HU207833B - Process for producing n-2,3-butadienyl-triamino-alkan derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing n-2,3-butadienyl-triamino-alkan derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207833B
HU207833B HU893953A HU395389A HU207833B HU 207833 B HU207833 B HU 207833B HU 893953 A HU893953 A HU 893953A HU 395389 A HU395389 A HU 395389A HU 207833 B HU207833 B HU 207833B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
butadienyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU893953A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58037A (en
Inventor
Philippe Bey
David Martin Stemerick
Michael Louis Edwards
Alan Joseph Bitonti
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT58037A publication Critical patent/HUT58037A/hu
Publication of HU207833B publication Critical patent/HU207833B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

A találmány olyan új vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek az N-2,3-butadienil-triamino-alkánok (I) általános képletű származékai.
Bár a spermin és spermídin poliaminokat eredetileg a sperma alkotórészeiként azonosították, és eszerint nevezték el, jól ismert, hogy ezek a poliaminok és prekurzoruk, a putreszcin, az emlős sejtekben mindenütt megtalálható komponensek. Azokat az enzimes reakciókat, amelyek a poliaminok képzó'désére és egymásba való átalakulásukra vezetnek, már jellemezték. L. például P. McCann et al., (eds) „Inhibition of Polyamine Metabolism”, Academic Press, Inc., Harcourt Brace Jovanovich, New York' 1987. Ezek az emló's sejtekben és protozoákban végbemenő reakciók általában hasonlók azokhoz, amelyeket a növényekben és a baktériumokban találtak, bár van néhány lényeges különbség, úgymint emlősök esetén az arginin dekarboxiláz, mint az agmatinon keresztül a putreszcinre vezető út hiánya. Azok a korábbi vizsgálatok, amelyek kimutatták a putreszcin és spermidin fokozott felhalmozódását a sejtekben a növekedés folyamán és az ornitin dekarboxiláz (ODC) aktivitásának nagymértékű és gyors növekedését növekedésserkentő stimulánsok alkalmazása után, arra engedtek következtetni, hogy a poliaminoknak kritikus szerepük lehet a sejtproliferációban. Ez az összefüggés már közvetlenebbül is igazolást nyert számos úton. Olyan CHO sejtmutánsokat állítottak elő, amelyekben hiányzott a funkcionális ODC, és ezeket életképtelennek találták putreszcin és spermidin távollétében. Szintetizáltak olyan vegyületeket, amelyek megakadályozzák a poliaminok szintézisét, és kimutatták, hogy lényeges inhibitor hatásuk van a sejtproliferációra. A poliamin bioszintézis ilyen inhibitorait az elmúlt húsz évben intenzíven kutatták és tanulmányozták, de a nagyobb áttörés a poliamin területen közvetlenül az ODC enzim-aktiválta irreverzíbilis inhibitorai szintézisének tulajdonítható. Ezeknek az inhibitoroknak a hozzáférhetősége számos olyan kísérletet tett lehetővé, amelyek új betekintést tettek lehetővé a poliaminok funkciójába és a sejtfiziológiában betöltött szerepükbe.
A poliaminok egymásba való átalakulását és lebomlását egy intracelluláris FAD-dependens poliamin oxidáz hatása idézi elő. Ennek szubsztrátumai a spermidin és a spermidin N’-acilezett származékai. Ezért annak mértékét, ahogyan ezek a reakciók lezajlanak, a PAT aktivitása szabályozza, amelyet igen erősen indukál egy poliamin felesleg és számos olyan anyag, amely sejtpusztulást idéz elő. Ezek a reakciók függenek a celluláris poliaminkoncentráció gyors csökkenésétől, de ugyanakkor lehetővé teszik a poliaminok putreszcin komponensének az újra felhasználását. Ez a körfolyamat fiziológiai jelentőségű lehet, mivel szignifikáns csökkenés mutatkozott a szövetek spermidintartalmában, ha az N1,N4-bisz(2,3-butadienil)-l,4-butándiamint, a poliamin oxidáz egy hatékony inhibitorát együtt alkalmazták cr-difluor-metil-ornitinnel, amely az ODC-t gátolja.
