KR0169750B1 - 트랜스-이성체성n-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상응하는 시스-이성체성 생성물로 전환시키는 방법 - Google Patents

트랜스-이성체성n-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상응하는 시스-이성체성 생성물로 전환시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 시스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 전환시키는 신규는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민, 또는 이것과 동일한 중량부 이하의 상응하는 시스-이성체 혼합물을 반응-불활성 극성 유기 용매중에서 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기성 평형화제와 접촉시켜, 궁극적으로 시스/트랜스-혼합물중에 존재하는 시스-아민의 양이 중량 대 중량 기준으로 약 2:1의 일정한 값에 도달하는 상기 시스/트랜스-혼합물을 수득함을 포함한다. 상기 생성된 혼합물은 공지된 항우울제인 순수한 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민(세트랄린)을 궁극적으로 생성시키는 중간 생성물로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상응하는 시스-이성체성 생성물로 전환시키는 방법
[기술적인 분야]
본 발명은 트랜스-아민을 시스-아민으로 재순환시키는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상응하는 시스-이성체성 생성물로 전환시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 상응하는 시스-이성체성 생성물은 궁극적으로 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민[세트랄린(sertraline)]으로 공지된 항우울제를 생성시키는 중간 생성물로서 유용하다.
[기술적인 배경]
더블유. 엠. 웰치 주니어(W. M. Welch, Jr.)등의 미합중국 특허 제 4,536,518호 및 제 4,556,676호 및 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, p. 1508(1984)] 중의 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 논문에는 쉽게 구할 수 있는 3,4-디클로로벤조페논으로부터 출발하여 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 합성하는 다단계 방법이 기술되어 있다. 이 합성의 마지막 단계에서, N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌아민]메텐아민은 촉매에 의한 수소화 또는 금속 하이라이드 착물의 사용에 의해서, 실제적으로 라세미 형태의 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물인 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 환원된다. 이어서 상기 언급된 이성체성 혼합물을 통상적인 방법, 예를 들면, 염산염을 분별 결정화 하거나 상응하는 유리 염기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 그의 성분들로 분리한다. 이어서 분리된 시스-라세미 유리 염기 화합물을 D-(-)-만델산과 같은 광학-활성 선택적인 침전제 산을 갖는 용액중에서 고전적인 방법으로 분해(resolution)시켜 궁극적으로 목적하는 시스-(1S)(4S)-거울상 이성체(세트랄린)을 얻는다.
그러나, 상기 기술된 순수한 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 제조방법은 다량의 바람직하지 못한 라세미 트랜스-이성체(이것은 궁극적으로 바람직하지 못한 트랜스-(1S)(4S)-거울상 이성체가 된다)가 함께 제조되며 결국 이를 제거해야 함으로써 목적하는 시스-(1S)(4S)-거울상 이성체의 전체 수율이 저하되고 생산비를 증가된다는 점에서 불리하다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 합성 공정중에 함께 생성된 바람직하지 못한 트랜스-이성체를 활용하여 총 생산비를 낮추는 것이다. 또다른 더욱 구체적인 본 발명의 목적은 상기 언급된 트랜스-라세미 유리 염기를 상응하는 시스-이성체로 전환함으로써 이미 생성된 바람직하지 못한 트랜스-이성체를 본 발명의 방법에 의해서 재순환시켜 바람직한 시스-이성체로 제조하는 것이다. 또다른 더욱 구체적인 본 발명의 목적은 이미 생성된 바람직하지 못한 키랄 트랜스-(1S)(4S)-이성체를 상응하는 키랄시스-(1S)(4S)-이성체(이것은 물론 세트랄린이다)로 전환시키는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명에 따라, 생성된 시스/트랜스-혼합물중의 목적하는 시스-아민의 양이 중량 대 중량 기준으로 약 2:1의 일정한 값에 도달할 때까지 반응-불활성 극성 유기 용매 시스템 중 약 55℃ 내지 약 125℃에서 거의 동일한 중량부이하의 상응하는 시스-이성체의 존재하에 또는 부재하에 트랜스-이성체 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 1,3-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 (칼륨 3급-부톡사이드와 같은) 알칼리 금속 저급 알콕사이드(C1-C4)와 같은 염기성 평형화제와 접촉시킴을 포함하는, 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 시스-이성체 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 전환시키는 방법이 제공된다. 