 미치는 효과에 대해서는 전혀 공지된 바 없다.
안과 분야에서 상기 화합물을 이용하기 위하여 연구를 행한 결과, 본 발명자들은, 상기 화합물이 안구내 압력을 저하시키는 효과가 우수하므로 따라서 이를 녹내장 치료제로서 이용할 수 있음을 알아내었다.
녹내장의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 유용성을 평가하기 위하여, 키모트립신에 의해 안구내 압력이 높아진 토끼에 대하여 본 발명의 화합물의 효과를 시험하였다.
상세한 데이타는 하기 생리학적 시험과 관련하여 기술할 것이다. 본 발명의 화합물을 점안 투여 또는 경구 투여에 의해 제공하는 경우, 안구내 압력이 감소하는 것은 본 화합물이 녹내장 치료제로서 유용함을 나타내는 것이다.
본 발명의 녹내장 치료제는 점안제 또는 안연고와 같은 국소 적용제로서 또는 정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 전신 적용제로서 사용될 수 있다. 또한 이들은 서로 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 증세, 연령, 투여형태 등에 의존하여 적절히 선택될 수 있다. 국소적용에서는, 0.1~5%, 더욱 바람직하게는 0.1~2%의 농도를 갖는 용액 또는 연고를 1일 1회~수회로 투여하고, 전신 적용에서는, 1일당 바람직하게는 1~1000㎎, 더욱 바람직하게는 1~100㎎의 양을 1일 1회~수회로 나누어 투여한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제제는 필요한 부형제를 통상의 방법에 의해 화합물에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 점안제는 염화 나트륨, 염화칼륨 또는 진한 글리세롤과 같은 등장화제, 인산나트륨, 붕산 또는 모노에탄올아민과 같은 완충제 : 소듐 에데테이트와 같은 안정제, 벤즈알코늄 틀로라이드 또는 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유와 같은 계면활성제 및 묽은 염산 또느 수산화 나트륨과 같은 pH 조절제를 필요한 경우 첨가함으로써 제조될 수 있다. 정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 전신 투여용 치료제는 락토오스, 전분 또는 결정성 셀룰로오스와 같은 희석제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 붕해제 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마크로골 또는 실리콘 수지와 같은 코팅제를 필요한 경우 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구용 제제 및 안과제의 전형적 제형은 하기에 주어진다.
경구 투여용 제제에 대하여는, 몇가지 실시예가 US 특허 4786635에 기술되어 있다.
[제형예]
1) 점안제 :
제형 1 (100㎖ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 0.5g
진한 글레세롤 1.5g
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 1.0g
벤즈알코늄 클로라이드 0.005g
소듐 에데테이트 0.01g
묽은 염산 q.s.
수산화 나트륨 q.s.
멸균 정제수 q.s.
제형 2
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 1.0g
진한 글리세롤 1.25g
폴리소르베이트 80 2.0g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014g
묽은 염산 q.s.
수산화 나트륨 q.s.
멸균 정제수 q.s.
제형 3 (100㎖ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 0.1g
진한 글리세롤 2.0g
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 0.8g
벤즈알코늄 클로라이드 0.005g
소듐 에데테이트 0.01g
묽은 염산 q.s.
수산화 나트륨 q.s.
멸균 정제수 q.s.
2) 안연고 :
제형 1 (100g 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 1.0g
액체 파라핀 10g
백색 페트로라텀 89g
제형 2 (100g 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 2.0g
액체 파라핀 10g
백색 페트로라텀 88g
3) 정제 :
제형 1 (100㎎ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 1㎎
락토오스 66.4㎎
옥수수전분 20㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 6㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5㎎
마그네슘 스테아레이트 0.6㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마크로골 및 실리콘 수지와 같은 통상의 코팅제 2㎎을 상기 정제에 막 코팅하여 목적하는 정제를 제조한다(하기 제형은 이와 동일한 방식으로 처리된다).