A poliamin szintézis blokkolásának egy másik módszerét Porter és munkatársai dolgozták ki, akik azt találták, hogy a poliaminok bizonyos szintetikus származékai, úgymint az N’N^biszfetilj-spermidin és az NÉN^-biszfetilj-spennin hasonlóan hatnak mint az eredeti poliaminok az ODC és az AdoMetDC gátlásában. Ezért, ha a sejteket e vegyületek hatásának kitesszük, az a természetes poliaminok elfogyásához vezet. Ezek a bisz(etil)-analógok azonban nem segítik elő az L1210 sejtek növekedését, és tumorellenes hatásuk is lehet, és hatásosak lehetnek a poliaminok funkcióinak vizsgálatában, amely poliaminok kritikusak a sejtproliferációban.
A poliaminok legújabb kutatásának egyik legeredményesebb területévé vált protozoális növekedésben betöltött szerepük feltárása. A DMFO teljes mértékben gyógyítja az afrikai trypanosoma, T. b. brucei által okozott fertőzést egerekben. Ez a drámai felismerés a DMFO figyelemreméltóan gyors használatához vezetett az Afrikában fellépő, gyógyszer rezisztens, késői stádiumú emberi álomkór egyébként halálos eseteiben.
A protozoák számos Sporozoea osztályáról mutatták ki, hogy érzékenyek a DFMO-val szemben, ezek közé tartozik az Eimeria spp. és a távoli rokon Pneumocystis carinii. A legérdekesebb felismerések közül néhány azonban a Plasmodia spp.-hez, a malária kórokozójához fűződik, a malária ma a legszélesebben elterjedt és gyakori parazita eredetű betegség a világon. Bár a számos laboratóriumból származó eredeti felismerések azt mutatták, hogy a DFMO-nak nincs gyógyító hatása a malária eritrocitás formájával szemben in vivő körülmények között (P. gallinaceum csirkékben és P. berghei egerekben), a DFMO blokkolja az eritrocitás replikációt (schizogoniát) in vitro kultúrában, és újabban kimutatták, hogy szignifikánsan csökkenti a parasitaemiát P. berghei fertőzések esetén. Érdekes módon, ha az exoeritrocitás schizogoniát (pl. májsejtekben) tanulmányozták, a DFMO nemcsak a fertőzött egér májában lévő ciklust gátolta, hanem tökéletesen gátolta a sporogoniás ciklust is a moszkitó vektorban, így a malária jelentős célponttá válhat a poliamin bioszintézis és funkció inhibitorainak alkalmazására. A találmány a PAO inhibitorok egy új osztályának felismerésén alapul.
A találmány az (I) általános képletű új, N-szubsztituált 2,3-butadienil-triamino-alkánok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására vonatkozik, ahol az általános képletben
A és B jelentése egymástól függetlenül vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és
R jelentése 2,3-butadienil-csoport.
A találmány vonatkozik az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek poliamin-oxidáz inhibitorokként alkalmazhatók.
A leírásban az „1-5 szénatomos alkiléncsoport” definíció olyan 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportokat jelent, amelyekben a szabad vegyértékek azonos vagy különböző szénatomokon lehetnek. Ezekre példa a metiléncsoport, 1,2-etán-diilcsoport (etilén-csoport), l-metil-l,2-etáiidiil-esoport
HU 207 833 Β (propiléncsoport), 1,2-propándiilcsoport, 1,1-etándiilcsoport (etilidincsoport), 1-metil-propilidén-csoport (szek-butilidén-csoport), 1,1-propándiilcsoport (propilidéncsoport).
Mint a gyógyhatású vegyületek bármely osztálya esetén, egyes vegyületek előnyösebbek a többieknél. Az (I) általános képletű vegyületek között előnyösek például azok, amelyekben Aés B egyenesláncú alkiléncsoportot jelent, ezen belül pedig azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és B jelentése egy vagy két szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg* elfogadható sóira illusztratív példák a szervetlen savakkal képzett nem toxikus savaddíciós sók, úgymint a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval és foszforsavval alkotott sók, vagy a szerves savakkal képzett nem toxikus savaddíciós sók, úgymint a szerves karbonsavakkal, például szalicilsavval, maleinsawal, malonsavval, borkősavval, citromsavval és aszkorbinsawal és a szerves szulfonsavakkal, például a metánszulfonsavval alkotott sók.
