DE69208080T2 - Verfahren zur wiederverwertung von aminisomere - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Zurückführung eines trans-Amins zu einem cis-Amin. Insbesondere betrifft sie ein neues Verfahren zur Umwandlung von trans-isomerem N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin zu dem entsprechenden cis-isomeren Produkt. Das letztere Material ist als Zwischenprodukt verwendbar, das schließlich zu dem Antidepressionsmittel, bekannt als cis- (1S) (45)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin (Sertralin), führt.
- In den US-Patenten, Nrn. 4536518 und 4556676, W.M. Welch jr. et al., sowie in dem Artikel von W.N. Welch jr. et al., erschienen in dem Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr.11, Seite 1508 (1984), wird ein Mehrschrittverfahren zur Synthese von reinem racemischen cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin, ausgehend von dem leicht verfügbaren 3,4-Dichlorbenzophenon, beschrieben. In dem letzten Schritt dieser Synthese wird N-[4-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinyliden]methenamin mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung oder durch die Verwendung eines Metallhydridkomplexes zu N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin reduziert, was praktisch ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren in Form eines Racemats darstellt. Das vorstehend erwähnte isomere Gemisch wird anschließend in seine Bestandteile durch übliche Verfahren abgetrennt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus den Hydrochloridsalzen oder durch Säulenchromatographie der entsprechenden freien Base an Kieselgel. Aufspaltung der abgetrennten freien Basenverbindung des cis- Racemats in Lösung in klassischer Weise mit einer optisch aktiven, selektiven Niederschlagssäure, wie D-(-)-Mandelsäure, liefert dann schließlich das gewünschte cis-(1S) (4S)- Enantiomer (Sertralin).
- Gleichwohl ist die vorstehend beschriebene Herstellung von reinem cis-(1S) (4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin dahingehend nachteilig, weil große Mengen an unerwünschtem racemischem trans-Isomer (welches schließlich zu dem unerwünschten trans-(1S) (4R)-Enantiomer führt) miterzeugt werden und schließlich verworfen werden müssen, wodurch sich die Gesamtausbeute des gewünschten cis-(1S) (4S)-Enantiomers verringert und sich die Produktionskosten erhöhen. Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das unerwünschte trans-Isomer, das ein Nebenprodukt bei der vorstehend erwähnten Synthese darstellt, zu nutzen und so geringere Gesamtproduktionskosten zu haben. Eine andere und besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Umwandlung der vorstehenden trans-racematfreien Base zu dem entsprechenden cis-Isomer und dadurch schließlich Zurückführen des vorher ungewünschten trans-Isomers in das vorliegende Verfahren zur Herstellung des gewünschten cis-Isomers. Eine weitere und besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Umwandlung des sonst ungewünschten chiralen trans-(1S) (4R)-Isomers in das entsprechende chirale cis- (1S) (4S)-Isomer, welches natürlich Sertralin darstellt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun ein Verfahren zur Umwandlung des trans-isomeren N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamins zu cis-isomerem N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1naphthalinamin bereitgestellt, wobei das Verfahren umfaßt, Versetzen von trans-isomerem N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin in Abwesenheit oder Gegenwart von bis zu :wa einem gleichen Gewichtsteil des entsprechenden cis-Isomers mit einem basischen Gleichgewichtsmittel, wie 1,3-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder ein Alkaiimetallniederalkoxid (C&sub1;-C&sub4;), wie Kalium-tert.-butoxid, in einem reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich von etwa 55ºC bis zu etwa 125ºC, bis die Menge an dem gewünschten cis-Amin in dem sich ergebenden cis/trans-Gemisch einen konstanten Wert von etwa 2:1 auf einer Gewicht-zu-Gewicht-Grundlage erreicht. In dieser Hinsicht ist es verständlich, daß der Ausdruck trans- isomeres N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin nicht nur die racemische trans-Verbindung einschließen soll, sondern ebenfalls das entsprechende chirale trans-(15) (4R)-Enantiomer, welches leicht von demselben über eine Aufspaltung mit L-(+)-Mandelsäure abgeleitet wird, und zuerst von W.M. Welch jr. et al., in dem vorstehend erwähnten Übersichtsartikel im Journal of Medicinal Chemistrv mitgeteilt wurde.
