KR0178960B1 - N-보호된 디알킬 (2s, 3s)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법 - Google Patents

N-보호된 디알킬 (2s, 3s)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR0178960B1
KR0178960B1 KR1019910701539A KR910701539A KR0178960B1 KR 0178960 B1 KR0178960 B1 KR 0178960B1 KR 1019910701539 A KR1019910701539 A KR 1019910701539A KR 910701539 A KR910701539 A KR 910701539A KR 0178960 B1 KR0178960 B1 KR 0178960B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
dialkyl
halogenating agent
protected
product mixture
Prior art date
Application number
KR1019910701539A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920701126A (ko
Inventor
헤이왕 울리히
쉬와르쯔 해리
카수트 미카엘
Original Assignee
위르겐 호이만; 라인하르트 슈틀러
메르크 파텐트 게젤샤프트 미트 베쉬랭크터 하프퉁
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 위르겐 호이만; 라인하르트 슈틀러, 메르크 파텐트 게젤샤프트 미트 베쉬랭크터 하프퉁 filed Critical 위르겐 호이만; 라인하르트 슈틀러
Publication of KR920701126A publication Critical patent/KR920701126A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0178960B1 publication Critical patent/KR0178960B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 에틸푸마르산을 효소적 아민화시켜 수득할 수 있는 비정제된 (2S,3S)-3-에틸아스팔트산으로부터 N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 에틸푸마르산의 효소적 아민화에 의해 수득할 수 있는 미정제된 (2S,3S)-3-에틸아스팔트산으로부터 N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트는 γ-락탐-가교된 2S,3R,2'S-이소류신-알라닌 디펩티드를 제조하기 위한 중간체로 유용하다(예를들면, 문헌[J.P. Wolf, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1989, 54, 3164-3173]참조).
본 명세서에서 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: PhF1은 9-페닐플루오레닐이고, E는 -Co2CH3이다.
디메틸 에스테르(I)는 도식(1)에 나타낸 바와 같이 문헌[J.P. Wolf and H. Rapoport의 상기 문헌]에 따라 디메틸 N-9-페닐플루오레닐아스팔테이트를 에난티오선택적(enantioselective)으로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
그러나, 이 공정은 상기 합성 경로를 대량 제조 방법에 도입하는 것을 불가능하게 만드는 여러 단점을 갖는다. 한편, 에난티오선택적 알키로하의 성공에 중요한, 벌키 아미노 보호 그룹인 9-페닐플루오레닐은 입수하기가 어려우며 도입하기도 어렵고 다른 한편, 수소화칼륨은 디(트리메틸실릴)아민과 반응시켜 제조한 비금속 칼륨 헥사메틸디실라잔은 특별한 안전 수단을 가지고서만 취급할 수 있다. 더욱더, 알킬화는 3.5 : 1의 에난티오선택성을 가질때만 일어난다. 즉, (2S,3R) 에난티오머의 약 25%가 형성된다.
또한 필요한 알킬화제로 값비싼 에틸 트리풀루오로메탄 설포네이트의 사용은 경제적으로 가치있는 사용을 방해한다.
디. 씨바흐(D. Seebach) 등의 문헌[Angew. Chemie 93(1981) No. 11, pp. 1007-1008]에 따르면, β-에틸아스팔트산의디-3급-부릴 에스테르는 또한 디-3급-부릴 N-포르밀 아스팔테이트를 리튬 디에틸아미드 및 에틸 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 그러나, 이 경우 α-위치에서 알킬화된 생성물이 또한 생성된다.
엠. 아크흐타(M. Akhtar) 등의 문헌[Tetrahedron 43, 5899-5908(1987)]에 따르면, (2S,3S)-3-에틸아스팔트산을 하기 도식 2에 따라 클로스트리듐 테타노모르펌(Clostridium tetanomorphum)으로부터의 3-메틸아스팔타제의 존재하에서 암모니아와의 반응에 의해 2-에틸푸마르산으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 공지된 공정의 단점을 갖지 않거나 또한 상기 단점을 단지 약간만 갖는 N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법을 이용할 수 있도록 하는 것이다.