이와 관련하여, 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민이라는 용어는 라세미 트랜스-화합물 뿐만 아니라, L-(+)-만델산을 사용하여 분리시킴으로써 상기 라세미 트랜스-화합물로부터 쉽게 유도되고 상기 언급된 참조 문헌[Journal of Medicinal Chemistry]중에서 더블유. 엠. 웰치 쥬니어 등에 의해서 처음으로 보고된 상응하는 키랄 트랜스-(1S)(4S)-거울상 이성체를 포함하는 것을 의미한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 공정을 이용함으로써, 순수한 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민, 또는 상기 트랜스-이성체와 상응하는 시스-이성체의 1:1(중량기준) 혼합물 같은 재순환되는 출발물질은 가장 용이한 방법으로 약 2:1(중량기준)의 이러한 이성체의 시스/트랜스-혼합물로 전환된다. 상기 언급된 바와 같이, 생성된 2:1 혼합물은 공지된 항우울제인 순수한 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민(세트랄린)을 생성시키는 중간 생성물로서 유용하다. 유사한 방법으로, 키랄 트랜스-(1S)(4R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로페닐-1-나프탈렌아민, 또는 상기 트랜스-이성체와 상응하는 시스-이성체(즉, 키랄 시스-(1S)(4S)-거울상 이성체)의 1:1(중량기준) 혼합물도 또한 가장 용이한 방법으로 약 2:1(중량기준)의 이러한 이성체의 시스/트랜스-혼합물로 전환된다. 그러나 후자의 경우에 있어서, 생성된 키랄 이성체의 2:1 시스/트랜스-혼합물은 분리 단계가 더 이상 필요하지 않기 때문에 바로 세트랄린을 생성시킨다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 공정에 따라서, 평형화 반응은 일반적으로 상기 논의된 바와 같이 트랜스-이성체를 시스-이성체로 전환시키기 위해, 출발 물질로 사용되는 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 총량(즉, 대략 시스-이성체와 동일한 중량부 이하의 트랜스-이성체)에 대해 물 과량의 염기성 평형화제를 사용하고 바람직하게는 상기 염기성 평형화제 1 몰당 약 1몰 가량의 (출발물질/평형화제) 몰비를 사용하고, 가장 바람직하게는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:3.0의 몰비를 사용하여 수행한다. 이러한 공정은 일반적으로 일정한 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물로의 목적하는 전환이 실질적으로 완결될 때까지 반응-불활성 극성 유기 용매 시스템중에서 약 55 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 65 내지 약 90℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로 평형화 반응은 약 4시간 이상을 필요로 하지만, 실제로는 약 40 시간동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이와 관련하여 사용하기에 바람직한 반응-불활성 극성 유기 용매는 디-이소프로필에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르 및 에틸 이소프로필 에테르와 같은 총 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 디알킬(C1-C4)에테르; 테트라이이드로푸란 및 디옥산과 같은 사이클릭 에테르; 1,1-디에톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 2-에톡시에탄올, 2-n-부톡시에탄올, 부틸렌 글리콜의 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜의 디-n-프로필 에테르와 같이 총 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬화 글리콜; 및 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 디메틸프로피온아미드 등과 같은 총 6개 이하의 탄소원자를 갖는 저급 N,N-디알킬 저급 알카노아미드(탄소 원자중 하나 이상이 N,N-비치환된 알카노아미드 잔기중에 존재한다)를 포함한다. 본 발명의 공정에 사용되는 바람직한 염기성 평형화제는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]-옥탄, 리튬 디-이소프로필아미드 및 리튬 테트라메틸피페리디드 뿐만 아니라 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등의 알칼리 금속 저급 알콕사이드(C1-C4)와 같은 다양한 금속 저급 알콕사이드 (C1-C4)를 포함한다. 디메틸포름아미드 및 알카노아미드형 용매를 상기 언급된 제1 내지 제3염기성 평형화제와 함께 사용하고, 테트라하이드로푸란 및 다른 에테르형 용매를 칼륨 3급-부톡사이드 등과 같은 나머지 염기성 평형화제와 함께 사용할 경우 일반적으로 최적의 결과를 얻는다. 후자의 경우에 있어서, 특히 선택된 용매로서 테트라하이드로푸란을 알콕사이드형 평형화제와 함께 사용할 경우, 상기 언급된 에테르성 용매를 스파이크(spike)하여 상기 선택된 용매 시스템중에 함유되는 출발물질 및 최종 생성물의 용해도를 더욱 증가시키기 위해서 소량의 상응하는 저급 알칸올을 사용하는 것이 실제로 가장 편리하고 유리한 것으로 밝혀졌다. 일반적으로 소량의 알칸올 스파이크 즉, 예를 들면, 에테르성 용매의 전체 부피를 기준으로 하여 5부피%이면 이러한 목적에 충분하다.
