CZ285170B6

CZ285170B6 - Způsob recyklování aminového isomeru

Info

Publication number: CZ285170B6
Application number: CS923956A
Authority: CZ
Inventors: Tamim F. Braish
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-03-06
Filing date: 1992-02-07
Publication date: 1999-06-16
Also published as: ZA921641B; US5082970A; YU22492A; IE920698A1; DE69208080D1; AU647620B2; FI933860A; WO1992015552A1; CA2105393A1; JPH06505492A; PL166756B1; NO179609C; EG20002A; CA2105393C; PT100189B; EP0575507B1; HU217064B; IL101082A; KR0169750B1; DE69208080T2

Abstract

Nový způsob konverze trans-isomerního N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminu na cis-isomerní N-methyl -4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftal enamin. Způsob spočívá v tom, že se trans-isomerní N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,ě,š,č-tetrahydro1-naftalemin nebo jeho směs s až asi 1 hmotnostním ekvivalenten odpovídajícího cis-isomeru do styku s bazickým ekvilibračním činidlem, jako je terc. butoxid draselný, v interním polárním organickém rozpouštědle, dokud množství cis-aminu ve výsledné směsi cis/trans nedosáhne konstantní hodnoty hmotnostně asi 2:2. Výsledná směs je použitelná jako meziprodukt pro výrobu čistého cis-(1S) (4S)-N-methyl-4(š,č-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahy dro-1-naftalenaminu (sertralinu), který je znám jako antidepresivní prostředek.ŕ

Description

Způsob konverze trans-isomerního N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu na cís-isomerní N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro- 1-naftalenamin (57) Anotace:

Postup konverze trans-isomerního N-methyl-4(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenaminu na odpovídající cis-isomerní N-methyl-4-(3,4dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenamin, při kterém se trans-isomerní N-methyl-4-(3,4dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenamin uvádí do styku s bazickým ekvllibračním činidlem, který je alkoxid alkalického kovu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v polárním organickém rozpouštědlovém systému, inertním při podmínkách reakce, při teplotě v rozmezí od 55 C do 125 C, dokud množství požadovaného cis-aminu ve výsledné cis/transsmési nedosáhne konstantní hodnoty hmotnostního poměru 2:1 těchto složek. Výhodně se ke konverzi přivádí racemický trans-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4 -tetrahydro-1 -naftalenamin za vzniku odpovídajícího cis-isomerního produktu. Výsledná směs je použitelná jako meziprodukt pro výrobu čistého cis-( 1 S)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)1,2,3,4-tetrahydro- l-a&ftalenaminu (sertralinu), který je znám jako antidepresivní prostředek.

Způsob konverze trans-isomerního N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3₅4-tetrahydro-lnaftalenaminu na cis-isomerní N-methyl—4—(3,4—dichlorfenylj-l^Z^^tetrahydro-1naftalenamin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu konverze trans-isomerního N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-3,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu na odpovídající cis-isomerní produkt, neboli postupu recyklování uvedeného trans-aminu na odpovídající cis-amin. Tento produkt se používá jako meziprodukt při výrobě antidepresivního prostředku, známého jako cis—(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (sertralin).

Dosavadní stav techniky

V patentech spojených států amerických č. 4 536 518 a 4 556 676 (autor W. M. Welch, Jr. a kol.) a v práci W. M. Welche, Jr. A kol., publikované v Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984), je popsán vícestupňový postup syntézy čistého racemického cis-N-methyl-4(3,4-<lichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu ze snadno dostupného 3,4-dichlorbenzofenonu. V posledním stupni této syntézy se N-[4-(3,4-dichlorfenyl-3,4-dihydro-l(2H)naftalenylidenjmethenamin redukuje katalytickou hydrogenací nebo s použitím komplexu kovového hydridu na N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, který je ve skutečnosti směsí isomerů cis a trans ve formě racemátu. Tato isomemí směs se pak dělí na své složky běžnými prostředky, například frakČní krystalizaci hydrochloridů nebo sloupcovou chromatografií odpovídající volné báze na silikagelu. Rozštěpení cis-racemátu volné báze ještě v roztoku pomocí opticky aktivní srážecí kyseliny, jako je kyselina D-(-)-mandlová, klasickým způsobem vede nakonec k požadovanému cis—(1S) (4S)-enantiomeru (sertralinu). Nicméně nevýhodou popsané výroby čistého cis—(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu je současná tvorba velkého množství nežádoucího trans-isomeru (který v konečném důsledku vede k nežádoucímu trans-(lS) (4R)-enantiomeru), který musí být odveden do odpadu a který snižuje celkový výtěžek hledaného cis—(1S) (4S)-enantiomeru a zvyšuje výrobní náklady.