놀랍게도, 도식 3에 나타낸 바와 같이, 효소적 아민화에 의해 수득할 수 있는 (2S,3S)-에틸아스팔트산을 알칸올의 존재하에서 할로겐화제로 반응시켜 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트를 수득할 수 있음을 밝혀냈다.
PC는 적합한 아미노 보호 그룹이고, X는 이탈 그룹이다.
그러므로 본 발명은 에틸푸마르산의 효소적 아민화에 의해 수득할 수 있는 미정체된 (2S,3S)-3-에틸아스팔트산을 알칸올 존해하에서 할로겐화제로 처리하고, 수득한 디알킬 2-에틸푸마레이트를 분리해내고, 유리 아미노 그룹에 보호 그룹을 제공하는, 효소적 아민화에 의해 수득한 생성 혼합물로부터 N-보호된 디알킬 (2S,3S)-3-에틸아스팔테이트를 제조하는 방법, 특히 생성 혼합물을 메탄올 또는 에탄올 존재하에서 염화티오닐로 처리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱더 그렇게하여 제조된 N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트를 γ-락탐-가교된 2S,3R,2'S-이소류신-알라닌 디펩티드의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따른 공정은 간단히 수행할 수 있다. 3-에틸푸마르산의 효소적 아민화에 의해 수득된미정제된 생성혼합물을 알칸올에 용해시키고 할로겐화제로 처리한다. C1내지 C6을 갖는, 비분지 또는 분지 알콜 예를들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판을 또는 n-부탄올, 특히 메탄올 또는 에탄올이 알칸올로 바람직하게 사용된다. 바람직한 할로겐화제는 염화 티오닐, 삼염화 인, 오염화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인, 삼염화 안티몬, 오염화 안티몬 또는 테트라클로로 메탄 중의 트리페닐포스핀, 특히 염화 티오닐이다.
일반적으로, 효소적 아민화에 의해 수득된 미정제 생성 혼합물 10g을 해당 알칸올 50㎖, 바람직하게는 100㎖ 내지 200㎖에 현탁시키고, 할로겐화제 5 내지 30㎖, 바람직하게는 10 내지 25㎖를 사용하여 처리한다. 첨가는 -20℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 -10°내지 +10℃, 특히 물의 빙점 근처에서 수행한다.
일반적으로, 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 20° 내지 60℃의 온도, 특히 실온에서 15 내지 96시간, 바람직하게는 48 내지 72시간의 반응 시간을 사용하여 수행한다.
반응 혼합물을 후처리하기 위해, 바람직하게는 감압하에서 농축시키고, 그렇게 수득된 잔사를 비극성 내지 다소 극성의 용매, 바람직하게는 탄화수소, 예를들면 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헥산 또는 틀루엔으로 추출하거나 또는 에테르, 예를들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 메틸 3급-부틸에테르로 추출한다. 이렇게 수득한 여액을 증발시킨 후, 효소적 아민화에서 미반응된 3-에틸푸마르산을 알킬 에스테르로 완전히 회수한다. 이것을 가수분해시킨 후 효소적 아민화에 다시 사용할 수 있다.
여과 잔사를 극성 용매, 바람직하게는 케톤, 예를들면 아세톤, 사이클로헥사논 또는 메틸 에틸 케톤을 사용하거나 또는 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드를 사용하여, 바람직하게는 비 등에 의해 추출하고 재결정에 의해 정제한다. 그러나, 이렇게 수득한 조 생성물을 정제하지 않고 추가의 반응에 사용하여 γ-락탐-가교된 2S,3R,2'S-이소류신-알라닌 디펩티드를 수득할 수 있다.
