KR0144155B1 - N-2, 3-부타디엔닐 트리-및 테트라아미노알칸 유도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

N-2, 3-부타디엔닐 트리-및 테트라아미노알칸 유도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

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KR0144155B1 KR1019890011080A KR890011080A KR0144155B1 KR 0144155 B1 KR0144155 B1 KR 0144155B1 KR 1019890011080 A KR1019890011080 A KR 1019890011080A KR 890011080 A KR890011080 A KR 890011080A KR 0144155 B1 KR0144155 B1 KR 0144155B1
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Abstract

내용없음

Description

N-2,3-부타디에닐 트리-및 테트라아미노알칸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 N-2,3-부타디에닐 트리- 및 테트라아미노알칸의 유도체인 신규한 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물을 유용한 약리학적 특성을 가진다.
폴리아민, 스페르민 및 스페르미딘은 원래 정액성분으로서 동정되었고 이에 따라 명명되엇으나, 이들 폴리아민 및 이들의 전구체인 푸트레신은 포유동물 세포에 보편적으로 존재하는 성분인 거스로 익히 공지되어 있다. 현재, 폴리아민의 생성과 상호변환을 초래하는 효소반응이 확인되었다[참조예: P. McCann et al., eds Inhibition of Polyamine Metabolism, academic Press, Inc., Harcourt Brace Jovanovich, New York 1987]. 포유동물 세포와 원생동물에서의 이들 반응은 식물과 세균에서 밝혀진 반응과 일반적으로 유사하나, 예를 들면, 포유 동물에서는 아그마틴을 경유한 푸트레신으로의 경로로서의 아르기닌 데카복실라제가 부재되어 있는 것과 같은 몇몇 중요한 차이점이 있다. 세포 성장 과정에서 세포내 푸트레신과 스페르미딘의 축적이 증가되고 성장 촉진 자극제를 적용한 후 오르니틴 데카복실라제(ODC)의 활성이 크고 신속하게 증가하는 것을 밝히는 초기의 연구는 폴리아민이 세포 증식에 있어서 중요한 역할을 할 수 있음을 암시했다. 오늘날 이러한 상호관계는 몇몇 방법에 의해 보다 직접적으로 확인되고 있다. 작용성ODC가 부족한 CHO세포 돌연변이체가 수득되어졌고 이들은 푸트레신 또는 스페르미딘의 부재하에서 생존할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 폴리아민의 합성을 방지하는 화합물이 합성되어 왔으며 이들은 세포 증식에 있어 강력한 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 폴리아민 생합성의 억제제가 과거 20년에 걸쳐 탐색되고 집중적으로 연구되어 왔으나 폴리아민 분야의 중요한 획기적인 진전은 ODC의 효소 활성화된 비가역적 억제제의 합성에 있다. 이들 억제제의 이용가능성으로 인해 폴리아민의 작용과 세포 생리학에서의 이들의 중요성을 새롭게 통찰하는 많은 시험이 가능하였다.
폴리아민의 상호변환과 분해는 세포내 FAD-의존성 폴리아민 옥시다제의 작용에 의해 초래된다. 이의 기질은 스페르미딘과 스페르민의 N1아세틸화 유도체이다. 따라서, 이들 반응이 발생하는 정도는 과량의 폴리아민에 의해 및 세포 손상을 유발하는 다양한 물질에 의해 매우 크게 유도될 수 있는 PAT의 활성에 의해 조절된다. 이들 반응은 세포의 폴리아민 농도를 급속하게 감소시키나 또한 폴리아민의 푸트레신 성분을 재사용할 수 있게 한다. 이러한 재순환은 생리학적으로 중요한데, 그 이유는 N1, N4비스-(2,3-부타디에닐)-1,4-부탄디아민, 즉 폴리아민 옥시다제의 강력한 억제제가 ODC를 억제하는 α-디플루오로메틸 오르니틴과 결합하는 경우, 조직에서의 스페르미딘 함량이 현저하게 감소하기 때문이다.