Cílem vynálezu je tedy nalézt použití nežádoucího trans-isomeru, který vzniká při uvedené syntéze, a tak snížit výrobní náklady. Dalším konkrétním cílem vynálezu je převést uvedený trans-racemát volné báze na odpovídající cis-isomer, a tím recyklovat původně nežádoucí transisomer zpět do procesu výroby požadovaného cis-isomeru. Ještě konkrétnějším cílem vynálezu je převést původně nežádoucí chirální trans-(lS) (4R)-isomer na odpovídající chirální cis-(lS) (4S)-isomer, kterým je samozřejmě sertralin.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká způsobu konverze trans-isomerního N-methy 1-4-(3,4-dichlorfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu na cis-isomerní N-methy 1-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenamin, spočívající vtom, že se trans-isomemí N-methyl-4-(3,4—dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin uvádí do styku s bazickým ekvilibračním činidlem, který je alkoxid alkalického kovu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v polárním organickém rozpouštědlovém systému, inertním při podmínkách reakce, při teplotě v rozmezí od 55 °C do 125 °C, dokud množství požadovaného cis-aminu ve výsledné cis/trans-směsi nedosáhne konstantní hodnoty hmotnostního poměru 2 : 1 složek.

- 1 CZ 285170 B6

Ve výhodném provedení tohoto postupu se ke konverzi přivádí racemický trans-N-methyl—4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin za vzniku odpovídajícího cis-isomemího produktu. Rovněž je výhodné, jestliže se tato konverze provádí v přítomnosti až 1 hmotnostního ekvivalentu odpovídajícího cis-isomeru.

Podle výše uvedeného postupu se výchozí racemický trans-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin výhodně použije v nepřítomnosti podstatného množství odpovídajícího cis-isomeru.

Jako výchozí látka se ve výhodném provedení použije cis/trans směs 1 : 1 tvořená stejnými hmotnostními podíly racemického cis-N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenaminu a racemického trans-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu.

Postup podle vynálezu se výhodně provede tak, že se použije molámího přebytku ekvilibračního činidla vzhledem k celkovému množství výchozího N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu, přičemž konkrétně je tento molámí poměr výchozí N-methyl-4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu k bazickému ekvilibračnímu činidlu v rozmezí od 1,0 : 1,0 do 1,0 : 3,0.

Jako polárního organického rozpouštědla, inertního v podmínkách reakce, se výhodně použije tetrahydrofuranu nebo směsi tetrahydrofuranu s menším množstvím terc.etanolu.

Výše uvedená reakce s bazickým ekvilibračním činidlem se ve výhodném provedení provádí při teplotě v rozmezí od 65 °C do 90 °C po dobu 4 hodin.

Při postupu podle vynálezu se výhodně čistý racemický cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin z výsledné cis/trans směsi v poměru 2 : 1 získává ve formě soli s halogenovodíkem.

Jak již bylo uvedeno, podle vynálezu se provádí postup konverze trans-isomemího N-methyl-4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu na odpovídající cis-isomemí N-methyl4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, spočívající v tom, že se trans-isomemí N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin v nepřítomnosti nebo v přítomnosti až asi 1 hmotnostního ekvivalentu odpovídajícího cis-isomeru uvádí do styku s bazickým ekvilibračním činidlem, jako je například l,3-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, nebo nižší alkoxid alkalického kovu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například terc.utoxid draselný, v polárním organickém rozpouštědlovém systému, interním při podmínkách reakce, při teplotě v rozmezí asi 55 °C až asi 125 °C, přičemž tato reakce se provádí tak dlouho, dokud množství požadovaného cis-aminu ve výsledné směsi cis/trans nedosáhne konstantní hodnoty hmotnostního poměru asi 2 : 1. V této souvislosti je nutno zdůraznit, že termín trans-isomemí Nmethyl-4—(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin v tomto popisu zahrnuje nejen racemickou trans-směs, ale také odpovídající chirální trans-(lS) (4R)-enantiomer, který se z ní snadno získá štěpením kyselinou L-(+)-mandlovou a byl poprvé zaznamenán W. M. Welchem, Jr. A kol. v citovaném článku v Joumal of Medicinal Chemistry.

Konkrétně umožňuje postup podle vynálezu velmi jednoduchou konverzi recyklované výchozí suroviny, jako je čistý racemický trans-N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnafitalenamin, nebo směs uvedeného trans-isomeru s odpovídajícím cis-isomerem o hmotnostním poměru 1 : 1 na směs isomerů cis/trans v hmotnostním poměru asi 2 : 1. Jak bylo výše uvedeno, tato výsledná směs 2 : 1 je použitelná jako meziprodukt, vedoucí k čistému cis—(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu (sertralinu), který je známým antidepresivním prostředkem. Podobně lze snadno převést chirální trans-(lS) (4R)-Nmethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin nebo směs uvedeného trans

-2CZ 285170 B6 isomeru s odpovídajícím cis-isomerem (to znamená chirálním cis—(1S) (4S)-enantiomerem) ve hmotnostním poměru 1: 1 na směs isomerů cis/trans v hmotnostním poměru asi 2 : 1. Tato výsledná směs 2 : 1 chirálních isomerů cis/trans však vede přímo k sertralinu, poněvadž nevyžaduje další štěpení.

Ekvilibrační reakce podle vynálezu se obvykle provádí s použitím molámího přebytku bazického ekvilibraěního činidla vzhledem k celkovému množství použitého výchozího N-methy 1-4-(3,4dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu (to znamená trans-isomer až asi s 1 ekvivalentem cis-isomeru atd.), výhodně s použitím molámího poměru výchozí látky a reakčního činidla v rozmezí od asi méně, než jednomolámího množství do více, než asi jednomolámího množství výchozí látky na 1 mol bazického ekvilibraěního činidla, podle ještě výhodnějšího provedení v poměru asi 1,0 : 1,0 až asi 1,0 : 3,0, k uskutečnění uvedené konverze trans-isomeru na cis-isomer. Postup podle vynálezu se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědlovém systému, inertním v podmínkách reakce, při teplotě v rozmezí asi 55 až asi 12 °C, výhodně v rozmezí asi 65 až asi 90 °C, dokud není v podstatě dokončena konverze na konstantní směs cis/trans v hmotnostním poměru 2:1. Ekvilibrační reakce obecně vyžaduje dobu alespoň asi 4 hodiny, avšak výhodné je provádět reakci po dobu asi 40 hodin. Mezi výhodná inertní polární organická rozpouštědla pro použití v této souvislosti patří nižší dialkylethery, obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylových skupinách celkem alespoň s 5 uhlíkovými atomy, jako je například diisopropylether, di-n-butylether, methyl-n-butylether a ethylisopropylether, cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, alkylované glykoly celkem se 4 až 8 uhlíkovými atomy, jako je l,l-diethoxymethan,l,2-dimethoxyethan, 2-ethoxyethanol, 2-n-butoxyethanol, dimethylether butylenglykolu a di-n-proplyether ethylenglykolu, a nižší N,N-dialkyl-nižšíalkanamidy celkem až se 6 uhlíkovými atomy (z nichž alespoň jeden je vždy přítomen v Ν,Ν-nesubstituované alkanamidové skupině), jako je dimethylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid, diethylacetamid, dimethylpropionamid atd. Mezi výhodná bazická ekvilibrační činidla pro účely vynálezu je možno zařadit l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,5— diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, lithiumdiisopropylamid a lithiumtetramethylpiperidid a dále nižší alkoxidy různých kovů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například nižší alkoxidy alkalických kovů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethoxid sodný a terc.butoxid draselný. Optimálních výsledků se obvykle dosahuje při použití dimethylformamidu a podobných alkanamidických rozpouštědel ve spojení s třemi prvně jmenovanými bazickými ekvilibračními činidly a tetrahydrofuranu a dalších rozpouštědel typu etherů ve spojení se zbývajícími bazickými ekvilibračními činidly, jako je terc.butoxid draselný apod. V posledně uvedené souvislosti, zejména použije-li se tetrahydrofuran jako zvolené rozpouštědlo ve spojení s ekvilibračním činidlem typu alkoxidu, se často v praxi ukazuje nejvýhodnější použít ketherickému rozpouštědlu ještě malé množství odpovídajícího nižšího alkanolu k dalšímu zvýšení rozpustnosti výchozích látek a konečných produktů, obsažených ve zvoleném rozpouštědlovém systému. Pro tento účel obvykle postačuje menší množství alkanolu, například 5 % objemových, vztaženo na celkový objem etherického rozpouštědla.

Po dokončení ekvilibrační reakce se požadovaný produkt, tj. čistý racemický cis-N-methyl—4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin nebo jeho čistý chirální cis—(1S) (4S)enantiomer (podle okolnosti) snadno z reakční směsi oddělí běžnými prostředky, například tak, že se nejprve odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo a pak se zbytek rozpustí v chlorovaném nižším uhlovodíku, jako je methylenchlorid, ethylendichlorid, s-tetrachlorethan, chloroform nebo chlorid uhličitý, získaný roztok se postupně promývá a suší, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo za vzniku uvedené směsi cis/trans v hmotnostním poměru 2 : 1 (zjištěno analytickými metodami, jako je chromatografíe na tenké vrstvě, vysokotlaká kapalinová chromatografíe, nukleární magnetická resonanční spektroskopie atd.) ve formě oleje. Rozpustí-li se pak tento olej v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a podrobí se působení suchého plynného halogenovodíku, jako je bezvodý chlorovodík, vysráží se požadovaný cisamin z roztoku jako krystalická halogenovodíková sůl, zatímco odpovídající sůl trans-aminu zůstává v roztoku. Tímto způsobem se výchozí látka, jako je nežádoucí trans-N-methyl-4-(3,4-3 CZ 285170 B6 dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin nebo směs této látky s požadovaným cisisomerem ve hmotnostním poměru 1:1, přes uvedenou směs cis/trans ve hmotnostním poměru 2 : 1, výhodným způsobem převede na čistý krystalický racemický cis-N-methyl—4-(3,4dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid. Podobným způsobem se, jak bylo výše uvedeno, nežádoucí chirální trans-( 1S) (4R)-enantiomer převede na žádoucí chirální cis(1S) (4S)-enantiomer, tj. cis-(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenaminhydrochlorid.

Výchozí čistý racemický trans-N-methyl-4-(3,4,-<lichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, který je možno použít k provedení ekvilibračního procesu podle vynálezu, i žádoucí finální čistý racemický cis-amin jsou jako hydrochloridy popsány v publikaci: W. M. Welch, Jr. A kol., Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984), spolu s odpovídajícími volnými bázemi a směsí racemických isomerů cis a trans (ve formě volných aminových bází) ve hmotnostním poměru 1 : 1 v surové formě. Čistý racemický cis-aminhydrochlorid je popsán v patentu Spojených států amerických č. 4 536 518 (autor W. M. Welch, Jr. A kol.) spolu se surovými směsmi obou isomerů ve formě hydrochloridů, zatímco čistý racemický transaminhydrochlorid je podobně popsán v patentu Spojených států amerických č. 4 556 676 (autor W. M. Welch, Jr. A kol.) Výchozí čistý chirální trans-N-methy 1-4-3,4-dichlorfeny 1)-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenamin je rovněž popsán ve formě hydrochloridů v uvedené publikaci W. M. Welcha, Jr. A kol. spolu s odpovídajícími volnými aminickými bázemi.

Jak bylo výše uvedeno, směs cis/trans isomerů racemického N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-l-nafitalenaminu ve hmotnostním poměru 2:1, získaná jako finální produkt postupu podle vynálezu, je významným meziproduktem, vedoucím k antidepresivnímu prostředku, známému jako sertralin neboli cis—(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenamin. Přesněji řečeno, jestliže se uvedená výsledná směs cis/trans racemických N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů ve hmotnostním poměru 2 : 1 v etherickém rozpouštědlovém systému, jako je čistý tetrahydrofuran, nejprve převede na odpovídající hydrochloridy, odděluje se z roztoku výlučně čistá krystalická racemická sůl cis-aminu ve formě krystalické sraženiny za vzniku čistého racemického cis-Nmethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamÍnhydrochloridu, který se pak izoluje a převede zpět na čistý racemický cis-amin ve formě volné báze a pak štěpí klasickým způsobem metodami, popsanými W. M. Welchem, Jr. A kol. v citovaných publikacích, na požadovaný čistý cis—(1S) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (sertralin) ve formě hydrochloridů. Odpovídající směs chirálních isomemích bází cis/trans N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu ve hmotnostním poměru 2:1, získaná jako finální produkt postupem podle vynálezu, se podobně zpracuje jako meziprodukt, vedoucí k sertralinu, avšak bez nutnosti štěpení racemátu, poněvadž izolací krystalického hydrochloridů se získá přímo požadovaný čistý chirální cis—(1S) (4S)-amin (sertralin).