A találmány szerinti eljárás során egy (IX) általános képletű N-védett-2,3-butadienil-amint, ahol P jelentése egy amino-védőcsoport, reagáltatunk egy (XI) általános képletű vegyülettel, amelyben A és B jelentése az (I) általános képletű vegyieteknél megadott, P jelentése amino-védőcsoport és X jelentése kilépő csoport, majd a kapott (Π) képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk.
A reakciót alkalmas módon szerves oldószerben, . úgymint tetrahidrofuránban (THF), dietil-éterben,. dimetil-formamidban (DMF) vagy benzolban végezhetjük el, egy ekvivalens mennyiségű erős bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-hidrid, kálium- vagy nátriumterc-butoxid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében, 10 perc és 24 óra közötti idő alatt, -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, optimálisan katalitikus mennyiségű nátrium-jodid jelenlétében. Az előnyös reakciókörülmények között nátrium-hidridet alkalmazunk DMFben 0 °C-25 °C hőmérsékleten.
Előnyös X kilépőcsoport a mezilátcsoport, tozilátcsoport, bromidcsoport vagy jodidcsoport.
A P amino-védőcsoportokat a (Π) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott releváns reakciók természetét és könnyű eltávolíthatóságukat figyelembe véve választjuk meg. Védőcsoportok lehetnek a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, pl. acetilcsoport, propionilcsoport és trifluor-acetil-csoport; az aroilcsoportok, pl. benzoilcsoport, toluoilcsoport, a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, pl. metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport.
A kiindulási vegyületek előállítása során a védőcsoportokat ismert módon visszük be, úgymint egy megfelelő primer vagy szekunder amint reagáltatunk egy rövidszénláncú alkanoil- vagy egy aroil-klorid-anhidriddel, terc-butoxi-karbonil-oxi-imido-2-fenil-acetonitrillel (BOC-ON) vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal [(BOC)2O]. Előnyös amino-védőcsoport a terc-butoxikarbonil-csoport.
A (Π) általános képletű vegyületek védőcsoportjainak eltávolítását a szakember számára ismert módon végezzük a releváns védőcsoport szerint. Az eltávolítást rendszerint hidrolitikus hasítással végezzük szerves vagy ásványi sav, úgymint trifluorecetsav, sósav és hasonlók alkalmazásával; vagy sósavgázzal vízmentes körülmények között. Az oldószereket a védőcsoport eltávolítás körülményéitől függően választjuk meg. Például étereket, úgymint dietil-étert használhatunk sósavgázzal végzett hasítás esetén. Ha más, savra érzékeny funkciós csoportok vannak a molekulában, a védőcsoportok savas eltávolításának körülményeit úgy kell megválasztanunk, hogy azok enyhék legyenek a nemkívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében. Karbobenzoxi védőcsoport esetén azt a csoportot eltávolíthatjuk ismert módon katalitikus hidrogénezéssel.
A (EX) általános képletű N-védett-2,3-butadienilamin vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő a (XV) általános képletű N-védett-propargil-aminokból, ahol P jelentése az előbbiekben definiált amino-védőcsoport. Ezt az átalakítást például az alkénalkoholokra leírt általános módszer szerint végezzük, amint azt P. Crabbe et al., J. C. S. Chem. Comm. 859-860 (1979) és H. Fillion et al., Tét. Letters, 929-930 (1980) ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületek a poliamin oxidáz (POA) irreverzíbilis inhibitorai, amelyet in vitro és in vivő körülmények között kimutathatjuk biokémiai tesztekben. A kiválasztott vegyületek biokémiai vizsgálatát PAO gátlási képességükre vonatkozóan a 3. példában mutatjuk be.
A PAO inhibitorai különös érdekességűek az emlősökben végbemenő poliamin interkonverziós utak fiziológiai szerepének tanulmányozásában. Ezen felül a PAO inhibitorai megakadályozzák az N’-acetil-spermidin lebontását az azt kísérő putreszcin képződéssel együtt. Az emlősök vérkeringésében lévő putreszcin mennyiség csökkentésének képessége igen előnyös bizonyos állapotok, úgymint például a megnövekedett sejtproliferáció esetén.
Feltételezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek a PAO „szubsztrát-indukált irreverzíbilis inhibitorai”. Az ilyen inhibitorokat úgy is ismerjük, mint „enzim-aktivált irreverzíbilis inhibitorok”, „öngyilkos enzim inhibitorok”, „Kcat inhibitorok” vagy „mechanizmuson alapuló inhibitorok”. Ahhoz, hogy egy vegyület szubsztrát-indukált irreverzíbilis inhibitor legyen, a vegyületnek a célenzim szubsztrátumának kell lennie, és a vegyületnek tartalmaznia kell egy látens reaktív csoportot, amely érzékeny arra, hogy felszabaduljon az enzim normális katalitikus hatásának következtében. A látens reaktív csoport felszabadulása (maszkírozásának megszűnése) az enzim hatására egy reaktív funkciót generál, amely az enzim aktív helyén jelenlévő nukleofil csoportot alkilez. Ennélfogva egy kovalens kötés jön létre az inhibitor és az enzim között az aktív helyen, amely az enzim irreverzíbilis inaktiválódását eredményezi. Az ilyen inhibitorok rendkívül specifikusak, mivel az inhibitornak a célenzim szubsztrátumának kell lennie és mivel az inhibitornak a célenzim által végbemenő biotranszformációja szükséges mi' előtt az enzim inaktiválódik.
HU 207 833 Β
Bár feltételezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában szubsztrát-indukált mechanizmus révén fejtik ki hatásukat, a gátlás más mechanizmus szerint is történhet, úgymint kompetitív inhibicióval.
Hatékony PAO gátló hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek megszakítják a poliamin szintézist mind növényi, mind állati rendszerekben. A vegyületek hasznosak a Plasmodium Falciporium fertőzések kezelésében és más betegségek és állapotok kezelésében. A vegyületek gátolják a PAO-t ha kb. 1-100 mikromoláris koncentrációban alkalmazzuk azokat.
A beadandó hatóanyag mennyisége tág határok között változhat a meghatározott adagolási egység, a kezelés időtartama, a páciens kora és neme, továbbá a kezelt rendellenesség természete és mértéke szerint. A beadandó hatóanyag teljes mennyisége általában kb. 5 mg és 500 mg között van naponként. Az egységnyi adag 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhat, és naponta egyszer vagy többször adható be. Az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal adagolhatjuk a szokásos dózis egység formákban akár orálisan, parenterálisan, akár topikálisan.
Orális adagolási célokra a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményekké alakíthatjuk, úgymint kapszulává, pirulává, tablettává, pasztillává, gyógycukorrá, ömledékké, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká.
A szilárd egység adag forma lehet a kapszula, amely szokásos kemény- vagy lágyfalú zselatin típusú lehet, és amely tartalmaz például felületaktív anyagokat, síkosító anyagokat és inért töltőanyagokat úgymint laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt. A találmány szerinti vegyületeket feldolgozhatjuk tablettává szokásos tabletta alapanyagokkal úgymint laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kombinációban kötőanyagokkal, úgymint akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, melyeknek az a szerepe, hogy elősegítsék a tabletta összetörését és feloldódását a beadás után, ilyenek a burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és guargumi, síkosító anyagokkal, melyeknek az a szerepe, hogy javítsák a tabletta granulátumok áramlását és megakadályozzák a tablettaanyag adhézióját a tablettaformákhoz és lyukakhoz, ilyenek például a talkum, sztearinsav vagy magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearát, festékekkel és színezőanyagokkal és ízesítőanyagokkal, melyeknek az a szerepe, hogy a tabletták esztétikai minőségét javítsák és a páciens számára elfogadhatóbbá tegyék azokat. Az orálisan adagolható folyékony dózisformák segédanyagai közé tartoznak a hígítószerek úgymint a víz és az alkoholok, például etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagok, szuszpendáló szerek vagy emulgeáló szerek hozzáadásával vagy anélkül.