KR0163171B1 - 마이크로 캡슐의 제조를 위한 글리코스 아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 및 아텔로 콜라겐의 용액의 용도, 이러한 방법으로 만들어진 마이크로캡슐, 마이크로 캡슐의 제조방법, 및 마이크로 캡슐이 존재하는 화장품, 의약품 또는 식품 조성물 - Google Patents

마이크로 캡슐의 제조를 위한 글리코스 아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 및 아텔로 콜라겐의 용액의 용도, 이러한 방법으로 만들어진 마이크로캡슐, 마이크로 캡슐의 제조방법, 및 마이크로 캡슐이 존재하는 화장품, 의약품 또는 식품 조성물 Download PDF

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Abstract

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Description

마이크로캡슐의 제조를 위한 글리코스 아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 및 아텔로콜라겐의 용액의 용도, 이러한 방법으로 만들어진 마이크로캡슐, 마이크로캡슐의 제조방법, 및 마이크로캡슐이 존재하는 화장품, 의약품 또는 식품 조성물
제1도는 유선상 흐름을 분출시키기 위한 EXTRAMET 법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 장치를 도식화하여 나타낸 것이다.
본 발명은 기본적으로 마이크로캡슐 제조를 위한 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드(polyholoside) 및 아텔로콜라겐(atelocollagen)의 용액의 용도, 이러한 방법으로 제조된 마이크로캡슐, 이러한 마이크로캡슐의 제조방법, 및 마이크로캡슐이 존재하는 화장품, 의약품 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
의약품 및 화장품에의 응용을 위해, 많은 연구가들이 활성물질을 캡술화하는 연구를 하고 있음은 공지의 사실이다. 그러한 작업의 바람직한 결과중 다음과 같은 것들을 언급할 수 있다: 생물학적 유용성을 향상시키고, 마무리 형태에서 유효성분을 보호하며, 유기체 내에서 유효 성분을 보호하며, 특히 위 내에서 유효성분이 분해됨을 방지하고, 효과를 유지하기 위해 방출을 지연시키거나, 혹은 서서히 방출시키는 것 등이다.
이러한 캡슐화는 화장품, 약제 또는 식품에 이들 유효성분들을 도입시켜, 경구 및 비경구적 투여 및 피부와 점막에 도포하는 것과 같은 여러가지 방법으로 공급하기 위해 이들 유효성분들을 마이크로캡슐에 합체하는 것으로 실시할 수 있다.
선행 기술에서는, 합성 중합체의 도움으로 마이크로캡슐을 제조하는 많은 기술이 이미 제시되어 있다. 합성 중합체들은 공업적인 생산을 용이하게 하지만, 수득한 마이크로캡슐들은 일반적으로 생물학적 분해가 어렵고, 생물학적으로 분해가 되어도, 독성이 있거나 혹은 독성의 여부가 알려지지 않은 분해산물을 생성한다.
그러므로, 연구는 생물학적으로 적당하고 생물학적 분해가 가능한 천연 물질로써 마이크로캡슐을 제조하는 방법으로 진행되고 있다. 이러한 토대내에서 연구가들은 단백질을 사용했다. 참고문헌의 예로는 MARS 명의의 프랑스 공화국 특허 문헌 A-2 444 497 및 CNRS 명의의 프랑스 공화국 특허 문헌 A-2 527 438을 들 수 있다.
이들 문헌에는, 세단계로 구성된 기술을 사용했다:
a) 물과 섞이지 않는 유기용매 내에는 단백질의 알칼리성 수용액을 에멀젼화 한다:
b) 가교결합제, 주로 유기산 이염화물을 사용하여 에멀젼의 소구체를 계면 가교결합시킨다;마지막으로
c) 분리하고 적당한 용매로 생성된 마이크로캡슐을 세척한다.
첫번째 문헌에서는 막이 오직 단백질로만 구성된데 반하여, 두번째 문헌에서는 단백질 및 폴리홀로사이드의 혼합물로 구성되어 있다.
EXTRAMET 법으로 알려져 있으며 EXTRAMET 사에 의해 행해진, 또 다른 공정은 진동기를 사용하여 노즐을 통하여 중합가능한 물질의 용액을 압출시킴으로써 생긴 유선형 흐름을 기계적으로 잘게 토막쳐 소구체(globule) 또는 소적(droplet)을 형성시킨 후 건조시키거나 혹은 이 소구체 또는 소적을 가교결합제를 포함한 용액조에 떨어뜨려가고 결합시킴으로써 경질화하여 마이크로캡슐을 얻는 것이다. 이 기술은 합성 중합체 또는 단백질에 적용시킬 수 있다. 단백질 캡슐내에 수용성의 활성물질을 캡술화하는 것은 단백질 용액에 용해시킨 후 압출시킴으로써 성취된다. 활성물질이 유상 형태이거나 혹은 유상용액내에 있다면, 유선형 흐름 바깥쪽에 위치한 단백질 용액을 함께 압출시킴으로써 캡슐화한다.
이 공정이 일반적으로 단백질에 적용될지라도, 마이크로캡슐 제조에 관련된 선행기술의 문헌, 및 특히 상기에서의 제2 444 497호 및 제2 527 438호의 두 문헌 어디에서도 콜라겐의 사용을 언급하거나 혹은 암시하지 않았음을 알 수 있다.