Tento postup podle vynálezu tedy poskytuje nový způsob přeměny nežádoucího transisomemího N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu na požadovaný čistý cis-isomer (racemický nebo chirální), a tedy efektivní možnost recyklování původně nežádoucího trans-isomeru zpět do procesu výroby požadovaného cis-isomeru. Tato skutečnost představuje významné zdokonalení oproti známým postupům z hlediska zjednodušení technologie a současného snížení celkových výrobních nákladů.

-4CZ 285170 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs, tvořená 5,0 g (0,0164 mol) racemického trans-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu [W. M. Welch, Jr. A d., Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984)], rozpuštěnými v 60 ml tetrahydrofuranu, který dále obsahuje 3,09 ml terc.butanolu a 3,68 g (0,0328 mol) terc.butoxidu draselného, se 48 h zahřívá k refluxu. Po dokončení tohoto stupně se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje třikrát po sobě 60 ml vody, načež se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který je podle údajů nukleární magnetické resonance tvořen směsí 2:1 (hmotnostně) racemických aminů cis a trans. Po rozpuštění tohoto oleje v tetrahydrofuranu se působením bezvodého plynného chlorovodíku sráží cis-amin ve formě hydrochloridu, zatímco hydrochlorid transaminu zůstává v roztoku. Tímto způsobem se jako finální produkt získá 3,5 g (62 %) čistého racemického cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochloridu (t. t. 275 až 277 °C) ve formě krystalické soli. Teploty tání čistého racemického cisaminhydrochloridu, resp. čistého racemického trans-aminhydrochloridu jsou podle literárních údajů W. M. Welche, Jr. A d. v Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984) 275 až 277 °C, resp. 214 až 216 °C.

Příklad 2

Opakuje se postup podle příkladu 1, přičemž se jako výchozí látky místo samotného čistého trans-isomeru použije 5,0 g (0,0164 mol) směsi 1:1 (hmotnostně) čistého racemického cis-Nmethyl-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu a čistého racemického trans-Nmethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu při použití stejných molámích poměrů. Jako finální produkt se zde získá olej, který je podle nukleární magnetické resonance tvořen směsí 2:1 (hmotnostně) racemických aminů cis a trans, ve všech ohledech identickou, jako v příkladu 1. Čistý racemický cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenaminhydrochlorid (t. t. 275 až 277 °C) se pak z uvedené směsi izoluje stejným způsobem, jako tentýž produkt v příkladu 1. V tomto případě činí výtěžek čistého produktu 61 %, vztaženo na celkové použité množství výchozí látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob konverze trans-isomemího N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenaminu na cis-isomemí N-methyl—4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, vyznačující se tím, že se trans-isomemí N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin uvádí do styku s bazickým ekvilibračním činidlem, kterým je alkoxid alkalického kovu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v polárním organickém rozpouštědlovém systému, inertním při podmínkách reakce, při teplotě v rozmezí od 55 °C do 125 °C, dokud množství požadovaného cis-aminu ve výsledné cis/trans-směsi nedosáhne konstantní hodnoty hmotnostního poměru 2 : 1 těchto složek.

-5CZ 285170 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke konverzi přivádí racemický trans-N-methyl—4-(
3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaniin za vzniku odpovídajícího cis-isomemího produktu.

5 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se konverze provádí v přítomnosti až 1 hmotnostního ekvivalentu odpovídajícího cis-isomeru.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se výchozí racemický trans-N-methyl—4—(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin použije v nepřítom- ío nosti podstatného množství odpovídajícího cis-isomeru.
5. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije cis/trans směs 1:1, tvořená stejnými hmotnostními podíly racemického cis-N-methyl4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu a racemického trans-N-methyl-4-

15 (3,4-dichlorfenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije molámího přebytku ekvilibračního činidla vzhledem k celkovému množství výchozího N-methy 1-4-(3,4dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr výchozího Nmethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4—tetrahydro-l-naftalenaminu k bazickému ekvilibračnímu činidlu je v rozmezí od 1,0 : 1,0 do 1,0 : 3,0.

25
8. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že jako polárního organického rozpouštědla, inertního v podmínkách reakce, se použije tetrahydrofuranu nebo směsi tetrahydrofuranu s menším množstvím terč.butanolu.
9. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že reakce s bazickým 30 ekvilibračním činidlem se provádí při teplotě v rozmezí od 65 °C do 90 °C po dobu 4 hodin.
10. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že čistý racemický cis-Nmethyl—4—(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-nafitalenamin se z výsledné cis/trans směsi v poměru 2 : 1 získává ve formě soli s halogenovodíkem.