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok parenterálisan is, vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy interperitoneálisan a vegyület injektálható dózisaiként, melyeket fiziológiailag elfogadható hígítószerek tartalmaznak gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt, amely lehet egy steril folyadék vagy folyadékok elegye, úgymint víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok, egy alkohol úgymint etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol, glikolok úgymint propilénglikol vagy polietilénglikol, glicerin-ketálok, úgymint 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, éterek úgymint polietilénglikol 400, egy olaj, egy zsírsav, egy zsírsavészter vagy glicerid vagy egy acetilezett zsírsavglicerid, melyekhez adagolhatunk gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot, úgymint szappant vagy detergenst, szuszpendáló szereket úgymint pektint, karbomereket, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy karboxi-metil-cellulózt vagy emulgeáló szereket és más, gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánsokat, vagy elhagyhatjuk azokat. A parenterális formák esetén alkalmazható olajok lehetnek ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, például földimogyoró- olaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricacsíra- olaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Megfelelő zsírsavészter például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Megfelelő szappanok a zsírsavak alkálifém-, ammónium- és trietanol-amin-sói és megfelelő detergensek a kationos detergensek, például a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek és alkil-amin-acetátotok; az anionos detergensek, például az alkil-, aril- és olefinszulfonátok, alkil-, olefin-, éter- és monogliceridszulfátok és szulfoszukcinátok; a nemionos detergensek, például zsírsavamin-oxidok, zsírsav-alkanol-aminok és a polioxietilén-polipropilén kopolimerek; és az amfoter detergensek, például az alkil-béta-amino-propionátok és a 2-alkil-imidazolin kvatemer ammóniumsók, valamint ezek elegyei. A találmány szerinti parenterális készítmények tipikusan 0,5-25 tömegszázalékban tartalmazzák a hatóanyagot az oldatban. Tartósítószerek és pufferek adagolása előnyös. Annak érdekében, hogy minimalizáljuk, vagy elimináljuk az injekció helyén fellépő irritációt, a készítmények tartalmazhatnak olyan nemionos felületaktív anyagokat, amelyek hidrofil-lipofil egyensúly (HLB) értéke 12-17. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyag mennyisége 5-15 tömegbe. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amelynek HLB értéke az előbbi, vagy két vagy több komponens olyan elegye, amelynek a kívánt HLB értéke van. A parenterálisan adagolt formákban használt felületaktív anyagokra példa a polietilén-szorbitán zsírsavészterek osztálya, például szorbitán monooleát és az etilén-oxidnak egy hidrofób bázissal képzett nagy móltömegű adduktjai, amelyek a propilén-oxidnak propilénglikollal való kondenzációjával keletkeznek.
A következő, nem korlátozó példák a találmány szerinti eljárást ismertetik.
1. példa
N-2,3-butadienil-N’-[3-(2,3-butadienil-aniino)propil]-l,3-propán-diam.in-tríhidroklorld Bisz(3-hidroxi-propil)-amint átalakítunk BOC származékká di(terc-butil)-dikarbonáttal. 11,5 g (0,05 mól) BOC származékot és 18,5 g (0,18 mól) trietil-amint feloldunk 500 ml diklór-metánban és az oldatot 0 °C-ra
HU 207 833 Β hűtjük. 12,5 g (0,11 mól) metán-szulfonil-ldoridot oldunk 85 ml diklór-metánban és az oldatot cseppenként hozzáadjuk a BOC-származék oldatához. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, felhígítjuk 250 ml diklór-metánnal és 1 n ecetsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk és a maradékot flash kromatográfiával .tisztítjuk szilikagél oszlopon, etil-acetát/hexán 3 :2 arányú élegyével eluáljuk, így 8,8 g fehér, szilárd N-butil-oxi-karbonil-bisz(4-mezil-oxi-propil)-amint kapunk. Analízis (C^H^NOgSj) C, Η, N, S.
6,7 g (44 mmól) nátrium-jodidot, 1,96 g NaH-t (49 mmól, 60%-os’ olajos diszperzió formájában) és 8,8 g (22 mmól) N-butil-oxi-karbonil-bisz(3-meziloxi-propil)-amint adunk 50 ml DMF-hez és az elegyet 0 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 8,3 g (48 mmól) N-butiloxi-karbonil-N-(2,3-butadienil)amin 20 ml DMF-dal készült oldatát, és az elegyet 0 °C-on 3,5 órán keresztül keveqük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot felvesszük EtOAc-ban és az oldatot vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk (25% EtOAc/hexán eleggyel eluálunk), 7,9 g sűrű olajat kapunk, mely a címben adott vegyület trisz BOC származéka.
A trisz BOC származékot feloldjuk 35 ml EtOHban, 120 ml (2 n) éterben oldott sósav-oldatot adunk hozzá és az elegyet 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük és a csapadékot P2Os-tel vákuumban szárítjuk redukált nyomáson, így megkapjuk a terméket trihidroklorid alakjában, op.: 273-275 ’C (bomlik). Analízis: (Cj4H25N3.3HCl) C, H, N, Cl.