PG는 그의 결합된 질소 원자에 대한 보호 그룹으로 바람직하며, PG는 상기 인용한 에이취, 라포포트와 제이. 피. 울프(H. Rapoport and J.P. Wolf)의 문헌의 방법에 의해 일반식(I)의 화합물을 질소 원자가 PG로 보호된 γ-락탐-가교된 2S,3R,2'S-이소류신-알라닌 디펩티드로 전환시키는 것을 가능하게 하며 이어서 이 보호 그룹을 온화한 조건하에서 선택적으로 제거한다.
이러한 유형의 보호 그룹은 이 분야에 숙련된 자에게 칙숙하며(예를들면, 문헌[Protective Croups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973] 참조), 공지된 방법에 의해 도입 및 제거할 수 있다. 바람직한 보호 그룹 PG는 예를들면, 벤질, 메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-메틸벤질, 알릴, 메트알릴, 크로틸, 트리메틸실릴, 또는 3급-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸, 트리틸, 9-H플루오레닐, 9-페닐-9-플루오레닐, 메톡시메틸 또는 포르밀이다.
포르밀 그룹은 예를들면 문헌[L.I. Krimen, Org. Synth 50, 1(1970)]에 따라 도입할 수 있다.
N-보호된 디알킬(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트는 γ-락탐-가교된 2S,3R,2'S-이소류신-알라닌 디펩티드의 합성에 유용한 중간체이다. 이들은 에틸푸마르산을 효소적 아민화시켜 생성한 생성 혼합물을 알칸올 존재하에서 할로겐화제로 처리하므로써 쉽게, 고수율로 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 나타내며 제한할 의도는 없다. 본 발명에 따른 방법을 여러 가지 변형하여 수행할 수 있는데, 예를 들면 다른 유기 용매를 사용할 수 있으며 반응 온도 및 반응 시간을 변화시킬 수 있다.
[출발물질의 제조]
1. 에틸푸마르산
아세토아세트산 에스테르에서 출발하여 에틸화, 브롬화 및 후속 KOH 처리에 의해 에틸푸마르산을 40% 수율로 수득했다[D. Gani et al., Tetrahedron 24, 5904(1987) 참조].
2. 세포 배양 및 수확
클로스트리듐(Clostridium)종(DSM 528) 세포를 수득하기 우해, 1000㎖의 좁은 목 삼각 플라스크를 사용하여 하기 영양 용액중에서 배양을 수행했다:
배지를 121℃에서 20분간 오토클래브했다.
하룻밤 잘 세척한 플라스크당 배양액 약 5㎖을 접종했다. 계속해서 부드럽게 진탕시키면서 37℃에서 40 내지 64시간동안 배약액을 배양했다. 생육이 끝난 후, 6000g으로 원심분리시켜 세포를 침전시키고 차가운 0.9% NaCl로 2회 세척했다. 세포의 수율은 평균 세포 4g/배양 배지 1ℓ였다. 반응을 수행하는 동안, 세포를 즉시 사용하거나 또는 -18℃로 냉동시켰다.
3. 무세포 추출의 제조
무세포 추출물은 제조하기 우해, 세척한 세포(또는 냉동세포)를 0.01M KH2PO4/K2HPO4완충액(pH 7.4) 1㎖ 및 습윤 중량 그람당 유리 비드(ψ 0.01㎖) 2g과 혼합하고 연속하여 CO2냉각시키면서 브라운, 멜선겐, MSK 세포 균질화장치(Braun, Melsungen, MSK Cell homogenizer)에서 4000rpm으로 붕해시켰다. 유리 비드와 세포 단편을 6000g으로 30분간 원심분리시키므로써 분리시켰다. 무세포 추출물을 추가의 처리없이 에틸 푸마레이트의 아민화에 사용하거나 또는 β-메틸아스팔테이트-암모니아 리아제의 부분정제 후에 에틸 푸마레이트의 아민화에 사용했다.
4. β-메틸아스팔테이트-암모니아 리아제의 부분정제
[프로타민 설페이트 침전]
조 추출물에 0℃에서 새로 제조한 1% 프로타민 설페이트 용액(단백질 100mg 당 1㎖)을 적가 처리했다. 용액을 10분간 후속하여 교반하고 침전물을 침전시켜 버렸다.