제형 2 (100㎎ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 5㎎
락토오스 62.4㎎
옥수수전분20카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 6㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4㎎
마그네슘 스테아레이트 0.6㎎
코팅제 2㎎
제형 3 (100㎎ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 20㎎
락토오스 51㎎
옥수수전분 15㎎
카르복시메틸셀룰로오트 칼슘 5㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
활석 1㎎
코팅제 2㎎
제형 4 (100㎎ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 20㎎
락토오스 34㎎
옥수수전분 10㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 5㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
활석 2㎎
코팅제 2㎎
제형 5 (100㎎ 당)
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트 80㎎
락토오스 69㎎
옥수수전분 20㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 10㎎
히드록시프로필셀룰로오스 10㎎
마그네슘 스테아레이트 4㎎
활석 4㎎
코팅제 3㎎
[약리학적 시험]
녹내장의 치료용 약제의 효과를 평가하기 위하여, 키모트립신에 의해 안구내 압력이 높아진 토끼에 약제를 투여하는 방법이 공지되어 있다 [Vareilles, P. et al., Invest. Ophthalmol. 16, 987 (1977)].
(+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트를 본 발명의 화합물의 전형적 예로서 사용한다. 화합물을 국소 투여 또는 경구 투여에 의해 피검자에게 제공하여 그것의 효과를 시험한다.
1. 점안 효과 :
(실험 방법)
시험에 사용하기전 적어도 1년전에 α-키모트립신을 제공함으로써 안구내 압력을 높게 유발시킨(29~49㎜Hg) 토끼를 시어르 등(sears et al.)의 방법에 따른 시험에 사용한다[참고. Am. J. Ophthalmol. 77, 378 (1974)]. 실시예에서 제형 2의 점안제 50μℓ를 각 토끼의 양쪽눈에 적용하고, 적용전과 적용후 0.5, 1, 2, 및 4 시간에서 그의 안구내 압력을 측정한다. 토끼를 가볍게 잡고 극소 마취를 수행하면ㅅ, 0.4% 히드록시프로카인 히드로클로라이드를 토끼의 양쪽눈에 적용시키고, 공기 압력계를 사용하여 압력을 측정함으로써, 안구내 압력을 결정한다.
(결과)
안구내 압력은, 본 발명의 화합물을 적용하기 직전에 측정한 안구내 압력보다, 2시간 후에는 2.8㎜Hg, 3시간 후에는 2.2㎜Hg씩 저하되었음이 관찰된다.
2. 경구 투여에 의한 효과 :
(실험방법)
상기 기술한 것과 동일한 방식으로 시험을 수행한다. 본 발명의 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁시키고, 3㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏의 양을 경구 투여에 의해 제공한다.
(결과)
안구내 압력은, 본 발명의 화합물을 경구 투여하기 직전에 측정된 안구내 압력보다, 화합물 3㎎/㎏을 투여한 후 1시간 경과후에는 2.3㎜Hg, 2시간 경과후에는 3.1㎜Hg 그리고 3시간 후에는 5.5㎜Hg씩 저하되었다.
상기 실험 결과로 부터, 본 발명의 화합물을 투여하는 경우 안구내 압력이 현저하게 저하됨을 명백히 알 수 있다.
약리학적 시험에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 안구내 압력-저하 효과가 우수하므로, 녹내장 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 활성 성분으로서 하기식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유함을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
    [상기 식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 히드록실기, 저급알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬 아미노기 및 저급 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기를 나타내고, R2은 수소원자, 저급 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알콕시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기 또는 -(CH2)n-의 기를 나타내고, R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A 및 B는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내며, n은 3 또는 4를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R2가 저급 알킬기를 나타내고, R3은 저급 아릴렌디옥시기를 나타내며, R4은 저급 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  3. 제 2 항에 있어서, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알킬렌디옥시기가 각각 탄소수 1~6임을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  4. 제 2 항에 있어서, R1이 저급 알콕시기를 나타냄을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (Ⅱ) 또는 그의 염으로 표시됨을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
    [상기 식에서, R11은 저급 알콕시기를 나타내고, R12은 저급 알킬기를 나타내고, R14은 저급 알킬기를 나타내고, A1및 B1은 서로 동일하거나 상이할 수도 있고 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내며, m은 1~6을 나타낸다.]
  6. 제 5 항에 있어서, 화합물이 (+)-(R)-3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시) 페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시] 페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 또는 그의 염임을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  7. 제 1 항에 있어서, 약제가 점안제의 형태임을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  8. 제 1 항에 있어서, 약제가 경구 투여용임을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
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