- Insbesondere wird durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zurückgeführtes Ausgangsmaterial, wie reines racemisches trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin oder ein 1:1-Gemisch, auf das Gewicht bezogen, des cis/trans-Isomers mit dem entsprechenden cis-Isomer zu einem etwa 2:1-cis/trans-Gemisch der Isomeren, auf das Gewicht, auf sehr leichte Weise umgewandelt. Wie vorstehend ausgewiesen, ist das letztere erhaltene 2:1-Gemisch als Zwischenprodukt verwendbar, was zu reinem cis-(1S) (4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napnthalinamin (Sertralin) führt, das ein bekanntes Antidepressionsmittel darstellt. In gleicher Weise wird chirales trans-(1S) (4R)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydrophenyl-1-naphthalinamin oder ein 1:1-Gemisch des trans-Isomers, auf das Gewicht, mit dem entsprechenden cis- Isomer (nämlich das chirale cis-(1S) (4S)-Enantiomer) ebenfalls zu einem etwa 2:1 cis/trans-Gemisch der Isomeren, auf das Gewicht, auf sehr leichte Weise umgewandelt. In dem letzteren Fall jedoch führt das sich ergebende etwa 2:1 (Gewicht) cis/trans-Gemisch der chiralen Isomeren direkt zu Sertralin, da der erneute Auflösungsschritt nicht länger erforderlich ist.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Gleichgewichtsreaktion im allgemeinen unter Verwendung eines molaren Überschusses des basischen Gleichgewichtsmittels, bezüglich der Gesamtmenge an N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Ausgangsmaterial, das angewendet wird (das heißt trans-Isomer mit bis zu etwa einem gleichen Gewichtsteil an cis-Isomer, usw.) und vorzugsweise unter Verwendung eines Ausgangsmaterial/Reagens-Molverhältnis im Bereich unterhalb und bis zu etwa 1 Mol des Ausgangsmaterials pro Mol des basischen Gleichgewichtsmittels mit dem bevorzugten Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:3,0 ausgeführt, um die gewünschte Umwandlung des trans-Isomers zu dem cis-Isomer, wie vorstehend erläutert, zu bewirken. Das Verfahren wird normalerweise in einem reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich von etwa 55ºC bis etwa 125ºC und vorzugsweise einer im Bereich von etwa 65ºC bis etwa 90ºC durchgeführt, bis die gewünschte Umwandlung zu dem konstanten 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisch im wesentlichen vollständig ist. Im allgemeinen wird die für die Gieichgewichtsreaktion erforderliche Zeit mindestens etwa 4 Stunden sein, obwohl es in der Praxis bevorzugt ist, die Reaktion für einen Zeitraum von etwa 40 Stunden auszuführen. Bevorzugte reaktionsinerte, polare organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen Niederdialkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-ether mit insgesamt etwa mindestens 5 Kohlenstoffatomen, wie Dilsopropylether, Di-n- butylether, Methyl-n-butylether und Ethylisopropylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, alkylierte Glycole mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie 1,1-Diethoxymethan, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Ethoxyethan, 2-n-Butoxyethan, den Dimethylether von Butylenglycol und den Di-n-propylether von Ethylenglycol, sowie Nieder-N,N-dialkylniederalkanoamide mit insgesamt bis zu 6 Kohlenstoffatomen (mit mindestens einem der Atome, das mit einem N,N-unsubstituierten Alkanolamidrest vorliegt), wie Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Dimethylpropionamid und so fort, ein. Bevorzugte im erfindungsgemäßen Verfahren angewendete, basische Gleichgewichtsmittel schließen 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumtetramethylpiperidid sowie verschiedene Niedermetallalkoxide (C&sub1;-C&sub4;), wie die Alkalimetallniederalkoxide (C&sub1;-C&sub4;), wie Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid, ein. Optimale Ergebnisse werden im allgemeinen erhalten, wenn Dimethylformamid und ähnliche Alkanoamidlösungsmittel in Verbindung mit den ersten drei genannten basischen Gleichgewichtsmitteln angewendet werden und Tetrahydrofuran und andere Lösungsmittel vom Ethertyp, zusammen mit den verbleibenden basischen Gleichgewichtsmitteln, wie Kalium-tert.-butoxid und dergleichen, verwendet werden. Im letzteren Zusammenhang, insbesondere wenn Tetrahydrofuran als das Lösungsmittel der Wahl zusammen mit dem Alkoxidtyp-Gleichgewichtsmittel angewendet wird, hat es sich in der Praxis häufig als zweckmäßig und vorteilhaft erwiesen, kleine Mengen von entsprechendem Niederalkanol zu verwenden, um das vorstehend erwähnte etherische Lösungsmittel zu aktivieren ("spike") und so die weitere Löslichkeit der Ausgangsmaterialien und Endprodukte, die in dem ausgewählten Lösungsmittelsystem enthalten sind, zu erhöhen. Gewöhnlich ist eine geringe Menge des Alkanol-"Spritzers" ("spike") beispielsweise 5 Volumen-%, bezogen auf das Gesamtvolumen des etherischen Lösungsmittels, ausreichend für solche Zwecke.