[암모늄 설페이트 침전]
프로타민 설페이트 침전시켜 수득한 상등액에 10㎖ 당 1M 인산염 완충액(pH 7.4) 2㎖을 처리하고, 이어서 포화 암모늄 설페이트 용액을 첨가하므로써 50% 포화를 이룩하고 후속 단계로 혼합물을 10분간 교반시켰다. 침전된 단백질을 여과해내 버렸다. (NH4)2SO4중의 포화도를 60%까지 증가시키고 마찬가지로 후속 단계에서 10분간 혼합물을 교반했다. 침전된 단백질을 원심분리시키고 침전물을 소량의인산염 완충액에 재현탁시켜 효소적 아민화에 사용했다.
5. 3-에틸푸마르산의 효소적 아민화
조 추출물 또는 부분 정제된 효소 제제를 에틸 푸마레이트의 효소적 아민화에 사용했다.
반응시간 : 30℃에서 30분. 배취를 열 처리(100℃, 10분)하므로써 반응을 중지시킴. 변성 단백질을 침전시켜 버렸다. 투명한 상등액을 냉동 건조시켰다. 조 생성물의 수율은 10.3g이었다.
[실시예 1]
디메틸(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 하이드로클로라이드
효소적 아민화에 의해 수득한 냉동 건조 생성물(10.3g)을 메탄올 160㎖에 다량 용해시키고 0℃에서 염화 티오닐 15㎖로 서서히 처리한다. 이런식으로 생성된 현탁액을 실온에서 3일간 교반시킨 후 진공상태에서 농축시킨다. 고형 잔사(14g)를 메틸 3급-부틸 에테르 200㎖과 함께 2.5시간동안 끓이고 거름 도가니를 통해 흡입여과했다. 여액을 진공상태에서 농축시켰다. 디메틸 3-에틸푸마레이트 1.2g(7.0mmol, 46%)가 약간 갈색의 오일로 남았다.
여과잔사를 아세톤 200㎖과 함께 2시간동안 끓이고 뜨거운 동안 여과해냈다. 여액을 진공상태에서 농축시켰다.
디메틸(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 하이드로클로아이드 1.8g(7.9mmol ; 52%)이 베이지색 분말로 남았다 :
에탄올을 사용하여 디에틸(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 하이드로클로라이드를 유사하게 수득한다.
[실시예 2]
2-에틸푸마르산의 회수
실시예 1에서 수득한 디메틸 2-에틸푸마레이트 1.2g (7.0mmol)을 1N NaOH 용액 20㎖과 혼합하고 혼합물을 2시간 동안 환류가열했다. 농 염산을 사용하여 냉각 용액을 pH 1로 만들고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조시킨 후 진공상태에서 농축시킨다. 2-에틸푸마르산 0.95g(6.6mmol. 94%) (염화점 180℃)이 남았다. 이렇게 수득한 2-에틸푸마르산을 어려움 없이 다시 사용할 수 있다(출발 물질의 제조(5)에 기재된 바와 같음)/
[실시예 3]
(2S,3S)-3-에틸아스팔트산
실시예 1에서 수득한 디메틸(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 하이드로클로라이드 1.0g(4.4mmol)을 50㎖의 농염산에서 2일간 환류가열했다. 혼합물을 진공상태로 농축시켰다. 잔사를 물 7㎖에 용해시키고, 1N NaOH를 사용하여 pH 3으로 만들고 에탄올 150㎖로 희석시켰다. 냉장고에서 이틀 후 (2S,3S)-3-에틸 아스팔트산 0.5g(3.5mmol ; 80%) (융점 239 내지 241℃)을 침전시켰다.
[실시예 4]
디메틸(2S,3S)-2-(N-페닐플루오레닐)-3-에틸아스팔테이트
실시예 3에 따라 제조한 생성물 3.0mmol 및 페닐플루오레닐 브로마이드 3.5mmol을 아세토니트릴 15㎖ 중의 pb(NO3)22.5mmol 및 K3PO46.0mmol의 현탁액에 연속해서 첨가한다.