평형화 반응이 완결된 직후, 예를 들면, 먼저 감압하에서 용매를 증발시켜 제거한 다음 생성되는 잔사를 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, s-테트라클로로에탄, 크로로포름, 또는 사염화탄소와 같은 염소화 저급 탄화수소 용매중에 용해시키고 이어서 생성되는 용액을 세척 및 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 잔류 오일로서 상기 논의된 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물(박층 크로마토그래피, 고압 액상 크로마토그래피, 핵자기공명 스펙트럼 분석 등과 같은 분석방법에 의해 분석한다)을 얻는 것과 같이, 통상적인 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물 즉, 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 또는 (경우에 따라서) 그의 순수한 키랄 시스-(1S)(4S)-거울상 이성체를 용이하게 회수한다. 상기 오일이 그후에 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매중에 용해되고 무수 염화수소와 같은 무수 하이드로할라이드 기체로 처리될 경우, 목적하는 시스-아민은 결정성 하이드로할라이드 염으로서 용액으로부터 침전하지만 상응하는 트랜스-아민 염은 용액중에 잔류한다. 이러한 방식으로, 바람직하지 못한 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 또는 이것과 목적하는 시스-이성체와의 1:1(중량기준) 혼합물같은 출발물질은 상기 언급된 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물을 거쳐서 순수한 결정성 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드로 전환된다. 유사한 방식으로, 바람직하지 못한 키랄 트랜스-(1S)(4R)-거울상 이성체는 상기 논의된 바와 같이 목적하는 키랄 시스-(1S)(4S)-거울상 이성체 즉, 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드로 전환된다.
본 발명의 평형화 공정을 수행하는데 사용될 수 있는 순수한 라세미키 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 출발물질, 및 목적하는 순수한 라세미 시스-아민 최종 생성물은 상응하는 유리 염기 화합물 및 조질 형태의(유리 아민 염기 화합물로서) 라세미 시스- 및 트랜스-이성체의 대략 1:1(중량기준) 혼합물과 함께 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, p. 1508(1984)]에 기술되어 있는 바와 같이 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 논문에 하이드로클로라이드 염으로 보고되어 있다. 순수한 라세미 시스-아민 하이드로클로라이드는 또한 하이드로클로라이드 염으로서 2개의 이성체의 조질 혼합물과 함께 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 미합중국 특허 제 4,536,518호에 보고되어 있지만, 순수한 라세미 트랜스-아민 하이드로클로라이드는 또한 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 미합중국 특허 제 4,556,676 호에 보고되어 있다. 순수한 키랄 트랜스-(1S)(4R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 출발물질은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 상기 언급된 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 논문에 상응하는 유리 아민 염기 화합물과 함께 보고되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 공정이 최종 생성물로서 얻어진 라세미 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 이성체의 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물은 세트랄린 또는 시스-(1S)(4S)-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 공지된 항우울제를 생성시키는 중간 생성물로서 유용하다. 더욱 구체적으로, 상기 언급된 생성된 라세미 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 염기들의 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물이 먼저 순수한 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매 시스템중에서 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환될 경우, 순수한 결정성 라세미 시스-아민 염만을 결정성 침전물로서 용액으로부터 분리하여 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드를 얻은 다음, 회수하고 순수한 라세미 시스-아민 유리 염기 화합물로 전환시킨 다음 상기 언급된 더블유. 엠. 웰치 주니어 등에 의해 기술된 방법을 사용하여 고전적인 방법으로 분리시켜 궁극적으로 하이드로클로라이드 염으로서 목적하는 순수한 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민(세트랄린)을 얻는다. 본 발명에 따른 공정의 최종 생성물로서 얻어진 키랄 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 이성체 염기들의 상응하는 2:1(중량기준) 시스/트랜스-혼합물은 목적하는 순수한 키랄 시스-(1S)(4S)-아민 화합물(세트랄린)이 결정성 하이드로클로라이드 염의 단리후 직접 얻어지기 때문에 분리 단계를 필요로 하지 않는다는 것을 제외하고는, 세트랄린을 생성시키는 중간 생성물로서 유사하게 공정처리 된다.
따라서, 본 발명의 신규한 공정은 바람직하지 못한 트랜스-이성체 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 목적하는 순수한 시스-이성체(라세미 또는 키랄)로 전환시키고 따라서 상기 목적하는 시스-이성체를 얻기 위해서 이미 생성된 바람직하지 못한 트랜스-이성체를 본 발명의 제조방법에 효과적으로 재순환시키는 방법을 제공한다. 상기 재순환 방법은 공정 진행이 더욱 용이해지고 단순해진 측면과 이에 따른 전체 생산비의 감소라는 측면에서 선행기술의 방법보다 매우 개선되었다는 것을 보여준다.