본 발명자들은 EXTRAMET 법에서 뿐만 아니라 위의 문헌에 기술된 공정에서도 콜라겐의 사용을 시도하였다.
콜라겐에는 이들 기술을 적용시킬 수 없었기 때문에 이와같은 실험은 실패로 끝났다. 사실, 효과적인 가교 결합을 성취하기 위해서는 pH5.5 이상에서 유효하게 완충되는 매질에서 콜라겐용액을 제조하는 것이 필요하다.
그런데, 보통의 콜라겐, 즉 천연 콜라겐은 부분적으로 침전하므로 균질의 혼합물을 얻기는 매우 어렵다. 유기액체와의 에멀젼을 제조하는 것은 불가능하므로 상기의 프랑스공화국 특허 문헌 FR-A-2 444 497 및 FR-A-2 527 438에 기재되어 있는 공정들은 사용할 수 있다. 또한 EXTRAMET 유선형 흐름 압출법도 마찬가지인데, 그 이유는 불균질 혼합물을 가진 일정한 흐름을 얻는 것이 불가능하기 때문이다.
그러므로 본 발명의 목적 중의 하나는 벽이, 적어도 부분적으로, 콜라겐 혹은 콜라겐과 같은 성질을 갖는 콜라겐 형태의 생성물로 구성된 마이크로캡슐을 선행기술의 방법으로 제조가 가능하도록 하는 용액을 제공하는데에 놓여진 새로운 기술적 문제점을 해결하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 공업적 규모로 사용할 수 있고 또한 마이크로캡슐의 크기를 원하는 대로, 특히 치수 1~3000μ미만의 범위내로 조정할 수 있는 매우 간단한 제조 방법에 의하여 상기의 기술적 문제점을 해결하고자 하는 것이다.
본 발명에 의하면, 전혀 예기치 않았으나, 출발 물질로서 예로서 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 및 아텔로콜라겐의 용액을 사용함으로써 위에서 상술한 기술적 문제점을 매우 쉽게 해결할 수 있음을 밝혀 내었다.
이 분야의 숙련자들이 전혀 예기치 않았던 이와같은 발견을 근거로 하여 본 발명을 개발하였는데, 이는 아텔로콜라겐이 콜라겐의 유리한 성질, 즉 매우 낮은 항원성을 갖고 있으며, 물론 완전한 생물학적 분해능도 갖고 있으므로 본 분야의 숙련자들에게는 결정적인 기술적 진보를 의미하는 것이다.
따라서, 첫번째 관점에서, 본 발명은 마이크로캡슐의 제조를 위한 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 및 아텔로콜라겐의 용액의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 이들 마이크로캡슐은 유효성분, 특히 화장품, 의약품 혹은 식품형태의 유효성분을 포함하게 된다.
두번째 관점에서, 본 발명은 가교결합된 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼성벽으로 구성된 마이크로캡슐에 관한 것이다.
아텔로콜라겐에 대한 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 비율은 15 내지 50 중량%로 변화 가능하다. 이들 폴리홀로사이드, 예로서 글리코스아미노글리칸으로는 아래에 기술한 제조방법의 토대 내에 기술된 것들이 유리할 수 있다. 이는 방법에 대해 언급한 다른 특징에도 마찬가지로 적용하는데, 이들 다른 특성들은 마이크로캡슐 자체에서도 찾아볼 수 있다.
세번째 관점에서, 본 발명은 또한 다음의 연속적인 과정으로 구성되는 마이크로캡슐의 제조방법에 관한 것이다:
a) 아텔로콜라겐용액과 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 각각 조제한다;
b) 아텔로콜라겐용액 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 혼합하여 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 균질 용액을 만든다;
c) 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 용액을 사용하여, 아텔로콜라겐 및 / 또는 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드가 기본적으로 용해되지 않는 연속상 형성 소수성 액체중의 분산액상인 에멀젼을 형성한다; 및
d) 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 아실화할 수 있는 기와 반응 가능한 반응기를 함유하는 가교결합제의 용액을 형성된 에멀젼에 가하여, 아텔로콜라겐과 한편으로는 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드와, 다른 한편으로는 가교결합제와의 사이에서 계면 가교결합반응이 일어나도록 함으로써, 가교결합된 아텔로콜라겐과 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼성벽을 지닌 마이크로캡슐을 형성한다.
유리하게는, 또한 이 방법은 다른 적당한 방법, 특히 필요하다면 한번 이상의 세척을 한후 자연적 데칸테이션에 의해 마이크로캡슐을 분리해내는 부가적 단계를 포함한다.
네번째 관점에서, 본 발명은 물에 섞이지 않는 유상물을 함유하는 마이크로캡슐의 제조방법에 관한 것인데, 다음의 계속되는 과정으로 이루어진다:
a) 아텔로콜라겐용액 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 각각 조제한다;
b) 아텔로콜라겐용액을 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액과 혼합하여 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 균질 용액을 형성한다;
c) 가교결합제를 함유하는 유상물을 사용하여, 연속상을 형성하는 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 용액 내에 분산액상인 에멀젼을 형성한다.
d) 에멀션을 적당한 정도의 계면 가교결합이 이루어질때까지 필요한 시간동안 교반하여, 그 벽이 가교결합된 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼성벽인 마이크로캡슐을 만든다; 및
e) 마이크로캡슐을 적당한 방법, 특히 필요하다면 한번이상의 세척을 행한 후 자연적 데칸테이션에 의해서 분리해 낸다.