실온에서 30시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 잔사를 디클로로메탄 40㎖로 세척한다. 여액을 합한 후 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피하고(실리카겔, 용출제 : 에틸 아세테이트/헥산 : 1 : 5), 순수한 생성물을 수득한다(그의 1H NMR 데이터는 문헌[J. Org. Chem., Vol., 54, No. 13, 1989, p. 3172]에 기재된 바와 동일하다).
[실시예 5]
디메틸 (2S,3S)-2-(N-벤질)-3-에틸아스팔테이트
나트륨 시아노보로하이드라이드 3.3mmol을 메탄올 25㎖ 중의 실시예 3에 따라 제조한 생성물 3.0mmol 및 벤즈알데하이드 3.1mmol의 현탁액에 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리 한다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 용출제 : 아세트산/헥산 : 1 : 4)하여, 순수한 생성물을 수득한다.
[비교 실시예]
문헌 [J. Org. Chem. 54, 3164-3173(1989)]에 따라 제조한, 디메틸 N-페닐플루오레닐-(2S,3S)-3-에틸아스팔테이트 2.5g(5.8mmol)에 농염산 50㎖을 처리하고 이틀간 환류가열했다. 냉각시킨 혼합물을 매번 25㎖의 톨루엔을 사용하여 2회 세척한다. 유기상을 버리고 수성상을 진공상태로 농축시켰다. 잔사를 H2O 5㎖에 용해시키고 1N NaOH를 사용하여 pH를 3으로 만들고 에탄올 100㎖을 덮었다. 0℃에서 20시간 후, (2S,3S)-3-에틸 아스팔트산 0.4g(2.8mmol, 48%) (융점 252 내지 253℃)를 침전시켰다.스펙트럼 데이터는 실시예 3에 따라 수득한 화합물의 데이터와 동일했다.

Claims (6)

  1. 에틸푸마르산을 클로스트리듐(Clostridium) DSM 528(ATCC 15920)로 효소적 아민화하여 얻을 수 있는, (2S,3S)-3-에틸아스팔트산 및 2-에틸푸마르산을 포함하는 미정제된 생성 혼합물을 알칸올의 존재하에 할로겐화제로 처리하고, 상기 공정에 의해서 형성된 디알킬(2S,3S)-3-에탈아스팔테이트로부터 디알킬 2-에틸푸마레이트를 분리하고, 상기 디알킬 (2S,3S)-3-에탈아스팔테이트의 질소원자에 보호그룹을 도입함을 포함함을 개선점으로 하는, 상기 미정제된 생성 혼합물로부터 N-보호된 디알킬 (2S,3S)-3-에틸아스팔테이트를 분리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생성 혼합물을 할로겐화제로 처리하기 전에 염화 티오닐로 처리함을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제5항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생성 혼합물을 할로겐화제로 처리하기 전에 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 염화 티오닐로 처리함을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 보호그룹이 벤질, 메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-메틸벤질, 알릴, 메틸알릴, 크로틸, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메티실릴, 디페닐메틸, 트리일, 9-H-플루오레닐, 9-페닐-9-플루오레닐, 메톡시메틸 또는 포르밀인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제가 염화 티오닐, 삼염화 인, 오염화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인, 삼염화 안티몬, 오염화 안티몬, 또는 테트라클로로메탄증의 트리페닐포스핀인 방법.