- Nach Beendigung der Gleichgewichtsreaktion wird das gewünschte Produkt, nämlich reines racemisches cis-N-Methyl- 4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin oder reines chirales cis-(1S) (4S)-Enantiomer davon (wie der Fall es erfordert) leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Weise, wie beispielsweise zuerst Entfernen des Lösungsmittels über Verdampfen unter vermindertem Druck und anschließend Lösen des sich ergebenden Rückstands in einem chlorierten Niederkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylendichlond, 5-Tetrachlorethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, gefolgt von schrittweisem Waschen und Trocknen der erhaltenen Lösung und anschließendem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unter Bereitstellung des vorstehend diskutierten 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisches (wie untersucht durch solche analytische Verfahren, wie Dünnschichtchromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie, kernmagnetische Resonanzspektroskopie, usw.) als das Rückstandsöl gewonnen. Wenn das letz tere Öl danach in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst wird und mit einem trockenen Halogenwasserstoffgas, wie wasserfreiem Ohlorwasserstoff, behandelt wird, fallen die gewünschten cis-Aminniederschläge aus der ösung als kristallines Hydrohalogenidsalz aus, während die entsprechenden trans-Aminsalze in der Lösung verbleiben. Auf diese Weise wird ein Ausgangsmaterial, wie ein unerwünschtes racemisches trans-N-Methyi-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin oder ein 1:1 (auf das Gewicht) Gemisch desselben mit dem gewünschten cis-Isomer bequem in reines kristallines, racemisches cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminhydrochlorid über das vorstehende 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisch umgewandelt. In gleicher Weise wird das unerwünschte chirale trans(1S) (4R)-Enantiomer zu dem gewünschten chiralen cis-(1S) (4S)- Enantiomer, nämlich cis-(1S) (4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminhydrochlorid, wie vorstehend erläutert, umgewandelt.
- Das reine racemische trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Ausgangsmaterial, das zur Durchführung des Gleichgewichtsverfahrens dieser Erfindung verwendet werden kann, sowie das gewünschte reine racemische cis-Amin-Endprodukt werden beide als Hydrochloridsalze in dem Artikel von W.M. Welch jr. et al., wie beschrieben in Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr.11, Seite 1508 (1984), zusammen mit den entsprechenden freien Basenverbindungen und einem etwa 1:1 (auf das Gewicht) Gemisch der racemischen cis- und trans-Isomere (als die freien Aminbasenverbindungen) in Rohform, erwähnt. Das reine racemische cis-Amin-Hydrochlorid wird ebenfalls in dem US-Patent Nr. 4536518 von W.M. Welch jr. et al., zusammen mit Rohgemischen der zwei Isomeren als Hydrochloridsalze erwähnt, während das reine racemische trans-Aminhydrochlond in ähnlicher Weise in dem US-Patent Nr.4556676, ebenfalls von W.M. Welch jr. et al., erwähnt wird. Das reine chirale trans-(15) (4R)-N-Methyl- 4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin- Ausgangsmaterial wird ebenfalls als Hydrochloridsalz in dem vorstehend erwähnten Artikel von W.M. Welch jr. et al., zusammen mit der entsprechenden freien Aminbase erwähnt.
- Wie vorstehend ausgewiesen, ist das 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisch der racemischen N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Isomeren, die als ein Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens anfallen, als Zwischenprodukt wertvoll, welches zu dem Antidepressionsmittel, bekannt als Sertralin oder cis-(1S) (4S)-N- Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin führt. Insbesondere, wenn das vorstehend erwähnte erhaltene 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisch der racemischen N-Methyl-4-(3,4- dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminbase zuerst in die entsprechenden Hydrochloridsalze in einem etherischen Lösungsmittelsystem, wie reinem Tetrahydrofuran, umgewandelt wird, trennt sich das reine kristalline racemische cis-Aminsalz ausschließlich aus der Lösung als ein kristalliner Niederschlag, unter Bereitstellung von reinem racemischem cis-N- Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminhydrochlorid, das wiedergewonnen und zu der reinen racemischen cis-aminfreien Basenverbindung zurück umgewandelt wird und anschließend erneut in klassischer Weise unter Verwendung von Verfahren gelöst wird, die von W.M. Welch jr. et al. in dem vorstehend erwähnten Stand der Technik beschrieben wurden, letztendlich zu dem gewünschten reinen cis-(1S) (4S)- N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin) als das Hydrochloridsalz. Das entsprechende 2:1 (auf das Gewicht) cis/trans-Gemisch der chiralen isomeren N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin-Basen, die als Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens anfallen, wird in ähnlicher Weise verarbeitet, wie als ein Zwischenprodukt, das zu Sertralin führt, mit der Ausnahme, daß der Aufspaltungsschritt nicht erforderlich ist, da die gewünschte reine chirale cis-(1S) (4S)-Aminverbindung (Sertralin) direkt nach der Isolation des kristallinen Hydrochloridsalzes erhalten wird.
- Somit liefert das neue, erfindungsgemäße Verfahren nun einen Weg, um unerwünschtes trans-isomeres N-Methyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin zurück zu dem gewünschten reinen cis-Isomer (racemisch oder chiral) umzuwandeln und so wirksam das sonst unerwünschte trans-Isomer in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren zur Herstellung des gewünschten cis-Isomers zurückzuführen. Die letztere Ausführung stellt wiederum eine starke Verbesserung gegenüber den Verfahren des Standes der Technik in bezug auf die bessere Führung und Vereinfachung des Verfahrens und die gleichzeitige Erniedrigung der Gesamtkosten der Produktion dar.
- Ein Gemisch, bestehend aus 5,0 g (0,0164 Mol) racemischem trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin [W.M. Welch jr et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr.11, Seite 1508 (1984)], gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, welches ebenfalls 3,09 ml tert.-Butanol und 3,68 g (0,0328 Mol) Kalium-tert.-butoxid enthält, wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abschluß dieses Schrittes wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde nachstehend in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal schrittweise mit 60 ml-Portionen Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck blieb schließlich ein Öl zurück, das als ein 2:1 (auf das Gewicht) Gemisch der racemischen cis- und trans-Amine nachgewiesen wird, wie bestätigt durch kemmagnetische Resonanzdaten. Wenn das letztere Öl in Tetrahydrofuran gelöst und schrittweise mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt wurde, fiel das cis-Amin als Hydrochloridsalz aus, während das trans-Aminhydrochlond in der Lösung verblieb. Auf diese Weise wurden schließlich 3,5 g (62 %) des reinen racemischen cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminhydrchlorids (Sp. 275 bis 27700) in Form des gewonnenen Kristallsalzes erhalten. Die in der Literatur berichteten Schmelzpunkte für das reine racemische cis-Aminhydrochlorid und die reinen racemischen trans-Aminhydrochloridsalze waren 275 bis 277ºC bzw. 214 bis 216ºC, gemäß W.M. Welch jr. et al. in the Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr.11, Seite 1508 (1984).