또다른 관점에서, 또한 본 발명은 다음의 계속되는 단계로 이루어지는 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다:
a) 아텔로콜라겐용액 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 각각 제조한다;
b) 아텔로콜라겐용액을 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액과 혼합한다;
c) 적당한 가교결합제를 함유하고 있는 가교결합조를 제조한다;
d) 압출 노즐을 통하여 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 균질 용액을 유선형 흐름 압출을 행하고, 동시에 이 유선형 흐름을 각각의 소적으로 흩어지게 하기위해 진동을 가한다.
e) 각각의 소적을 언급한 가교 결합조에 적가하여 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 가교결합에 의해 마이크로캡슐이 이루어지도록 한다; 그리고
f) 마이크로캡슐을 적당한 방법에 의해, 특히 필요하다면 한번 이상의 세척을 한후 자연적 데칸테이션에 의해 분리해 낸다.
이상의 a) 및 b) 과정이 계면 가교결합의 a) 및 b) 과정과 공통되므로, 이러한 면에서 위에서 언급한 모든 것이 압출과 관련된 이 두번째 공정에 적용됨을 주목해야 한다.
또 다른 과점에 따르면, 또한 본 발명은 다음의 연속 단계를 포함하는, 유상의 캡슐화를 위한 마이크로캡슐의 제조공정을 제공한다:
a) 아텔로콜라겐용액 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 각각 조제한다;
b) 아텔로콜라겐용액을 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액과 혼합한다;
c) 캡슐화할 유상물에 가교결합제를 용해시킨다;
d) 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 균질용액과 캡슐화할 유상물을 압출노즐을 통하여 함께 유선형 공압출시키고, 동시에 유선형 흐름을 각각 소적으로 흩어지게 하기 위해 유선형 흐름에 진동을 가한다;
e) 각 소적을 교반된 수조에 적가한다; 그리고
f) 마이크로캡슐을 적당한 방법에 의해, 특히 필요하다면 물로 여러번 세척한후 자연적 데칸테이션에 의해 분리해 낸다.
본 발명에 따른 한 유익한 제조방법의 특징에 따르면, 가교결합제는 산이염화물, 산무수물 또는 이염기성 혹은 다염기성 카르복실산이다. 바람직한 특징에 따르면, 가교결합제는 테레프탈로일클로라이드, 프탈로일클로라이드, 세바코일클로라이드, 숙시노일클로라이드, 시트르산과 같은 트리카르복실산의 염화물, 혹은 숙신산 무수물과 같은 산무수물에서 선택할 수 있다.
위의 문헌에 기술되어있는 어떠한 용매도 아텔로콜라겐 및 / 또는 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드가 녹지않는 소수성 액체로서 사용될 수 있다. 시클로헥산 또는 클로로포름도 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 다른 변형 태양으로서 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액을 아텔로콜라겐용액에 도입시킴으로써 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼합물을 제조할 수 있다.
한 특이한 태양으로서, 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드 용액은, 예를들면 동결하므로써 건조상태로 바람직하게 얻은, 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드를, 아텔로콜라겐용액과 혼합한 후, 그 혼합물의 pH가 5.5와 10 사이가 되도록 pH가 조정된 수용액에 용해시켜 제조한다. 그 수용액은 염기성 완충 용액이 바람직하다. 이 염기성 완충용액은 수산화나트륨의 수용액이거나 바람직하게는, 약산을 강염기로 중화시켜 얻은 염기성 완충액, 예로서 탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 시트르산나트륨의 수용액이거나 또는 인산나트륨 및 인산칼륨의 수용액이 될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 유익한 특성에 의하면, 아텔로콜라겐의 농도에 대한 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 농도는 15 내지 50 중량%이다.
본 발명에 따른 또 다른 유익한 특징에 의하면, 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 용액에서 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 농도는 0.5 내지 4%이고, 바람직하게는 0.5 내지 2%이며, 특히 바람직하게는 약 1%이다.
본 발명의 방법의 또 다른 특징에 의하면, 아텔로콜라겐용액은 농도가 0.5 내지 2 중량%인 아텔로콜라겐의 수용액이다.
본 발명에 따르면, 아텔로콜라겐용액은 약산성 수용액에 아텔로콜라겐섬유를 용해시킴으로써 얻을 수 있다.
한 구체 태양으로서, 이 아텔로콜라겐섬유를 0.1M 의 아세트산에 용해시킨다.
본 발명의 방법의 또 다른 구체적 태양으로서, 아텔로콜라겐은 콜라겐의 효소분해에 의해 얻는다.
한 특정한 변형태양에서, 본 발명에 따라 사용되는 글리코스아미노글리칸은 헤파린 및 그 유도체에서 뿐 아니라 콘드로이틴4-술페이트, 콘드로이틴6-술페이트, 데트마탄술페이트, 헤파란 술페이트 및 케라탄 술페이트로 구성되는 군으로부터 번갈아 선택할 수 있는, 구조적 글리코스아미노글리칸으로부터 선택된다. 더우기 폴리홀로사이드로서 덱스트란도 언급할 수 있다.