[실시예1]
3급-부탄올 3.09ml 및 칼륨 3급-부톡사이드 3.68g(0.0328몰)을 또한 함유하는, 테트라하이드로푸란 60ml 중에 용해된 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민[더블유. 엠. 웰치 주니어 등, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, p. 1508(1984)] 5.0g(0.0164 몰)으로 구성된 혼합물을 환류하에 48 시간동안 가열하였다. 이 단계를 완결한 다음, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고 생성되는 잔사를 염화 메틸렌중에 용해시키고 물 60ml로 3회 연속 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시켜 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거한 다음, 최종적으로 핵 자기 공명 데이타에 의해서 라세미 시스- 및 트랜스-아민의 2:1(중량기준) 혼합물로 밝혀진 잔류오일을 얻었다. 상기 오일을 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 다음 무수 염화수소 기체로 처리했을 때, 시스-아민은 하이드로클로라이드 염으로서 침전되었지만, 트랜스-아민 하이드로클로라이드는 용액중에 잔류하였다. 이러한 방법에 의해서 궁극적으로 회수된 결정성 염의 형태의 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(m.p. 275 내지 277℃) 3.5g (62%)을 얻었다. 순수한 라세미 시스-아민 하이드로클로라이드 및 순수한 라세미 트랜스-아민 하이드로클로라이드 염에 대해 문헌에 보고된 융점은 더블유. 엠. 웰치 주니어 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, p. 1508(1984)]에 따르면 각각 275 내지 277℃ 및 214 내지 216℃이었다.
[실시예2]
순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 순수한 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 1:1(중량기준) 혼합물 5.0g(0.0164 몰)을 상응하는 순수한 트랜스-이성체 대신 전과 동일한 몰비로 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예1에 기술된 과정을 반복하였다. 이러한 특정한 경우에 있어서, 얻어진 상응하는 최종 생성물은 핵 자기 공명 데이타에 의해서 라세미 시스- 및 트랜스-아민의 2:1(중량기준) 혼합물로 밝혀진 잔류 오일(모든 점에 있어서 실시예1의 생성물과 실질적으로 동일함)이었다. 이어서 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(m.p. 275 내지 277℃)를 실시예1의 동일한 생성물에 대해 이미 기술된 것과 동일한 방법으로 상기 언급된 혼합물로부터 단리시켰다. 이 경우에 있어서, 순수한 생성물의 수율은 사용된 출발 물질의 총량을 기준을 하여 61%였다.

Claims (10)

  1. 트랜스/이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을, 생성되는 시스/트랜스-혼합물중의 목적하는 시스-아민의 양이 중량 대 중량 기준으로 약 2:1의 일정한 값에 도달할 때까지 반응-불활성 극성 유기 용매 시스템 중 약 55℃ 내지 약 125℃에서 거의 동일한 중량부이하의 상응하는 시스-이성체의 존재하에 또는 부재하에 염기성 평형화제와 접촉시킴을 포함하는, 트랜스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 시스-이성체성 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 전환시키는 방법.
  2. 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을, 생성되는 시스/트랜스-혼합물중의 목적하는 시스-아민의 양이 중량 대 중량 기준으로 약 2:1의 일정한 값에 도달할 때까지 반응-불활성 극성 유기 용매 시스템 중 약 55℃ 내지 약 125℃에서 거의 동일한 중량부이하의 상응하는 시스-이성체의 존재하에 또는 부재하에 염기성 평형화제와 접촉시킴을 포함하는, 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상응하는 시스-이성체성 생성물로 전환시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 상당량의 상응하는 시스-이성체의 부재하에 출발물질로 사용하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 거의 동일한 중량부의 라세미 시스- 및 라세미 트랜스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 구성된 1:1 시스/트랜스-혼합물 을 출발물질로서 사용하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 사용된 염기성 평형화제가 알칼리 금속 저급 알콕사이드(C1-C4)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 평형화제를 상기 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 출발물질의 총량에 대해서 물 과량으로 사용하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 출발물질 대 염기성 평형화제의 몰비가 각각 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:3.0인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응-불활성 극성 유기 용매가 테트라하이드로푸란, 또는 테트라하이드로푸란과 소량의 3급-부탄올의 혼합물인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 염기성 평형화 반응을 약 65℃ 내지 약 90℃에서 약 4시간 이상동안 수행하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 순수한 라세미 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 생성되는 2:1 시스/트랜스-혼합물로부터 하이드로클로라이드 염 형태로 회수하는 방법.
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