KR1019910701539A 1990-03-07 1991-02-22 N-보호된 디알킬 (2s, 3s)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법 KR0178960B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP40070387 1990-03-07
DEP4007038.7 1990-03-07
DE4007038A DE4007038A1 (de) 1990-03-07 1990-03-07 Verfahren zur herstellung von n-geschuetzten (2s,3s)-3-ethylasparaginsaeuredialkylestern
PCT/EP1991/000332 WO1991013861A1 (de) 1990-03-07 1991-02-22 Verfahren zur herstellung von n-geschützten (2s,3s)-3-ethylasparaginsäuredialkylestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920701126A KR920701126A (ko) 1992-08-11
KR0178960B1 true KR0178960B1 (ko) 1999-05-15

Family

ID=6401540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910701539A KR0178960B1 (ko) 1990-03-07 1991-02-22 N-보호된 디알킬 (2s, 3s)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5275941A (ko)
EP (1) EP0471809B1 (ko)
JP (1) JP2968586B2 (ko)
KR (1) KR0178960B1 (ko)
AT (1) ATE138640T1 (ko)
AU (1) AU646844B2 (ko)
CA (1) CA2054715C (ko)
DE (2) DE4007038A1 (ko)
ES (1) ES2088000T3 (ko)
HU (1) HU210953B (ko)
WO (1) WO1991013861A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102381999A (zh) * 2011-09-14 2012-03-21 杭州澳赛诺化工有限公司 一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552846A (en) * 1984-01-19 1985-11-12 Uop Inc. Aspartase from a Bacillus subtilis
US4569911A (en) * 1984-01-19 1986-02-11 Uop Inc. Method of making aspartic acid and purifying aspartase

Also Published As

Publication number Publication date
AU646844B2 (en) 1994-03-10
EP0471809A1 (de) 1992-02-26
ATE138640T1 (de) 1996-06-15
CA2054715C (en) 2002-05-28
JP2968586B2 (ja) 1999-10-25
CA2054715A1 (en) 1991-09-08
WO1991013861A1 (de) 1991-09-19
KR920701126A (ko) 1992-08-11
DE4007038A1 (de) 1991-09-12
HUT60461A (en) 1992-09-28
JPH04505467A (ja) 1992-09-24
HU913486D0 (en) 1992-01-28
US5275941A (en) 1994-01-04
HU210953B (en) 1995-09-28
ES2088000T3 (es) 1996-08-01
EP0471809B1 (de) 1996-05-29
DE59107855D1 (de) 1996-07-04
AU7301491A (en) 1991-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7279595B2 (en) Process for the preparation of high purity perindopril
US6251625B1 (en) Process for preparing peptides and N-carbamoyl-protected peptides
Myers et al. A one-step synthesis of pseudoephedrine glycinamide, a versatile precursor for the synthesis of α-amino acids
AU2003206055A1 (en) Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
KR0178960B1 (ko) N-보호된 디알킬 (2s, 3s)-3-에틸아스팔테이트의 제조방법
DE2632396A1 (de) Bestatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US7615571B2 (en) Process for manufacture of pure (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and its tert. butyl amine salt
WO2009098251A1 (en) NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES
US5157145A (en) Process for the preparation of dipeptides with c-terminal non-proteinogenous amino acids
WO2000055113A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-AMINOKETONE DERIVATIVES
CA1295086C (en) 4-aminobutanoic acid derivatives, process of preparation and usethereof
US20060004103A1 (en) Method for producing lysine derivative
CN109836475B (zh) 一种雷米普利杂质d转化为雷米普利的方法
JPH08231500A (ja) ヒドロキサメート化合物の製造方法
US6573399B1 (en) Synthesis of α-amino-α′, α′-dihaloketones and process for the preparation of β-amino acid derivatives by the use of the same
WO2010019469A2 (en) Preparation of (s)-2-aminobutyric acid
Szabó et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds—XVII: Chiral synthesis of vinca alkaloids from l-Tryptophan
JPS6022918B2 (ja) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−アスパルチル−ｌ−フェニルアラニンメチル−エステルとフェニルアラニンメチルエステルとの付加化合物の製造方法
JP2003002872A (ja) リジン誘導体の製造方法
KR960009267B1 (ko) 프롤린유도체의 제조방법
JPS6263599A (ja) アスパルテ−ムの製造法
CA2273286A1 (en) Process for the preparation of nmda antagonists
JP2003521234A (ja) 光学活性な３，３，３−トリフルオロメチル−２−アルキルプロピオン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021107

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee