KR960009267B1 - 프롤린유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용없음

Description

프롤린유도체의 제조방법

본 발명은 프롤린유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항고혈압제로 유용한 다음 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체 및 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 피롤리딘과 같은 헤테로고리를 가지고 있는 아미노산인 프롤린을 기본 골격으로 한 유도체는 생체내에서 안지오텐신 전환효소에 대하여 억제효과를 나타내기 때문에 항고혈압 치료제로서 매우 유용한 물질로서 알려져 있으며 그 제조방법은 여러 문헌에 공지되어 있다.

이들 공지된 방법을 살펴보면 프롤린유도체는 일반적으로 알라닌유도체와 프롤린유도체의 아민기를 아실화 반응시켜서 제조되는바, 미국특허 제4,847,384호 및 스페인특허 제544,781호에는 티오에스터를 만들거나 탈수제를 이용하여 아실화 반응시켜서 프롤린유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법들은 고가의 탈수제를 사용해야 할 뿐 아니라 알라닌유도체의 암민을 보호하지 않는 관계로 부반응이 필연적으로 일어나기 때문에 산업성이 매우 적다.

또한, 일본특허공개 소 62-48,655호에는 산 할라이드와 프롤린유도체를 반응시켜 프롤린유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 효율성이 좋아 유용하기는 하나 유독가스인 염산을 사용할 뿐 아니라 수분에 매우 불안정한 산 할라이드를 순수하제 분리하여 사용하여야만 하는 번거로움이 있다. 또한 이 분리한 산 할라이드는 유기용매에 거의 녹지 않기 때문에 다음 단계인 아실화반응이 진행되기 어려운 결점을 가지고 있다.

이에, 본 발명자들은 위와같은 종래 기술의 문제점을 극복하고자 노력한 결과, 구입이 용이한 축합제를이용하여 알라닌유도체의 암민기를 보호하고 활성형의 중간체를 형성시키게 되면 부반응 없이 프롤린화합물을 간단하고 효율적이며 경제적으로 제조할 수 있다는 사실을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 종래에 비하여 간단하고 효율적이며 경제적인 방법으로 우수한 항고혈압작용을 가지는 프롤린유도체를 제조하는 세로운 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 일반식(II)로 표시되는 L-알라닌유도체와 다음 일반식(III)으로 표시되는 프롤린유도체를 사용하여서 아실화반응에 의해 다음 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 일반식(III)의 L-알라닌유도체를 염기를 사용하여 축합제인 다음 일반식(IV)로 표시되는 알킬포스포클로리데이트와 반응시키고, 이를 상기 일반식(III)의 프롤린유도체와 유기용매하에서 아실화반응 시켜서 다음일반식(V)로 표시되는 포스포아미테이트를 제조한 다음, 이 화합물을 가수분해하여서 다음 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체를 제조하는 것을 그 특징으로 한다.

상기식들중에서, R¹은 나트륨, 칼륨 또는 트리메틸실릴기이고, R²는 R¹이 나트륨 또는 칼륨일때는 수소이고 R¹이 트리메틸실리기일때는 트리메틸실릴기이며, R³는 메틸, 에틸 또는 부틸의 저급알킬기이다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 항 고혈압제로 유용한 상기 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 먼저 상기 일반식(II)로 표시되는 L-알라닌유도체를 염기를 사용하여 축합제인 상기 일반식(IV)로 표시되는 알킬포스포클로리데이트와 반응시킨다. 여기서 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 비 양자성 유기용매 중에서 2당량의 트리에틸아민등의 3급염기 또는 피리딘 등의 방향족염기 등을 사용하여 알라닌유도체를 용해한후 전술한 용매에 녹인 일반식(IV)의 화합물을 낮은 온도인 -20℃∼0℃에시 적가한후 상온으로 전환시킨다.

여기서 상기 일반식(IV)의 화합물의 적가시 온도가 -20℃ 미만이면 반응이 지연되고 0℃ 보다 높으면 부반응이 일어나며 이후 상온으로 전환하여 제조하는 것은 상온에서 활성중간체가 확실하게 형성되기 때문이다.

또한, 축합제로 사용된 상기 일반식(IV)의 화합물은 PoCI₃에 에틸알콜 1당량을 0℃에서 적가하여 1시간동안 교반한후 증류시키는 방법으로 제조할 수 있다.