폴리아민의 합성을 차단하는 다른 방법이 포터(Porter)와 그의 동료들에 의해 개발되었는데, 이들은 폴리아민의 몇몇 합성 유도체, 예를 들면, N1, N8비스(에틸)스페르미딘 및 N1, N12비스(에틸)스페르민이 ODC 및 AdoMetDC의 저해시에 이들의 모체인 폴리아민의 작용을 모사함을 발견했다. 따라서, 이들 화합물에 세포가 노출되면 천연 폴리아민이 고갈된다. 그러나, 이들 비스(에틸) 동족체는 L1210 세포의 성장을 지지해줄 수 없으며 항종양제로서 약간의 효능이 있을 수 있고 세포 증식에 중요한 폴리 아민의 작용에 대한 연구에 어느정도 중요할 수 있다.
폴리아민에 대한 보다 더 가치있는 최근의 연구 영역 중의 하나는 원생동물의 성장에 있어 이들의 역할을 설명한 것이다. 기생 원생동물의 폴리아민 분야에 대한 영향은 DMFO가 마우스의 아프리칸 트리파노좀[티.비.브루세이(T.b. brucei)]의 급성 전염을 완전히 치료할 수 있음을 발견함으로써 제일 먼저 인식되었다. 이러한 발견은 아프리카에서 약물 내성 말기 상태인 사람의 수면증의 치명적인 병증에 DFMO를 현저히 즉각적으로 사용하게 하였다.
원생 동물의 스포로조에아(Sporozoea)강의 다수는 에이메리아(Eimeria)아종 및 멀리 관련되는 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)를 포함하여 DFMO의 영향에 민감한 것으로 나타났다. 그러나, 가장 흥미로운 발견 중의 몇몇은 오늘날 세계에 가장 넓게 분포되고 유행하고 있는 기생충에 의한 질환인 말라리아의 원인균인 플라스모디아(Plasmodia)아종에 관한 것이다. 몇몇 연구소로부터 생체내 말라리아[닭에서 피. 갈리나세움(P. gallinaceum) 및 마우스에서 피. 베르게이(P. berghei)]의 적혈구 형에 대해 DFMO가 치료 효과가 없는 것으로 제시되었으나, DFMO는 실험관내 배양에서 적혈구 복제(다수분열)를 차단할 것이며 최근에 피. 베르게이(P. berghei) 감염시 기생충혈증을 현저히 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 적혈구밖의 다수분열(즉, 간 세포에서)을 연구한 결과 DFMO는 감염된 마우스의 간에서의 사이클을 억제할 뿐만 아니라 모기 매개충의 포자형성 주기도 완전히 억제하였다. 따라서, 말라리아는 당연히 폴리아민의 생합성 및 작용 억제제 사용에 있어 표적임이 입증될 수 있다.
본 발명에 이르러 신규한 PAO 억제제의 그룹이 발견되었다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 신규한 N-치환된 2,3-부타디에닐 트리-및 테트라-아미노알칸 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
H2C=C=CH-CH2-NH-CH2-A-CH2-NH-CH2-B-CH2-NH-R (1)
상기식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 하나의 결합이거나, (C1-C8)알킬렌 또는 (C2-C8)알케닐렌 그룹이고,
R은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로페닐 또는 2,3-부타디에닐 그룹이거나, -CH2-D-CH2NHR' 그룹(여기서, D는 하나의 결합이거나, (C1-C8)알킬렌 또는 (C2-C8)알케닐렌 그룹이고,
R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 2-프로페닐 또는 2,3-부타디에닐 그룹이다)이다.
다른 국면에 있어서, 본 발명은 폴리아민 옥시다제의 억제제로서 작용하는 이들 화합물의 능력에 관한 것이다. 또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 (C1-C8)알킬렌'은 개방 원자가(open valence)가 동일하거나 상이한 탄소원자상에 있을 수 있는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일(에틸렌), 1-메틸-1,2-에탄디일(프로필렌), 1,2-프로판디일, 1,1-에탄디일(에틸리딘), 1-메틸 프로필리덴(2급-부틸리덴), 1,1-프로판디일(프로필리덴), 2,2-디메틸-프로필리덴(네오펜틸리덴), 2-메틸트리메틸렌, 1,8-옥탄디일 및 1,6-헥산디일이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 (C2-C8) 알케닐렌은 개방 원자가가 동일하거나 상이한 탄소원자상에 있을 수 있는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알케닐렌 그룹이다. 예를 들면, 에테닐렌(1,2-에텐디일), 1,3-프로펜디일(프로페닐렌) 및 1,3-부타디엔-1,3-디일이 포함된다.