용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 되어 있는 하나 이상의 원하는 유효성분, 특히 화장품, 의약품 또는 식품 중에서의 하나 이상의 관심 물질들은 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 수용액으로 도입시킬 수 있다.
특히, 위에서 언급한 압출법에서, 마이크로캡슐의 벽을 형성하기위한, 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 유선상 흐름내에 캡슐화되고 혼합될 물질을 함께 압출할 수도 있다.
캡슐화한 상이 유상인 경우에, 용액, 현택액 또는 에멀젼의 형태로, 화장품, 의약품 또는 식품 속에 들어있는 하나 이상의 관심물질들을 이유상에 혼화시킬 수 있다.
특히, 위에서 언급한 압출법에서, 유상에서 용액, 현택액 또는 에멀젼의 형태로 존재하는 유효성분들을, 마이크로캡슐의 벽을 형성하게될 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 유선상 흐름 내로 함께 압출시키는 것도 가능하다.
마지막으로, 일곱번째 관점에 따르면, 더우기 본 발명은 가교결합한 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼성벽으로 된 마이크로캡슐을 함유하는 화장품의 조성물 또는 의약품의 조성물에 관한 것이다. 바람직하게도, 이 마이크로캡슐은, 적어도 부분적으로, 유효 성분을, 특히 화장품의 유효성분 및 의약품의 유효 성분을 포함하고 있다.
본 발명의 또 다른목적, 특성 및 장점에 대하여는 본 발명을 어떻게 실행하는가 하는 다음의 몇가지의 실시예에 따른 설명으로 명확하여질 것이며, 이들 실시예는 예로서 간단히 나타낸 것이므로 본 발명의 영역은 여기에 국한되지 않는다. 실시예에서 다른 언급이 없는한 모든 퍼센트는 중량비이다.
더우기, 실시예 5는 첨부된 하나의 도면과 연관하여 기술될 것인데, 이 도면은 유선상 흐름의 압출을 위한 EXTRAMET 법에 의한 마이크로캡슐 제조장치를 도식화한 것이다.
[실시예 1]
이 실시예에서는, 평균 지름이 20㎛이고 수용성 유효성분, 즉 비타민C를 포함하는 마이크로캡슐을 제조하는 것이다.
a) 가교 결합을 없앤 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 제조
갓 도살한 송아지의 가죽은 황화나트륨 3% 및 생석회 4%을 함유하는 욕조에 담가 화학적으로 탈모시키는데, 그 비율은 용액 200㎤에 대해 가죽 100g이 되도록 한다. 그런다음 진피를 회전 밴드 톱을 사용한 슬릿팅 조작(Slitting)에 의하여 피부의 나머지 부분으로부터 분리해 낸다.
얻은 조직을 분쇄하여 4㎜ 구멍의 그리드를 통하여 압출시킨다. 분쇄한 물질을 3주동안 4ℓ용액에 대해 1kg의 비율의 포화 석회 용액과 접촉시킨다. 이렇게 처리한 가죽을 400rpm으로 회전하는 원심분리기를 사용하여 2000g의 가속도에서 연속적으로 원심분리하여 상징액으로부터 분리한다. 잔사는 용액조 4ℓ에 대해 1kg의 비율로 하여, 스테인레스 스틸 통에서 천천히 교반하면서, 흐르는 물에 두번 세척한다. 물로 세척한 것과 같은 조건하에서 분쇄물질을 pH7.8의 인산염 완충액(21.7g/ℓ의 Na2HPO4및 0.78g/ℓ의 KH2PO4)으로 두번처리한다. 잔사는 살균한 탈이온수의 두 욕조에서 세척한다. 수득한 분쇄 물질은 용액조 20ℓ에 대해 1kg의 비율의 아세트산 용액(0.5g/ℓ, pH3.4)에 담가놓는다. 5분동안 교반한 후, 상징액은 앞에서의 방법을 사용하여 계속적 데칸테이션으로써 잔사로 부터 분리해 낸다. 콜라겐은 욕조에 대해 약 10%의 비율로 건조 염화나트륨을 첨가함으로써 상징액으로부터 침전하게 한다. 중력하에서 용액을 기울여 따른 후, 수득한 섬유질을 투석막, 바람직하게는 6,000 내지 8,000 달톤의 차단막을 가진 거트(gut)로 구성된 투석막의 도움으로 살균한 탈이온 수로 부터 투석한다.
b) 콘드로이틴4-술페이트의 제조
근육 및 지방조직을 제거한, 새끼양의 코의 격막을 잘게 도막쳐서 4㎜의 구멍을 가진 그리드를 통과하도록 하여 분쇄한다;분쇄물질을 24시간동안, 6℃의 온도에서, MERCK 파파인 1%를 포함한 염화칼륨 완충액(11.8g/ℓ의 KCl, 78.8mg/ℓ의 시스테인, 180mg/ℓ의 EDTA)에 담가 놓는다. 그비율은 완충액1ℓ에 대해 분쇄물질 130g으로 한다.
상등액은 4000rpm으로 회전하는 원심분리기를 사용하여 연속적으로 원심분리하여 잔사로부터 분리해낸다. 그리고나서 40g/ℓ의 삼염화아세트산을 상징액에 첨가한다. 침전물은 앞에서와 같은 방법을 사용하여 연속으로 원심분리하여 제거한다. 그 상징액을 수산화나트륨 펠렛으로 중화시킨다. 그 혼합물을 6000 내지 8000 달톤의 차단막을 가진 거트를 사용하여 살균한 탈이온수로 부터 투석한다. 그 투석한 용액을 동결 건조시킨다. 건조상태로 콘드로이틴4-설페이트가 수득된다.
c) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-설페이트의 균질 용액의 제조
투석 커트로부터 얻은, 섬유질 형태의 아텔로콜라겐을 0.1M의 아세트산 수용액에 녹여서 아텔로콜라겐의 농도가 3.2%가 되도록하며, 그 형성된 용액을 탄산나트륨으로 만들어진 콘드로이틴4-술페이트의 염기성 완충 수용액으로 2배로 희석하며, 여기서 언급한 콘드로이틴4-술페이트 용액의 부피와 농도는 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 균질 혼합물의 최종 농도가 다음과 같도록 하게 한다:
Figure kpo00002
혼합물의 pH를 진한 염산으로 9.8로 조정한다. 이 용액 2kg을 제조한다.
d) 가교결합제의 제조
400g의 테레프탈로일 클로라이드를 막자사발에서 간다. 이것을 독일의 회사 드라고코(DRAGOCO)에 의해 상품명 드라고삭트R(DRAGOXATR)로 시판되고 있는 지방산에 스테르의 혼합물 8ℓ에 가한다. 그 결과 생긴 혼합물을 기계적 교반기로 교반한다.
e) 에멀젼화
유화제인 스판 85R(Span 85R, ICI 시판) 300ml 및 시클로헥산 5700ml를 냉각한 스테인레스 스틸 통에 넣는다. 그 전체를 7200rpm에서 회전하는 울트라투락스R(Ultra TuraxR) 교반장치로 10분간 교반한다.
비타민C 0.2%를 용해시켜 놓은, 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 균질 용액을 그 통에 붓는다.
f) 가교결합
가교 결합제의 용액을 계속 교반하면서, 형성된 에멀젼에 첨가시킨다. 5분후, 교반기의 회전 속도를 10%까지 감소시키고 교반을 25분 더 행한다.
수득한 소구체를 1000rpm에서 회전하는 로바텔R형(RobtelRtype)(프랑스공화국, 리옹소재, 로바텔 제작)의 원심분리기를 사용하여 분리시킨다.
g) 세척
수득한 콜라겐소구체를 위에서 언급한 지방산 에스테르의 혼합물(드라고삭트R) 1500ml로 5번 세척하고 앞과 똑같은 조건하에서 현탁액으로부터 분리시킨다. 마이크로캡슐1.9kg을 수득한다; 이들을 예로서 카르보폴R(CarbopolR) 또는 콜라겐겔에 현탁시킬 수 있다.
[실시예 2]
400μ의 평균 지름을 갖고, 수용액상에 현탁되어 있는 불용성 색소 DC RED 30을 함유하는 마이크로캡슐의 제조
a) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-설페이트의 용액 제조
실시예 1에서 기술한 바와 같이 이용액 10kg을 제조한다. 1%의 농도에서 교반된 제제에 가루 형태의 색소 DC RED 30을 도입한다.
b) 가교결합제의 제조
1.8kg의 테레프탈로일클로라이드를 막자사발에서 갈아 지방산 에스테르의 혼합물, 즉 드라고삭트R40ℓ에 넣는다. 그 결과 형성된 혼합물을 30분간 교반한다.
c) 에멀젼화
유화제스판85R(ICI 시판) 1050ml 및 시클로헥산 29ℓ를 실린더 모양의 스테인레스 스틸통에 넣는다. 색소를 포함하고 있는 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-설페이트의 균질용액을, 기계적 교반을 하면서, 이 혼합물에 붓는다. 그 결과 형성된 혼합물을 수분간 교반하여 에멀젼을 형성시킨다.
d) 가교결합
실시예 1과 같이 제조한 가교결합제의 용액을 교반한 에멀젼에 첨가한다. 30분간 교반을 계속한다.
수득한 마이크로캡슐을 실시예 1에서 기술했듯이 용액을 기울여 따름으로써 회수한다.
e) 세척
소구체 10kg에 대해 드라고삭트R10ℓ의 비율로 4번 세척하고, 용액을 기울여 따름으로써 회수한다. 같은 양의 드라고삭트R로 다섯번째 세척을 행하나, 이번경우에는, 1000rpm으로 회전하는 로바텔R원심분리기를 사용하여 용액을 기울여 따름으로써 마이크로캡슐을 욕조로부터 분리시킨다.
아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 초기용액 1kg은 약 900g의 마이크로캡슐이 된다. 앞에서와 같이, 이것을 카르보폴R또는 콜라겐겔에 현탁시킬 수 있다.
[실시예 3]
평균 지름 50㎛이고, 수용액상에서 에멀젼화된 올리브유를 함유하는 마이크로캡슐의 제조
a) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 용액 제조
실시예 1에서 기술하였듯이 이 용액 2kg을 조제한다.
b) 가교결합제의 제조
실시예 1에서 기술한 조건하에서 8ℓ의 드라고삭트R에 400g의 테레프탈로일클로라이드를 가한다.
c) 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 용액에서 올리브유의 일차적 에멀젼의 제조
7500rpm으로 회전하는 울트라 투락스 교반장치를 사용하여 3분간 기계적 교반을 행하면서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 용액 2kg에서 400ml의 올리브유를 에멀젼화시킨다.
d) 에멀젼화
1500rpm으로 회전하는 라이네티R(RAYNERIR) 교반기를 사용하여 5분간 기계적 교반을 행하면서, 드라고삭트R5700ml 및 스판 85R, 300ml로 조제된 혼합물 6ℓ에 수득한 일차적 에멀젼을 분산시킨다.
e) 가교결합
앞과 같이 교반하면서, 형성된 에멀젼에 가교결합제의 용액을 가한다. 교반은 30분간 계속한다.
f) 세척
수득한 마이크로캡슐을 다음과 같이 세척할 수 있다.
- 드라고삭트R1500ml로 두번(실시예 1 참조)하고,
- 트윈 20R(Tween 20R)유화제 1% v/v를 함유하고 있는 1:1v/v에탄올/물 혼합물 1500ml로 한번하고,
- 물로 두번 세척한다.
2.1kg의 마이크로캡슐을 수득한다.
[실시예 4]
연어유를 함유하는, 평균 지름 50μ의 마이크로캡슐 제조
a) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트 용액의 제조
실시예 1에서 기술한 것 같이 이 용액 9kg을 조제한다.
b) 캡슐화할 연어유의 제조
3ℓ의 연어유에 150ml의 세바코일 클로라이드를 용해시킨다.
c) 에멀젼화 및 가교결합
실시예 1에서 기술하였듯이 통에서 기계적으로 교반하면서, 가교결합제를 포함하고 있는 연어유 3ℓ를 9kg의 아텔로콜라겐/콘드로이틴4-술페이트 용액에 가한다. 그 에멀젼을 1시간 동안 교반한다.
d) 세척
용액을 기울여 따름으로써 회수한 마이크로캡슐을 9ℓ 부피의 수조에 넣는다. 같은 조건하에서 네번 세척한다. 이것으로 2.8kg의 마이크로캡슐을 얻게 되며, 카르보폴R혹은 콜라겐겔에 현탁시킬 수 있다.
[실시예 5]
오에네테라유를 함유하는, 평균지를 400μ의 마이크로캡슐의 제조
a) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 균질 용액을 실시예 1예와 같이 조제한다. 이 균질용액 2kg을 조제한다.
b) 가교결합조의 제조
오에네테라유 5ℓ에 350g의 테레프탈로일클로라이드를 용해시킨다. 그 용액은 30분간 교반한다.
c) 마이크로캡슐의 공압출 및 가교결합
이는 첨부된 하나의 도면에 도식적으로 나타낸 EXTRAMET 장치를 사용하여 행한다.
이 장치는 2개의 공급라인(12), (14)에 의하여 각각 공급되는 2개의 동심 오리피스의 존재로 공압출을 수행할 수 있는 압출 노즐(10)을 필수적으로 포함하는데, 여기서 공급라인은 각각 예를들면 본 발명의 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 용액을 가진 저장기(16)로 부터 공급하고, 오에네테라유와 같은 유효성분을 유효 성분 저장기(18)로 부터 공급하는데 사용된다. 노즐(10)에는 제어장치(22)에 의해 조정되는 진동장치(20)이 연결되어 있다. 이 장치는 또한 노즐(10) 아래에 위치해 있는 가교결합제(25)의 용액을 함유하고 있는 가교결합조(24)를 포함하고 있다.
이 장치는 또한 노즐(10)으로부터 공압출된 유선형흐름(30)에 대해 동심원 적으로 배열된 나선형 단부(28)을 가진 전극(26)을 포함하고 있어, 진동기(20)으로 부터 형성된 소적을 분리하여 이들 소적이 융합되는 것을 방지한다. 또한 이러한 방법으로 형성된 소적이 가교 결합조(25)에 떨어지는 것을 볼 수 있도록 섬광 스크로보스코프(32)도 준비되어 있다.
저장기(16)에 있는, 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 균질 용액의 유속은, 유효 성분을 포함하는 저장기(18)의 오에네테라유의 유속과 같은 800ml/h이다. 진동기(20)의 진동수는 125kHz이다. 공압출 노즐(10)에서 만들어진 유선형 흐름으로 부터 진동기(20)에 의해 발생된 소적(34)는 가교결합조(25)의 1ℓ에 수용되고, 마그네틱 바에 의해 교반된다. 욕조를 매 30분 마다 바꾼다.
필터(36), (38) 및 밸브(40), (42)는, 통상적인 방법으로, 노즐(10)에 공급하기 위해 라인(12), (14)상에 장치할 수 있다. 여러가지 액체들이 적당한 공급라인(44), (46)에 의해 압력하에 있는 저장기(16), (18)에 위치시킴으로써 라인(12), (14)를 통해 수용될 수 있다.
d) 세척
가교결합조(25)에서 소적의 가교결합에 의해 수득한 마이크로캡슐을 소듐 도데실술페이트 1% 수용액으로 5번 세척하고 실시예 1에 기술한 것과 같이 계속적인 세척을 하여 용액을 기울여 따름으로써 회수한다. 이러한 처리후 부유방법으로 마이크로캡슐을 회수한다.