그리고 상기 일반식(III)으로 표시되는 화합물인 프롤린유도체는 R²가 수소이고 R¹이 나트륨이나 칼륨인 알콕사이드의 금속염기는 에탄올 또는 메탄올용액과 나트륨 혹은 칼륨으로부터 얻은후 L-프롤린을 반응시키고, 이를 농축건조하여 얻거나 85∼90%의 알콜성 수용액에 NaOH나 KOH를 녹인 용액으로부터 얻은 알콕사이드의 금속염과 같은 방법으로 얻는다.

그리고, R_l, R₂가 트리메틸실릴인 경우 실린화제조는 핵사메틸디실라잔 혹은 클로로트리메틸실란 또는 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드를 사용하여 얻는다.

위와같이 하여, 상기 일반식(II)에 상기 일반식(IV)를 반응시키고 이를 프롤린유도체인 상기 일반식(III)과 유기용매하에서 아실화반응시켜 상기 일반식(V)로 표시되는 포스포아미테이트를 제조한다.

이때의 아실화반응은 -30℃∼0℃의 저온에서 반응시키는데, 만일 반응온도가 -30℃보다 낮으면 반응이 지연되는 문제가 있고, 0℃보다 높으면 부반응이 일어나는 문제가 있어 아실화반응이 제대로 이루어지지 않는다. 또한 아실화반응시 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 중에서 단독 또는 2가지 이상의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.

그 다음으로 상기 일반식(V)로 표시되는 화합물인 포스포아미테이트를 진한 염산과 용매로서 물과 메탄올을 혼합한 혼합용매를 사용하고 반응은도 20∼60℃에서 가수분해시키게되면 상기 일반식(I)로 표시되는 본발명의 프롤린유도체를 제조할 수 있게 된다. 여기서 가수분해시의 반응온도가 20℃보다 낮으면 반응시간이 길어지는 문제가 있고 60℃보다 높으면 부반응의 문제가 있어 바람직 하지 않다

이와같이 제조된 상기 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체에 말레인산을 1 : 1의 몰비로 첨가하고, 여기에 아세토니트릴 또는 아세톤중 하나를 선택하여 용해시켜 프롤린유도체의 말레인산염을 제조할 수도 있다.

이상과 같이 본 발명은 구입이 용이한 상기 일반식(IV)로 표시되는 축합제를 사용하여 알라닌유도체의 암민기를 별도로 보호하지 않고서도 부반응 없이 본 발명의 상기 일반식(I)의 화합물을 간단하고 효율적이며 경제적인 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 의해 제조된 프롤린유도체는 생체내에서 안지오텐신 전환효소에 대하여 억제효과를 나타내기때문에 항고혈압치료제로시 널리 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

L-[N-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-N-에틸포스포닐-알라닌-L-프롤린의 제조

3g(10.7mmo1)의 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌을 디클로로메탄 30ml에 현탁시키고 -20℃로 냉각한후 3ml(21.4mmo1)의 트리에틸아민을 가하고 30분간 교반한다. 디클로로메탄 30ml에 녹인 에틸클로로포스페이트 1.75g(10.7mmo1)을 30분간 천천히 적가시키고 1시간 교반한후 상온으로 전환하여 30분간 교반한다.

L-프롤린나트륨염 1.46g(10.7mmol)을 디클로로메탄 40ml와 디메틸포름아미드 4ml에 조금 녹인후 트리에틸아민 1.5ml(10.7mmo1)을 가하고 -20℃로 냉각한다.

위에서 만든 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 30분간 교반한후 천천히 온도를 0℃로 올려 2시간 교반한다.

반응이 완결되면 용매를 감압농축하고 얻어진 잔사물에 물 50ml를 가하고 pH를 6.2로 조절하여 초산에틸로 씻어내고 수용액을 다시 pH2로 조절하여 초산에틸로 2회 추출한다. 유기층을 망초로 건조하여 여과한 후 감압농축하면 오일상의 목적물 3.6g(수율 70%)을 얻는다.

NMR(CDCI3- δ):1.0-1.5(다중선,6H), 1.5-1.7(다중선,3H), 1.75-2.17(다중선,3H), 2.17-2.58(다중선,3H), 3.38-3.72(다중선,2H), 3.77-4.07(다중선,1H), 4.0-4.55(다중선,6H), 7. 2(단일선,5H)

원소분석: 계산치 C54.58%, H6.82%, N5.7%, O26.42%, P6.40%

실험치 C54.38%, H6.79%, N5.65%, O26.51%, P6.38%

( 실시예 2)

N-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌-L-프롤린말레인산염의 제조

상기 실시예 1에서 얻어진 물질 3.6g을 20ml 메탄올과 20% 염산 수용액 10ml의 혼합용액에 녹인후40℃ 에서 5시간 교반 시킨후 여기에 30ml의 물을 첨가한다.

이 수용액을 pH4.2로 조절하고 초산에틸로 3회 추출하고 유기층을 건조한후 여과한다. 여액을 감압 농축하여 잔사물을 아세토니트릴 6ml에 녹이고 아세토니트릴 4ml에 녹인 말레인산 1g을 가한후 0℃에서 교반하면 흰색 고체가 형성된다.

이 고체를 여과하고 아세토니트릴, 디에틸에테르로 세척한후 건조하면 백색고체인 목적물 3.58g(수율 92%)이 얻어진다.

m..p : 143-144℃

NMR(CDCI₃- δ):1.3(다중선,3H), 1.5-1.7(다중선,3H), 1.75-2.17(다중선,3H), 2.17-2 .58(다중선,3H), 3.38-3.72(다중선, 2H),3.77-4.07(다중선,1H),4.07-4.55(다중선, 4H), 6 .29(단일선, 2H), 7.12-7.40(단일선,5H)

(실시예 3)

N-(l-에톡시카보닐-3-폐닐프로필)-L-알라닌-L-프롤린말레인산염의 제조

3g(10.7mmo1)의 L-알라닌유도체를 디클로로메탄 30ml에 현탁시키고 3ml(21.4mmol) )의 트리에틸아민을 가하고 에틸디클로로포스페이트 1.75g(10.7mmo1)을 -20℃에서 서서히 적가하고 1시간후 상온으로 전환하여 30분간 더 교반한다.

아세토니트릴중의 L-프롤린 1.28g(10.7mmo1)에 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 2.17g (l0.7mmo1)을 가한후 투명하게 될때까지 교반한다. 여기에 트리에틸아민 1.5ml을 넣고 앞서 만든 반응물을 -20℃에서 적가하고 이때 0.68g의 메틸알코올을 넣어준후 0℃에서 1시간 교반한다.

반응물의 용매를 제거하여 얻어진 잔사물에 물 50ml를 가하고 pH6.2로 조절한후 초산에틸로 세척하고 수용액을 pH2로 다시 조절하고 초산에틸로 3회 추출한다.

유기층을 모아 망초로 건조하여 여과하고 감압농축한후 이를 메탄올 20ml와 30% 염산용액 l0ml에 녹이고 상온에서 일야 교반시킨다.

반응액에 500ml의 물을 넣고 pH4.2로 맞춘후 초산에틸로 3회 추출하고 망초건조하여 여과하고 감압농축시킨다. 잔사물을 아세토니트릴 6ml에 녹이고 말레인산 1g으로 처리하면 목적물인 백색고체 3.16g(수율 60%)가 수득된다.

Claims (7)

1. 다음 일반식(II)로 표시되는 L-알라닌유도체와 다음 일반식(III)으로 표시되는 프롤린유도체를 사용하여서 아실화반응에 의해 다음 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 일반식(II)의 L-알라닌유도체를 염기를 사용하여 축합제인 다음 일반식(IV)로 표시되는 알킬포스포클로리데이트와 반응시키고, 이를 상기 일반식(III)의 프롤린유도체와 유기용매하에서 아실화반응시켜서 다음 일반식(V)로 표시되는 포스포아미테이트를 제조한 다음, 이 화합물을 가수분해하여 제조하는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.

   상기식들중에서, R₁은 나트륨, 칼륨 또는 트리메틸실릴기이고, R²는 R¹이 나트륨 또는 칼륨일때는 수소이고 R¹δ 트리메틸실릴기일때는 트리메틸실릴기이며, R³는 메틸, 에틸 또는 부틸의 저급알킬기이다.
2. 제1항에 있어서, 상기의 염기로는 트리에틸암민 또는 피리딘을 사용하는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 아실화반응시의 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 중에서 단독 또는 2가지 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 축합제인 일반식(IV)의 화합물은 -20℃∼0℃의 온도에서 적가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 아실화반응은 -30℃~0℃에서 시행하는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 가수분해는 물과 메탄올을 혼합한 혼합용매중에서 반응온도는 20~60℃로 시행 하는 것을 특징으로 하는 프롤린유도체의 제조방법.
7. 다음 일반식(I)로 표시되는 프롤린유도체에 말레인산을 1:1의 몰비로 첨가하고, 여기에 아세토니트릴 또는 아세톤중에서 선택된 것을 용해시켜서 프롤린유도체의 말레인산염을 제조하는 방법.