약제 화합물의 특정 그룹에 있어서, 일부 화합물 또는 일부 화합물의 부그룹이 다른 것들에 비해 바람직하다. 일반식(1)의 화합물 중에서, A 및 B와 만일 존재하는 경우의 D로는 직쇄 알킬렌 그룹이 바람직하다. 이들 가운데에서 A와 B가 각각 탄소수 1 또는 2의 직쇄 알킬렌 그룹인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. 또한, R이 -CH2-D-CH2-NHR'이고 A와 D가 각각 탄소수 1 또는 2의 직쇄 알킬렌 그룹인 일반식(1)의 화합물이 바람직하고, 이들 중에서 B가 탄소수 5 내지 8의 직쇄 알킬렌 그룹인 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직한 일반식(1)의 화합물은 R이 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이거나, R이 2,3-부타디에닐 그룹인 화합물 및 R이 -CH2-D-CH2-NHR'(여기서, R'가 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이거나, R'가 2,3-부타디에닐 그룹이다)인 화합물이다.
본 발명의 영역에 포함되는 화합물의 예는 3,3-1,5-9-트리아자-1,9-비스-(2,3-부타디엔-1-일)노난, 4,4-1,6,11-트리아자-1,11-비스-(2,3-부타디엔-1-일)운데칸, 3,8,3-1,5,14,18-테트라아자-1,18-비스-(2,3-부타디엔-1-일)옥타데칸, 2,8,2-1,3,13,16-테트라아자-1,16-비스-(2,3-부타디엔-1-일)헥사데칸, 3,6,3-1,3,11,16-테트라아자-1,16-비스-(2,3-부타디엔-1-일)헥사데칸이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 또는 유기산, 예를 들면, 유기 카복실산(예: 살리실산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 시트르산 및 아스코르브산) 및 유기 설폰산(예: 메탄 설폰산)으로 제조한 무독성 산 부가염을 포함한다.
통상적으로, 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다:
Figure kpo00001
상기식에서,
A, B 및 R은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고,
P는 아미노 보호그룹이며, 아미노 보호룹 P는 공지된 방법으로 제거할 수 있다.
아미노 보호그룹 P는 이의 제거 용이성 및 일반식(2)의 특정 화합물을 제조하기 위해 이용하는 관련 반응의 성질에 따라 선택된다. 보호그룹은 저급 알카노일, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 및 트리플루오로아세틸; 아로일, 예를 들면, 벤조일 및 톨루오일; 저급 알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 테르티오부톡시카보닐; 카보벤즈옥시; 벤젠설포닐 및 토실을 포함한다.
일반식(2)의 화합물의 제조에 있어서, 보호그룹은 예를 들면, 적합한 1급 또는 2급 아민과 저급 알카노일 또는 아로일 클로라이드 무수물, 설포닐 클로라이드, 테르티오부톡시카보닐 옥시이미노-2-페닐아세토니트릴(BOC-ON) 또는 디-테르티오부틸 디카보네이트[(BOC)2O]의 반응과 같은 공지된 방법으로 도입시킬 수 있다. 바람직한 아미노 보호그룹은 테르티오부톡시카보닐(BOC)이다.
일반식(2)의 화합물로부터 보호그룹의 제거는 관련된 보호그룹에 대한 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행한다. 통상적으로, 상기한 제거는 유기산 또는 무기산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 사용하거나 무수 조건하에 염화수소 가스를 사용하는 가수분해를 포함한다. 사용하는 용매는 보호그룹의 제거 조건에 따라 선택될 것이다. 예를 들면, 에테르(예: 디에틸 에테르)는 염화수소 가스를 사용하는 분해에 사용할 수 있다. 기타의 산 민감성 작용그룹이 분자내에 존재하는 경우, 원하지 않는 부반응을 피하기 위해서는 보로그룹을 제거하기 위해 선택하는 산 조건을 온화하게 하여야 한다. 카보벤즈옥시 보호 그룹의 경우에 있어서, 당해 그룹은 촉매적 가수소분해를 통한 공지된 방법에 따라 제거할 수 있다.