- Das Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 5,0 g (0,0164 Mol) eines 1:1 (auf das Gewicht) Gemisch von reinem racemischen cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin und reinem racemischem trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden reinen trans-Isomers allein verwendet wurden, unter Verwendung der gleichen Molanteile, wie vorstehend. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt ein Rückstandsöl, das sich als ein 2:1 (auf das Gewicht) Gemisch der racemischen cis- und trans- Amine erwies, in jedem Bezug mit dem Produkt von Beispiel 1 im wesentlichen identisch, wie bestätigt durch kernmagnetische Resonanzdaten. Reines racemisches cis-N-Methyl-4-(3,4- dichlorphenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminhydrochlorid (Sp. 275 bis 277ºC) wurde anschließend aus dem vorstehenden Gemisch auf die gleiche Weise isoliert wie jene, die bereits für das gleiche Produkt in Beispiel 1 beschrieben wurde. In diesem Fall belief sich die Ausbeute an reinem Produkt auf 61 %, bezogen auf die Gesamtmenge des verwendeten Ausgangsmaterials.
Claims (10)
1. Verfahren zur Umwandlung von trans-isomerem
N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin zu cis-isomerem
N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4tetrahydro-1-naphthalinamin, umfassend Versetzen von
transisomerem N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin in Abwesenheit oder Gegenwart von bis zu etwa
einem gleichen Gewichtsteil des entsprechenden cis-Isomers
mit einem basischen Gleichgewichtsmittel in einem
reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelsystem bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 55ºC bis zu etwa 125ºC, bis
die Menge an dem gewünschten cis-Amin in dem sich ergebenden
cis/trans-Gemisch einen konstanten Wert von etwa 2:1 auf
einer Gewicht-zu-Gewicht-Grundlage erreicht.
2. Verfahren zur Umwandlung von racemischem trans-N-
Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin zu dem entsprechenden cis-isomeren Produkt, umfassend
Versetzen von racemischem
trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin in Abwesenheit oder
Gegenwart von bis zu etwa einem gleichen Gewichtsteil des
entsprechenden cis-Isomers mit einem basischen
Gleichgewichtsmittel in einem reaktionsinerten, polaren, organischen
Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich von etwa
55ºC bis etwa 125ºC, bis die Menge an dem gewünschten cis-
Amin in dem sich ergebenden cis/trans-Gemisch einen
konstanten Wert von etwa 2:1 auf einer Gewicht-zu-Gewicht-Grundlage
erreicht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das racemische
trans-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin das Ausgangsmaterial, angewendet in
Abwesenheit einer wesentlichen Menge des entsprechenden cis-Isomers
darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei ein 1:1-
cis/trans-Gemisch, bestehend aus etwa gleichen Gewichtsteilen
des racemischen cis- und racemischen trans-N-Methyl-4-(3,4-
dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamins, das
angewendete Ausgangsmaterial darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das angewendete
basische Gleichgewichtsmittel ein Alkalimetallniederalkoxid
(C&sub1;-C&sub4;) darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Überschuß in
Mol des Gleichgewichtsmittels bezüglich der Gesamtmenge an
dem
N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Ausgangsmaterial angewendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das
Molverhältnis des N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinamin-Ausgangsmaterials zu dem basischen
Gleichgewichtsmittel in betreffender Weise im Bereich von etwa
1,0:1,0 bis etwa 1,0:3,0 liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das
reaktionsinerte, polare, organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder
ein Gemisch desselben mit einer geringen Menge tert.-Butanol
darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die basische
Gleichgewichtsreaktion bei einer Temperatur von etwa 65ºC bis
etwa 90ºC für einen Zeitraum von mindestens etwa 4 Stunden
ausgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 2, wobei reines,
racemisches cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthalinamin aus dem sich ergebenden 2:
1-cis/trans-Gemisch in Form eines Hydrohalogenidsalzes gewonnen wird.
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| US6500987B1 (en) | 1998-11-27 | 2002-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| EP1133459B1 (de) * | 1998-11-27 | 2006-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertralin hydrochlorid form v |
| US6495721B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof |
| US7442838B2 (en) * | 1999-10-29 | 2008-10-28 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| TWI260315B (en) * | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| US20050119351A1 (en) * | 1999-10-29 | 2005-06-02 | Van Der Schaaf Paul A. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| AU780771B2 (en) * | 1999-12-21 | 2005-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| IN187170B (de) * | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| IN189886B (de) * | 2000-03-29 | 2003-05-03 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| US6720003B2 (en) * | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| AU2003251290A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
| EP1660432A2 (de) * | 2003-09-05 | 2006-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Recyclingverfahren zur herstellung von sertralin |
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| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
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