Hasonló módon, csak bisz(2-hidroxi-etil)-aminból kiindulva, ugyanilyen reakció folyamatot követve kapjuk az N-2,3-butadienil-N’-[2-(2,3-butadienil-amino)etil]-l,2-etán-diamm~trihidroklorid vegyületet.
Hasonló módon, de bisz(4-hidroxi-butil)-aminból kiindulva kapjuk az N-2,3-butadienil-N’-[4-(2,3-butadienil-amino)-butil]-l,4-bután-diamin vegyületet.
2. példa
Az (I) általános képletű vegyület képességét a PAO ex vivő inhibeálására a következő teszt eljárás szerint mutathatjuk be:
PAO aktivitások mérése egér szövetekben:
PAO aktivitást mérünk ex vivő egér és patkány máj homogenizátumokban acetilspermint alkalmazva szubsztrátként Bolkenius et al. (1985) Bio. Chim. Biophys. Acta 838: 69-70 módszere szerint.
Az egereknek i.p. adagoljuk a gyógyszereket 24 órával a máj PAO aktivitás meghatározása előtt.
A patkánymáj poliamin oxidázt Holttá, E. (1977) Biochemistry 16: 91-100 eljárása szerint tisztítjuk DEAE-cellulóz kromatográfiás lépéssel. A Kj és τ50 értékeket a parciálisán tisztított PAO alkalmazásával határozzuk meg, amint azt Bey et al. (1985) J. Med. Chem. 28:1 ismerteti. Egérmájakat homogenizálunk és mérjük a PAO aktivitást Bolkenius et al. (1985) Biochim. Biophys. Acta 838:69-76 szerint. A proteinkoncentrációt Bradford, M. (1976) Anal. Biochem. 72:
248-254 módszere szerint becsüljük bovin szérum albumint használva standardként.
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vegyületek szerkezetét a képletek között tüntetjük fel.
1. táblázat
Poliamin oxidáz gátlás
Vegyület szerkezet In vitro In vivő
Patkánymáj K;, μΜ PAO τ50, min Dózis, mg/kg PAO aktivitás p/mól/ min/mg protein
46 3,0 4,0 ' 1,0 . 1,0
51 2,5 2,0 1,0 4,1 '
56 1,7 1,0 2,5 2,9
25,0 1,9
Kontroll 0 18,7
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
A és B jelentése egymástól fügetlenül vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport; és
R jelentése 2,3-butadienil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű Nvédett-2,3-butadienil-amint- ahol P jelentése egy aminovédőcsoport -reagáltatunk egy (XI) általános képletű vegyülettel - ahol A, B és R jelentése a tárgyi körben megadott, P jelentése amino-védőcsoport, és X jelentése kilépő csoport-, majd a kapott (Π) általános képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, A és B jelentése egymástól függetlenül vegyértékvonal vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (Ί) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, A és B jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A, B és R jelentése az 1. igénypontban megadottvagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU893953A 1988-08-04 1989-08-03 Process for producing n-2,3-butadienyl-triamino-alkan derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207833B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/228,620 US4935449A (en) 1988-08-04 1988-08-04 N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT58037A HUT58037A (en) 1992-01-28
HU207833B true HU207833B (en) 1993-06-28

Family

ID=22857945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893953A HU207833B (en) 1988-08-04 1989-08-03 Process for producing n-2,3-butadienyl-triamino-alkan derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4935449A (hu)
EP (1) EP0353752B1 (hu)
JP (1) JP2722255B2 (hu)
KR (1) KR0144155B1 (hu)
CN (1) CN1039800A (hu)
AT (1) ATE99669T1 (hu)
AU (1) AU617502B2 (hu)
CA (1) CA1321603C (hu)
DE (1) DE68912020T2 (hu)
DK (1) DK381189A (hu)
ES (1) ES2061826T3 (hu)
FI (1) FI893681A (hu)
HU (1) HU207833B (hu)
IL (1) IL91184A0 (hu)
NO (1) NO172043C (hu)
NZ (1) NZ230155A (hu)
PH (1) PH27214A (hu)
PT (1) PT91365A (hu)
ZA (1) ZA895840B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9111794D0 (en) * 1991-05-31 1991-07-24 Robins David J Antifungal compounds
ES2119371T3 (es) * 1993-12-27 1998-10-01 Novartis Ag Aminocompuestos insaturados para usar como un agente anticancerigeno y antiprotozoico.