R이 수소 또는 -CH2-D-CH2NHR'이고 R'가 수소이며 P가 테르티오부틸옥시카보닐(BOC)인 일반식(2)의 화합물은 일반식(3)의 N-테르티오부틸옥시카보닐-ω-아미노카복실산으로 시작하여 하기 반응도식 1에 기술된 방법으로 제조할 수 있다:
Figure kpo00002
상기식에서,
A 및 B는 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
[반응도식 1]
Figure kpo00003
반응도식 1의 1단계에서, 일반식(3)의 화합물을 공지된 방법에 따라 프로파길아민(4)과 반응시켜 일반식(5)의 화합물을 수득한다. 반응은 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴중에서 N, N1-디사이클로엑실카보디이미드(DCC)의 존재하에 편리하게 수행한다. 화합물(5)의 에티닐 그룹은 문헌에 공지된 알렌성 알콜에 대한 통상적인 방법을 사용하는 공지된 방식 [참조: P. Crabbe et al., J.C.S. Chem. comm. 859-860 (1979) 및 H. Fillion et al., Tet. Letters, 929-930 (1980)]에 따라 화합물(6)의 알레닐 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이 방법에 따라 일반식(5)의 화합물의 아미노 보호된 유도체를 무기염의 존재하에 유기 용매 중에서 포름알데하이드 및 α-탄소원자상에 수소원자를 갖는 2급 아민으로 처리하고 가열한다. 바람직하게는, 환류 조건하에 가열한다. 바람직한 아민은 디이소프로필아민(DIPA)이고 바람직한 무기염은 구리염, 특히 브롬화 제1 구리 또는 염화 제2 구리이다. 적합한 용매는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 아세토니트릴 및/또는 톨루엔을 포함한다. 전환은 2급 아미노 프로핀일 화합물의 상응하는 아미노 보호 유도체를 통해 진행되는 것으로 생각된다.
화합물(6)은 3단계에서 공지된 방법에 따라 일반식(7)의 화합물로 선택적으로 환원된다. 카보닐 그룹의 환원은 디에틸 에테르 중의 수소화알루미늄리튬으로 편리하게 수행된다. 따라서 화합물(7)은 공지된 방법에 따라 2급 아민상에 BOC 보호그룹을 도입시키는데 통상적인 방법을 사용하여 일반식(8)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 2급 아민은 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로 메탄중에서 디테르티오부틸-카보네이트로 처리하여 보호할 수 있다.
일반적으로, R이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=C=CH2또는 -CH2CH=CH2인 일반식(2)의 화합물은 공지된 방법에 따라 하기 일반식(9)의 N-보호된-2,3-부타디에닐 아민을 하기 일반식(10)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서,
A 및 R은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고,
P는 아미노 보호그룹이고,
X는 이탈그룹이다.
바람직한 이탈그룹은 메실레이트, 토실레이트, 브로마이드 또는 요오다이드이다. 요오다이드가 가장 바람직한 이탈 그룹이다. 반응은 편리하게는 유기 용매[예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 벤젠) 중에서 1당량의 강염기(예를 들면, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에, 최적 촉매량의 요오드화 나트륨의 존재하에 -30℃ 내지 100℃에서 10분 내지 24시간 범위의 기간 동안 수행할 수 있다. 바람직한 반응조건은 0℃ 내지 25℃에서 DMF중의 수소화나트륨을 사용하는 것이다.
R이 -CH2CH=C=CH2인 일반식(2)의 화합물은 2당량의 일반식(9)의 화합물과 일반식(11)의 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있다:
Figure kpo00005
상기식에서,
A 및 B는 일반식(1)에서 정의한 바와 같고,
X는 일반식(10)에서 정의한 이탈그룹이고,
P는 아미노 보호그룹이며, 바람직하게는 BOC이다.
당해 반응은 일반식(9)의 화합물과 일반식(10)의 화합물의 반응에 대해 상술한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
R이 -CH2-D-CH2NHR'이고 R'가 아세틸 또는 수소인 일반식(2)의 화합물은 공지된 방법 그 자체에 따라 일반식(8)의 화합물(반응도식 1 참조)로부터 시작하여 하기 반응도식 2에 기술한 반응 순서에 의해 제조된다:
[반응도식 2]
Figure kpo00006
반응도식 2의 1단계에서는, 일반식(8)의 화합물을 공지된 방법에 따라 아크릴로니트릴(11)과 반응시켜 일반식(12)의 화합물을 생성시킨다. 반응은 염기의 존재하에 유기 용매중에서 수행한다.
반응도식 2의 2단계에서는, 화합물(12)를 공지된 방법에 따라 시아노 그룹을 1급 아미노 그룹으로 선택적으로 환원시키는 통상적인 (비촉매) 방법으로 환원시켜 일반식(13)의 화합물을 수득한다. 바람직한 시약은 수소화알루미늄 리튬이다. 일반식(14)의 N-아세틸 유도체는 화합물(13)으로부터 통상적인 아세틸화 기술을 사용하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(9)의 N-보호된 2,3-부타디에닐 아민 화합물은 공지된 방법에 따라 일반식(15)의 N-보호된 프로파길 아민으로부터 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다:
HC≡CCH2NHP (15)
상기식에서,
P는 위에서 정의한 아미노 보호그룹이다.
이러한 전환을 수행하기 위한 방법은 반응도식 1의 2단계와 관련하여 위에서 기술했다.
일반식(1)의 화합물은 시험관내 및 생체내 생화학적 시험 방법으로 입증될 수 있는 바와 같이 폴리아민 옥시다제(PAO)의 비가역적 억제제이다. 예시되는 화합물의 PAO를 억제하는 능력에 대한 생화학적 시험은 본 명세서의 실시예 3에서 기술된다.
PAO의 억제제는 포유동물에서 폴리아민 상호변환 경로의 생리학적 역할에 대한 연구에 있어 특히 중요하다. 또한, PAO의 억제제는 푸트레신의 생성이 수반되는 N'-아세틸 스페르미딘의 분해를 방지한다. 포유동물에서 순환하는 푸트레신의 양을 감소시키는 능력은 특정 조건, 예를 들면, 세포 증식이 향상되는 상황에서 매우 유리하다.
일반식(1)의 화합물은 PAO의 기질-유도된 비가역적 억제제인 것으로 여겨진다. 또한 이러한 억제제는 문헌에 효소-활성화된 비가역적 억제제, 자멸 효소 억제제, Kcat 억제제 또는 기전-기초 억제제로서 공지되어 있다. 화합물이 기질-유도된 비가역적 효소 억제제로 되기 위해서는, 화합물이 타겟 효소에 대해 기질이어야만 하며, 화합물은 효소의 정상적인 촉매작용의 결과로서 탈보호될 수 있는 잠재적인 반응성 그룹을 함유해야만 한다. 효소의 작용에 의한 잠재적 반응성 그룹의 탈보호는 효소의 활성 부위에 존재하는 친핵성 잔기를 알킬화시키는 반응성 작용을 발생시킨다. 따라서, 활성 부위에서 억제제와 효소의 공유결합이 형성되어 효소의 비가역적 불활성화를 초래한다. 이러한 억제제는 극히 특이적인데, 그 이유는 억제제가 타겟 효소에 대해 기질이어야만 하고, 효소가 불활성화 되기 전에 타겟 효소에 의한 억제제의 생전환이 요구되기 때문이다.
비록 일반식(1)의 화합물이 통상적으로 기질-유도된 기전에 의해 작용하는 것으로 여겨진다해도, 억제는 다른 메카니즘, 예를 들면, 경쟁적 억제에 의해 일어날 수 있다.
강력한 PAO 억제 활성에 의해, 본 발명의 화합물은 식물 및 동물의 두 시스템에서 폴리아민 합성을 교란시킨다. 화합물은 플라스모디움 팔시포륨(Plasmodium Falciporium)을 치료하고 기타 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 화합물은 약 1 내지 약 100㎛의 농도로 사용할 때 PAO를 억제시킨다.
투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특수한 투여 단위, 치료기간, 치료할 환자의 연령 및 성별과 치료할 질병의 성질 및 정도에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 투여될 활성 성분의 총 양은 일반적으로 1일당 약 5㎎ 내지 약 500㎎의 범위이다. 용량 단위는 활성 성분을 25 내지 500㎎ 함유할 수 있고 1일당 1회 이상 투여할 수 있다. 일반식(1)의 활성 화합물은 통상적인 용량 단위형을 사용하여 경구적으로, 비경구적으로 또는 국부적으로 약제학적 담체를 사용하여 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들면, 캅셀제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용융제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화할 수 있다. 고체 용량 단위형은 통상적으로, 예를 들면, 계면 활성제, 윤활제, 불활성 충전제(예: 락토오즈, 슈크로오즈, 인산칼슘 및 옥수수전분)를 함유하는 경질 또는 연질 외피의 젤라틴형 캅셀제일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여후 정제의 파괴와 용해를 돕기 위한 붕해제(예: 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검), 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 물질이 정제 다이와 펀치의 표면에 부착되는 것을 방지하기 위한 윤활제(예: 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 염료 및 착색제) 및 정제의 심미적 성질을 향상시키고 환자가 더 잘 복용하게 하기 위한 방향제와 배합된 통상적인 정제 기제(예: 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)와 함께 타정시킬 수 있다. 경구 액체 용량형으로 사용하기 위한 적절한 부형제는 희석제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제룰 가하거나 가하지 않은 물 및 알콜(예: 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜)을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 즉, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예: 비누 또는 세제), 현탁제(예: 펙틴, 카보머, 메틸셀률로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 또는 카복시메틸셀룰로오즈) 또는 유화제 및 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 가하거나 가하지 않은 물, 염수, 수성 덱스트로오즈 및 관련된 당 용액, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예: 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르[예: 폴리(에틸렌글리콜)400], 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드의 멸균 액체 또는 이러한 액체의 혼합물일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 주사액으로서 비경구적으로 즉, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여할 수 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용할 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 면실 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 와셀린 및 광유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들면, 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방 알카리 금속, 암모늄 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이 온성 세제, 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들면, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포석시네이트; 비이온성 세제, 예를 들면, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올 아미드 및 폴리옥시 에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들면, 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬 이미다졸린 4급 암모늄염 및 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 통상적으로 용액 중에 활성 성분을 약 0.5 내지 약 25중량% 함유한다. 방부제 및 완충액도 유리하게 사용할 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화시키거나 감소시키기 위해, 상기의 조성물은 친수성-호지성 밸런스(HLB)가 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형에서 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기의 HLB를 갖는 단일 성분이거나 목적하는 HLB를 갖는 2개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여용 제형에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 그룹, 예를 들면, 소르비탄 모노올리에이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜을 축합시켜 생성되는, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기의 고분자량 부가물이다.
[실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 여러면을 제한하지 않고 설명한다.
[실시예 1]
N-2,3-부타디에닐-N'-[3-(2,3-부타디에닐아미노)프로필]-1,3-프로판디아민 트리하이드로클로라이드
비스-(3-하이드록시프로필)아민을 디-t-부틸디카보네이트를 사용하여 BOC 유도체로 전환시킨다. BOC 유도체(11.5g, 0.05몰)와 트리에틸아민(18.5g, 0.18몰)을 디클로로메탄(500㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 급냉시킨다. 디클로로메탄(85㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(12.5g, 0.11몰)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(250㎖)으로 희석시킨 다음, 1N 아세트산, NaHCO3수용액, H2O 및 염수로 추출한다. 유기상을 건조, 증발시키고, 잔사를 섬광 실리카 겔 칼럼상에서 EtOAc/헥산(3/2)으로 용출시킴으로써 정제하여 백색 고체로서 N-부틸옥시-카보닐-비스-(3-메실옥시프로필)아민 8.8g을 수득한다. 분석: (C13H27NO8S2) C,H,N,S.
요오드화나트륨(6.7g, 44몰), 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액 1.96g, 49밀리몰) 및 DMF(50㎖)에 가하고, 이 혼합물을 0℃로 급냉시킨다. DMF(20㎖) 중의 알레닐 화합물 N-부틸옥시카보닐-N-(2,3-부타디에닐)아민(8.3g, 48밀리몰)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시킨 다음, 용액을 H2O로 추출한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(25% EtOAc/헥산)하여 탁한 오일로서 표제 화합물의 비스 BOC 유도체 7.9g을 수득한다.
비스 BOC 유도체를 EtOH(35㎖)에 용해시키고, 에테르(120㎖, 2N)중의 HCl의 용액을 가한 다음, 혼합물을 주위운도에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 감압하에 P2O5위에서 진공 건조시켜 생성물을 융점이 273 내지 275℃(분해)인 트리하이드로클로라이드로서 수득한다. 분석:(C14H25N3·3HCl) C,H,N,Cl.
유사한 방법으로 비스(2-하이드록시에틸)아민으로 시작하여 반응을 동일한 순서로 수행함으로써 화합물 N-2,3-부타디에닐-N'-[2(2,3-부타디에닐아미노)에틸]-1,2-에탄디아민 트리하이드로클로라이드를 수득한다.
유사한 방법으로, 비스(4-하이드록시부틸)아민으로 시작하여 화합물 N-2,3-부타디에닐-N'-[4-(2,3-부타디에닐(아미노)부틸] 1,4-부탄디아민을 수득한다.
[실시예 2]
1,18-비스(2,3-부타디에닐-1-일)-5, 14, 18-테트라아자옥타데칸테트라하이드로클로라이드
디올 N. N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스(3-하이드록시프로필)-1,8-디아미노옥탄을 디메실레이트로 전환시키고, 디메실레이트를 2당량의 N-t-부톡시카보닐-2,3-부타디에닐아민과 반응시킨다. 생성물을 에탄올성 HCl을 사용하여 탈차단시켜서 융점이 286 내지 287℃(분해)인 테트라하이드로클로라이드 염을 수득한다.
원소분석: C22H42N4·4HCl
계산치: C, 51.96; H, 9, 12;N,11.02; Cl, 27.89
실측치: C, 51.80; H, 9, 12; N, 11, 12: Cl, 27.73
유사한 순서로 하기의 출발물질을 명명된 생성물로 전환시킨다.
A. 출발물질: N, N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스-(3-하이드록시프로필)-1,7-디아민 헵탄
생성물: 1, 17-비스(2,3-부타디에닐-1-일)-1,5,13,17-테트라아자헵타데칸 테트라하이드로클로라이드
B. 출발물질:N, N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스(2-하이드록시에틸)-1,8-디아미노옥탄
생성물:1,16-비스(2,3-부타디에닐-1-일)-1,4,13,16-테트라아자헥사데칸
N,N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스-(3-하이드록시프로필)-1,7-디아미노헵탄
N, N'-비스-(3-하이드록시프로필)-N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄(26.9g, 0.063몰)을 에탄올(220㎖)에 용해시키고, Pd(OH)2[펄맨(Pear lman) 촉매](0.5g)의 존재하에 파르(Parr) 수소화 기기에서 수소화시킨다. 이론적 양의 수소를 흡수시키고, 혼합물을 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(300㎖)에 용해시키고, 디-t-부틸디카보네이트(44g, 0.2몰)를 가한 다음, 이 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, EtOAc/톨루엔, 4/1)로 정제하여 생성물 22g을 검(gum)으로서 수득한다. 질량 스펙트럼은 447에서 분자이온(M+)을 나타낸다.
원소분석: C23H46N2O6
계산치: C, 61, 85; H, 10.38; N, 6.27
실측치: C, 62.04; H, 10.26; N, 6.25
동일한 방법에 따라 N, N'-비스(3-하이드록시프로필)-N, N'-디벤질-1,8-디아미노옥탄을 사용하여 N, N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스(3-하이드록시프로필)-1,8-디아민을 수득한다.
동일한 방법에 따라 N, N'-비스(4-하이드록시부틸)-N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄을 사용하여 N, N'-비스-t-부톡시카보닐-N, N'-비스(4-하이드록시부틸)-1,7-디아미노헵탄을 수득한다.
N, N'-비스(3-하이드록시프로필)-N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄
N, N'-디벤질-1,7-디아민헵탄(26g, 0.084몰), 1-클로로-3-하이드록시프로판(15.9g, 0.168몰), 탄산나트륨(53g, 0.50몰), 요오드화나트륨(1.2g) 및 n-부탄올(40㎖)의 혼합물을 환류온도에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(700㎖)과 물(500㎖)의 혼합물로 희석시킨다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카겔, EtOAc/MeOH(10/1))로 정제하여 생성물 26.9g을 두꺼운 검으로서 수득한다. 질량 스펙트럼은 427에서 분자 이온(M+1)을 나타낸다.
원소분석: C27H42N2O2
계산치: C, 76.01; H, 9.92; N, 6.57
실측치: C, 76.26; H, 9.91; N, 6.77
동일한 조건으로 N, N'-디벤질-1,8-디아미노옥탄을 사용하여 N, N'-비스(3-하이드록시프로필)-N, N'-디벤질-1,8-디아미노옥탄을 수득한다.
동일한 조건으로 1-클로로-3-하이드록시프로판 대신에 1-클로로-2-하이드록시에탄 또는 1-클로로-4-하이드록시부탄을 사용하요 N, N'-비스(2-하이드록시에틸)-N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄과 N, N'-비스(4-하이드록시부틸)-N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄을 수득한다.
N, N'-디벤질-1,7-디아미노헵탄
에탄올(200㎖) 중의 벤즈알데하이드(46g, 0.44몰) 및 1,7-디아민헵탄(26g, 0.2몰)의 용액을 파르(Parr) 교반기 수소화 기기에서 산화백금(0.5g)의 존재하에 H2의 흡수력이 반응을 위한 이론치와 동일하게 될 때까지 수소화시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 증류시켜 비점 0.4이 185℃인 생성물 27g을 수득한다.
유사한 방법으로 1,8-디아민 옥탄으로 출발하여 N, N'-디벤질-1,8-디아민 옥탄을 수득한다.
[실시예 3]
일반식(1)의 화합물이 생체외에서 PAO를 생체외 억제시키는 능력은 하기의 시험방법으로 확인할 수 있다:
마우스 조직에서의 PAO 활성의 측정
기질로서 아세틸스페르민을 사용하여 마우스 및 래트 간 균질물에서 볼케니우스(Bolkenius)등의 방법[참조:Bio. Chim. Biophys. Acta 838:69-76(1985)]에 따라 생체외에서 PAO 활성을 측정한다.
Figure kpo00007
간에서의 PAO 활성을 측정하기 24시간 전에 마우스에게 약을 복강내 주사한다.
래트 간 폴리아민 옥시다제를 이. 홀타(E. Holtta)의 방법[참조: Biochemistry 16:91-100, 1977]에 따라 DEAE-셀룰로오즈 크로마토그라피 단계를 통해 정제하고, 문헌[참조:Bey et al., J. Med. Chem. 28:1 (1985)]에 기술된 방법에 따라, 부분 정제된 PAO를 사용하여 Ki 및 τ50을 측정한다. 마우스 간을 균질화하고; 문헌[참조: Bolkenius et al., Biochim. Biophys, Acta 838:69-76(1985)]에 기술된 바와 같이 하여 PAO 활성을 측정한다. 표준 물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 문헌의 방법[참조: Bradford, M. Anal. biochem. 72:248-254(1976)]에 따라 단백질 농도를 측정한다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    H2C=C=CH-CH2-NH-CH2-A-CH2-NH-CH2-B-CH2-NH-R (1)
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 하나의 결합이거나, (C1-C8)알킬렌 또는 (C2-C 8 )알케닐렌 그룹이고,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로테닐 또는 2,3-부타디에닐 그룹이거나, -CH2-D-CH2NHR' 그룹(여기서, D는 하나의 결합이거나, (C1-C8)알킬렌 또는 (C2-C8)알케닐렌 그룹이고,
    R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 2-프로페닐 또는 2,3-부타디에닐그룹이다)이다.
  2. 제1항에 있어서 R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A 및 B가 각각 독립적으로 하나의 결합이거나 (C1-C8)알킬렌 그룹인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A 및 B가 각각 독립적으로 하나의 결합이거나 (C1-C2)알킬렌 그룹인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A 및 B가 각각 메틸렌 그룹인 화합물
  5. 제1항에 있어서, R이 2,3-부타디에닐 그룹이고 A 및 B가 각각 메틸렌 그룹인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 -CH2-D-CH2-NHR'의 그룹이고 A, B 및 D가 각각 하나의 결합이거나 (C1-C8)알킬렌 그룹인 화합물.
  7. 제6항에 있어서 R'가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A,B및 D가 각각 하나의 결합이거나 (C1-C8)알킬렌 그룹인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R'가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A및 D가 각각 독립적으로 하나의 결합이거나 (C1-C2)알킬렌 그룹이고 B가 하나의 결합이거나 (C5-C8)알키렌 그룹인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R'가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2,3-부타디에닐 그룹이고 A 및 D는 각각 메틸렌 그룹이고 B는 헥사메틸렌 그룹인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R'가 2,3-부타디에닐 그룹이고 A및 D가 각각 메틸렌 그룹이며 B가 헥사메틸렌 그룹인 화합물.
  11. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 말라리아 감염 치료용의 약제학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 폴리아 민옥시다제 억제용의 약제학적 조성물.
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