1kg의 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 용액으로 오에네테라유를 함유한 마이크로캡슐 약 1.300kg을 얻을 수 있다.
평균 지름이 300㎛이상인 마이크로캡슐은 최종 산물에서 화장품의 유효 성분을 보호하는데 사용될 수 있다. 피부의 표면에서 마이크로캡슐이 즉시 깨어져 그 막들이 완전히 통합되므로 매우 우수한 화장품의 감촉을 느낄 수 있도록 해준다.
실시예 1에서 수득한 것과 같은, 평균 지름 50㎛의 마이크로캡슐은 쉽게 각질층 내로 통합되고, 여기로부터 유효성분이 방출된다.
이러한 마이크로캡슐은 불용성의 색소로 착색되어 아름답고 새로운 외관을 나타낸다.
[실시예 6]
연어유를 함유하고 있는, 평균 지름 400μ의 마이크로캡슐 제조
a) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 균질 용액의 제조
실시예 1에서와 같이 이 균질 용액 2kg을 조제한다.
b) 캡슐화할 연어유의 제조
연어유 2ℓ에 100ml의 세바코일 클로라이드를 용해시킨다.
c) 마이크로캡슐의 공압출 및 가교 결합
유속을 제외하고는, 실시예 5 에서와 같은 조건하에서 마이크로캡슐의 공압출과 가교결합을 행하는데, 여기서 아텔로콜라겐 및 콘드로이틴4-술페이트의 균질용액의 유속은 1.2ℓ/h, 연어유는 1ℓ/h이다.
이러한 변형된 태양에서는, 소적이 공압출과 형성 동안에 가교결합이 이루어지므로, 가교결합조는 더이상 필요없게 된다.
d) 마이크로캡슐의 수용과 세척
마이크로캡슐을 교반하는 5ℓ의 수용액조에 받는다. 마이크로캡슐을 같은 욕조로 4번 세척하고 기울여 따라 부음으로써 회수한다. 2kg의 마이크로캡슐을 수득한다.
[실시예 7]
아텔로콜라겐 및 텍스트란의 균질 용액으로부터, 비타민C를 함유하는 평균 지름 400㎛의 마이크로캡슐의 제조
a) 실시예 1에서와 같은 방법으로 아텔로콜라겐을 조제한다.
b) 덱스트란의 제조
덱스트란은 쌩떼라보(SYNTHELABO, 프랑스 공화국, 빠리13-엠므, 뤼 글라시에르 58)에서 판매하는, 레오마크로덱스(RheomacrodexR)을 동결하여 얻는다. 10g의 덱스트란을 얻기 위해서는, 109g의 레오마크로덱스가 필요하다.
c) pH9.8의 완충 매질에서 아텔로콜라겐 및 덱스트란의 균질 용액의 제조
크로이틴4-술페이트 대신에 덱스트란의 염기성 완충 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 c) 이하와 같은 절차를 따르며 다음의 혼합물을 얻는다:
Figure kpo00003
혼합물의 pH는 진한 염산으로 9.8로 맞춘다. 이용액 2kg을 조제한다.
d) 가교결합제의 제조
가교결합제는 실시예 1의 d)아래에서 기술한 바와 같이 조제한다.
e) 에멀젼화
210ml의 유화제스판85R(ICI 시판) 및 5790ml의 시클로헥산을 냉각한 스테인레스 스틸통에 넣는다. 그 전체를 100rpm의 유성형 교반장치로 10분간 기계적 교반을 행한다.
비타민C 0.2%가 용해되어 있는 아텔로콜라겐 및 덱스트란의 균질 용액을 그 통에 붓는다.
f) 가교결합
형성된 에멀젼에, 계속 교반을 하면서, 가교 결합제의 용액을 가한다. 5분후, 교반기의 회전속도를 10% 감소시키고 25분 더 교반을 계속한다.
수득한 소구체를 1000rpm의 로바텔형 원심부리기(프랑스공화국 리용 소재 로바텔 제작)를 사용하여 분리한다.
g) 세척
수득한 콜라겐소구체를 위에서 언급한 1500ml의 지방산 에스테르의 혼합물-드라고삭트R-로 다섯번 세척하고 앞에서와 같은 조건으로 현탁액으로부터 분리한다. 1.8kg의 마이크로캡슐을 얻을 수 있다; 카르보폴R또는 콜라겐겔에 이들을 현탁시킬 수 있다.
의약품의 조성물의 용도에 관하여, 이들 마이크로캡슐은 경구적으로 복용할때, 유효 성분의 맛을 없애주고 위액에 대한 내성으로 인하여 위에서 보호되도록 하거나 지연효과를 야기시킬 수 있는데, 이는 적당한 가교 결합에 의해 나타나는 것이다.
또한 경구 및 비경구적 투여 및 피부와 점막에 도포하는 것과 같은 여러 방법을 위하여 의도하는 조성물을 조제할 수 있다.
본 발명은 더우기, 화장품, 의약품 또는 식품 조성물의 제조방법에 관한 것인데, 여기서 가교 결합된 아텔로콜라겐 및 글리코스아미노글리칸과 같은 폴리홀로사이드의 혼성벽을 가진 마이크로캡슐은 이러한 마이크로캡슐 속에 적어도 부분적으로 바람직하게 캡슐화된 화장품, 의약품 또는 식품중의 관심 물질과 혼화되어 있다.
이들 마이크로캡슐은 또한 일부의 식품 조성물을 형성하기도 하는 필수 지방과 같은 취급에 주의를 요하는 물질들을 보호하기도 한다.
이들 마이크로캡슐의 다른용도는 당해 분야의 숙련된 자들에게는 명백히 밝혀질 것이다.

Claims (19)

  1. 가교 결합된 외벽을 함유하고 있는 마이크로캡슐로, 그 외벽이 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드 분자간의 가교 결합으로부터 수득된 마이크로캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 활성 화합물을 함유하고 있는 마이크로캡슐.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 충전된 내부 공간을 둘러싼 가교 결합된 외벽을 함유하고 있으며, 그 충전된 내부 공간이 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드의 혼합물을 함유하고 있는 마이크로캡슐.
  4. 제2항에 있어서, 활성 화합물이 화장품, 의약품 및 식품 화합물들로 구성된 군에서 선택된 마이크로캡슐.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, 폴리홀로사이드가 글리코스아미노글리칸 덱스트란 또는 헤파린을 포함하고 있는 마이크로캡슐.
  6. 제1 또는 2항에 있어서, 내부 공간을 둘러싼 가교 결합된 외벽을 함유하고 있는 마이크로캡슐로, 그 외벽이 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드 분자간의 가교 결합으로부터 수득되며, 내부 공간이 캡슐화된 오일 상을 함유하고 있는 마이크로캡슐.
  7. 제1항에 있어서, 내부 공간을 둘러싼 가교 결합된 외벽을 함유하며, 활성 화합물을 또한 함유하고 있는 마이크로캡슐로, 그 외벽이 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드 분자간의 가교 결합으로부터 수득되며, 그 내부공간이 캡슐화된 오일 상을 함유하고 있는 마이크로캡슐.
  8. 제1 또는 2항에 있어서, 폴리홀로사이드 대 아텔로콜라겐의 비율이 15 내지 50 중량%인 마이크로캡슐.
  9. 제1 또는 2항에 있어서, 폴리홀로사이드가 콘드로이틴4-술페이트 콘드로이틴 6-술페이트, 데르마탄황산염, 케라탄황산염 및 분자량이 2000 내지 10000인 저분자량의 헤파린 또는 화장품용으로 또는 약학적으로 허용 가능한 헤파린 염으로 구성된 구조적 글리코스아미노글리칸으로 구성된 군에서 선택된 마이크로캡슐.
  10. 제9항에 있어서, 화장품용으로 또는 약학적으로 허용가능한 염이 칼슘 또는 나트륨 염인 마이크로캡슐.
  11. (a) 아텔로콜라겐의 용액을 제조하고, (b) 아텔로콜라겐의 용액과 혼합된 후 그 혼합물의 pH가 5.5 내지 10이 되도록 그의 pH가 조정된 완충 수용액에 폴리홀로사이드를 용해시켜 폴리홀로사이드의 용액을 제조하고, (c) 아텔로콜라겐 용액과 폴리홀로사이드 용액을 혼합하여 pH가 5.5 내지 10인 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드의 균일한 용액을 만들고, (d) 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드 용액을, 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드가 에멀젼을 형성하게 하는 혼합 조건하에서 기본적으로 용해되지 않는 소수성 액체와 혼합하고 (e) 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드의 아실화 할 수 있는 기들과 동시에 반응할 수 있는 반응성기들을 함유한 가교 결합제의 가교 결합 용액과 결과된 에멀젼을 혼합시키고, 이에 의해, 충전된 내부공간을 둘러싼 가교 결합된 외벽을 포함하는 마이크로캡슐을 형성하기에 충분한 시간동안 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드의 계면화 및 가교 결합 반응을 동시에 일으키고, 전술한 외벽은 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드 분자간의 가교 결합으로부터 수득되는 마이크로캡슐을 제조하는, 연속적인 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 가교 결합제가 산 이염화물, 산 무수물, 및 이염기 또는 다염기 카르복실산을 구성된 군에서 선택되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 가교 결합제가 테레프탈로일 클로라이드, 프탈로일 클로라이드, 세바코일 클로라이드, 숙신노일 클로라이드 및 산무수물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드가 용해되지 않는 소수성 액체가 시클로헥산과 클로로포름으로부터 선택되는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 완충용액이 수산화나트륨 수용액 또는 약산을 강염기로 중화시킴으로써 수득한 pH가 7 내지 10인 완충 수용액으로부터 선택되는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 폴리홀로사이드 대 아텔로콜라겐의 농도가 15 내지 50 중량%인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 폴리홀로사이드가 구조적 글리코스아미노글리칸, 콘드로이틴 4-술페이트, 콘드로이틴 6-술페이트, 데르마탄황산염, 헤파린황산염, 케라탄황산염, 헤파린, 분자량이 2000 내지 10000인 저분자량의 헤파린 및 덱스트란으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 화장품, 의약품 또는 식품 물질로 구성된 군으로 선택된 하나 이상의 활성 물질이 아텔로콜라겐과 폴리홀로사이드의 수용액과 혼합되는 방법.
  19. 제11항에 있어서, 화장품, 의약품 또는 식품 물질로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 활성 물질이 캡슐화될 분산된 오일 상과 혼합되는 방법.
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