US5677350A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes
CA2368801A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Slil Biomedical Corporation Conjugates as therapies for cancer and prostate diseases
US6482943B1 (en) * 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US6794545B1 (en) * 1999-04-30 2004-09-21 Slil Biomedical Corporation Conformationally restricted polyamine analogs as disease therapies
US6649587B1 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Slil Biomedical Corporation Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
AU2002235126A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
US7045550B2 (en) * 2001-08-07 2006-05-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US7030126B2 (en) * 2001-11-16 2006-04-18 Als Therapy Development Foundation, Inc. Use of polyamine analogs for amyotrophic lateral sclerosis
MXPA04005509A (es) * 2001-12-07 2004-12-06 Slil Biomedical Corp Poliaminas sustituidas con cicloalquilo para terapia de cancer y metodos de sintesis de las mismas.
KR20040091014A (ko) * 2002-02-07 2004-10-27 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 항암 요법과 병행해서 사용하기 위한 폴리아민 화합물 및조성물
PT2822936T (pt) 2012-03-07 2021-12-02 Univ Of Delhi Derivados da aminoquinolina e suas utilizações
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551550A (en) * 1983-12-06 1985-11-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-2,3-Butadienyl-1,4-butanediamine derivatives
GR81150B (en) * 1983-12-06 1985-04-03 Merrell Dow Pharma N-2,3- butadienyl-1,4-butanediamine derivatives
NZ223340A (en) * 1987-02-03 1991-03-26 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5120764A (en) * 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase

Also Published As

Publication number Publication date
AU3927189A (en) 1990-02-08
KR900003105A (ko) 1990-03-23
EP0353752A1 (en) 1990-02-07
FI893681A0 (fi) 1989-08-03
CA1321603C (en) 1993-08-24
AU617502B2 (en) 1991-11-28
ES2061826T3 (es) 1994-12-16
FI893681A (fi) 1990-02-05
US4935449A (en) 1990-06-19
JP2722255B2 (ja) 1998-03-04
ATE99669T1 (de) 1994-01-15
NZ230155A (en) 1991-08-27
PT91365A (pt) 1990-03-08
JPH0283357A (ja) 1990-03-23
IL91184A0 (en) 1990-03-19
NO893135L (no) 1990-02-05
DE68912020D1 (de) 1994-02-17
EP0353752B1 (en) 1994-01-05
NO893135D0 (no) 1989-08-03
DK381189D0 (da) 1989-08-03
NO172043C (no) 1993-06-02
DK381189A (da) 1990-02-05
NO172043B (no) 1993-02-22
HUT58037A (en) 1992-01-28
DE68912020T2 (de) 1994-04-28
CN1039800A (zh) 1990-02-21
KR0144155B1 (ko) 1998-07-15
PH27214A (en) 1993-05-04
ZA895840B (en) 1990-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0682664B1 (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
US5994361A (en) Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
HU207833B (en) Process for producing n-2,3-butadienyl-triamino-alkan derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
US3793365A (en) Amino acid derivatives
PL154006B1 (en) Method for manufacturing pharmacologically active catechin derivatives
US20040266822A1 (en) Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use
EP0087378B1 (fr) Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation
US5545667A (en) Methods for treating neoplasms with betaines
WO2006086773A2 (en) Polyamine analogs as modulators of cell migration and cell motility
HU199394B (en) Process for producing fluoroallylamine monoamineoxidase inhibitors
US4421768A (en) Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives
KR900006132B1 (ko) 젬-디할로-1,8-디아미노-4-아자-옥탄 및 이의 제조방법
US5885993A (en) Remedy for pancreatitis
CA1269996A (en) Fluorinated diaminoalkyne derivatives
EP0072760B1 (en) Fluorinated diamino-heptene and -heptyne derivatives
US4719313A (en) Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes
KR900006124B1 (ko) Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법
EP0821961A1 (en) Neovascularization inhibitor
JPS61197576A (ja) 新規なアリルアミン類
US20010020020A1 (en) Method for treating patients with macular degeneration by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids and alcohols
JP2009522235A (ja) 疾患の処置および予防のための組成物および方法
US4778926A (en) Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes
NZ201591A (en) Fluorinated alkane diamine derivatives
AU2006331357B2 (en) Compositions and methods for synthesizing novel heterocyclic therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee