KR0136999B1 - 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형 결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제 - Google Patents

2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형 결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제

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KR0136999B1
KR0136999B1 KR1019940703321A KR19940073321A KR0136999B1 KR 0136999 B1 KR0136999 B1 KR 0136999B1 KR 1019940703321 A KR1019940703321 A KR 1019940703321A KR 19940073321 A KR19940073321 A KR 19940073321A KR 0136999 B1 KR0136999 B1 KR 0136999B1
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보리소비치 레오니도프 니콜라이
게오르기에비치 셀레제네트 니콜라이
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보리소비치 레오니도프 니콜라이
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Abstract

본 발명은 평면들간의 간격 d와 리플럭스 I 의 상대강도가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형 결정체에 관한 것으로서
이것은 물이나 유기용매내의 2,4-디옥소-6-메틸,1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 용액 또는 이것들의 혼합물을 냉각제를 사용하여 6℃/분 이상의 속도로 완전히 결정화될 때까지 냉각시킨 다음, 얻어진 결정체들을 분리 및 건조시켜서 제조되며, 소염 및 상처-치유활성을 가지고 있고 다양한 원인의 화상 및 상처의 치료에 사용되는 활성 물질이다.

Description

2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형 결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제
본 발명은 유기화학 분야에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 2,4-디옥소-6-메틸 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제에 관한 것이다.
종래 기술
평면들 사이의 간격 d와 상대 반사강도 I값이 다음과 같은 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 결정형태는 공지되어 있다.
상기 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 결정형태는, 상기 화합물의 수용액으로부터 상기 화합물을 결정화시켜서 제조할 수 있다. 제조된 생성물은 물과 에틸알코올에 약간만 용해되고 에테르와 클로로포름에는 불용성인 백색 결정성 분말로서, 상기와 같이 평면들 사이(interplane)의 간격 d와 상대 반사강도 I로 특징지워진다. 항염증과 상처 치유효과를 가진 상기 화합물은 효과가 충분히 높지 못하고 독성이 있으며 부작용을 일으킬 수 있는 특징을 함께 가지고 있다.
상기 화합물은 상처, 화상, 골절 X-선 질병, 백혈구 감소증, 위십이지장 궤양, 간염, 췌장염 및 기타 질병들의 치료용 의약제제의 활성 물질로서의 용도를 가지고 있다.(M.D. Mashkovsky, Pharmaceuticals, 1984, Medizina Publishers, Moscow, v. 2, p. 138).
예를 들어, 근육내 또는 구강경로로 순수한 수술상처의 치유용으로 사용되는 활성 물질로서 상기 화합물을 함유하는 공지의 약제가 있다.(G. L. Bilich-Stimulation and defence mechanisms in infantile surgery, 1976, Medizina Publishers, Moscow, p. 31-32).
약제를 근육내에 접종시키면 기타의 조직과 기관들에 더 많은 약제가 퍼지도록 조장되고, 그 결과로서 약제의 필요한 국소적 농도가 전혀 달성되지 않음으로써 치료의 효과가 전혀 효과없게 된다.
약제를 구강투여하고 나면, 마찬가지로, 약제는 위에서 분해되고 환부 영역에는 필요한 농도의 약제가 전혀 도달할 수 없다. 이는, 약제의 필요한 상처-치유효과를 충분히 발휘할 수 없을 뿐만 아니라 치료기간을 연장시키게 한다. 상처의 국소적 치료용으로서 상기 화합물을 활성 성분으로 5-10%함유하는 도찰제(liniment)형태의 공지의 약제가 있다.(M.D. Mashkovsky, Pharmaceuticals, 1984, Medizina Publishers, Moscow, v. 2, p. 48-60). 상기 약제는 상처의 치유를 현저히 가속시키지도 않고(19.4% 까지) 화농성 상처의 치료에는 매우 효과적이지가 않다.
상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 안연고도 공지되어 있다.(E. A. Egorov, Application of methyluracil in ophthalmology, 1968, Kazan Medical Journal, No. 4, p. 71-72).
상기 안연고는 눈 각막의 상처와 같은 상이한 종류의 치료에 사용된다. 이 안약을 사용하면 상처의 치유는 촉진되지만, 치료부위의 배경에 심한 형태의 화상을 야기하고, 시각에 장애를 주는 흉터조직을 생성시키며, 또한 2차 감염과 염증의 진전을 초래하는 경우들을 발생시킨다.
상기 안연고는 동물에게 실험상 시험이 이루어졌을 뿐이며, 임상적으로 사람환자에게는 시험한바 없다.
본원에서 권리로서 청구하는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘의 변형결정체, 이것의 제조방법 및 용도는 신규한 것으로서, 상기 문헌들 상에나 종래기술에서 개시된 바가 전혀 없는 것이다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은, 소염 및 상처 -치유효과가 높은 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체, 이것의 제조방법, 그리고 이것을 기초로 치료효과가 높고 독성이 낮으며 부작용을 전혀 일으키지 않고 저농도로 투여해도 치료기간을 단축시킬수 있는 약제를 제공하는 것이다.
위와 같은 과제는, 본 발명에 따라 다음과 같은 평면들간의 간격 d와 상대 반사강도 I로 특징지워지는 신규한 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘 변형 결정체에 의해 달성되었다.
본 발명의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 신규한 변형 결정체는 상기 물질의 공지 결정체 형태에 비해 소염 및 상처-치유 활성이 높고 독성이 낮으며, 부작용이 거의 없는 특징을 가진다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따라, 물이나 유기용매내의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 용액, 또는 이것의 혼합물을 냉각제로 6℃/분 이상의 속도로 냉각시켜서 완전히 결정화시키고 나서 결과의 결정들을 분리 및 건조 시키는 단계로, 이루어지는 상기 화합물의 신규한 변형 결정체의 제조방법에 관한 것이다. 이 과정에서, 용매로서는 에탄올을 사용하는 것이 편리하고 냉각제로는 액체질소나 이산화탄소를 사용하는 것이 편리하다. 건조공정을 10-2mmHg이상의 압력으로 진공화하여 실행하는 것이 바람직하다. 결과의 결정의 변형은 높은 소염활성 및 상처-치유 활성을 가지며, 의약상의 용도를 가진다. 본 발명에 따라 활성 물질과 제약학상 허용되는 희석제를 함유하고 있는 소염효과가 높고 상처 치유활성이 높은 본 발명의 변형 결정체는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드록시피리미디 변형결정체를 활성 물질로서 함유하고 있다.
본 발명의 약제는 제약학적으로 허용될 수 있는 어떤 약제 형태(분말, 연고, 도찰제, 현탁액, 좌약 등)로도 사용될 수 있다.
현탁액 형태로서의 본 발명의 약제는 1.0 내지 2.5중량% 의 활성 물질과, 제약학적 희석제로서 0.9% 염화나트륨 수용액 또는 2회 증류시킨 물을 함유하는 것이 바람직하다.
도찰제로서의 본 발명의 제제에는 4-6중량%의 활성 화합물과, 제약학적 희석제로서 피마자유를 함유하는 것이 바람직하다.
연고 형태로서의 본 발명의 제제에는 1.0-2.5중량%의 활성물질과, 라놀린과 바셀린이 각각1.0:(1.0-2.5)의 비율로 혼합된 혼합물로 이루어진 연고 베이스를 제약학적 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 약제는 활성물질인 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 변형결제체를 다음 성분들의 중량% 비율로 이루어진 파라-아미노벤졸-술파미드와 조합시키는 것으로 이루어지는 것이 바람직하다.
* 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 42-55
* 파리-아미노벤조술파이드 45-55.
본 발명의 약제는 공지의 제제와 비교할 때, 투여량을 현저히 줄일 수 있고 부작용을 베제할 수 있는 보다 높은 소염 및 상처-치유 활성을 나타낸다. 본 발명의 제제의 보다 높은 치료효과는 치료기간을 단축시킬 수 있다(선형 및 평면상 상처 모두에 급속한 치유효과를 가지므로). 본 발명의 제제는, 공지의 결정형태인 상기 물질을 기초로 제조하였을 때 실현된 바 없는 신규한 의약형태(도찰제 및 현탁액)형태로 사용될 수 있다. 도찰제 형태의 본 발명의 본 발명의 제제는 고도의 재생성, 소염활성 및 상처-치유효과를 가지고, 변소에서 분비물-변화를 줄이며, 연결조직 및 반흔 조직의 과다한 형성 및 증식을 방지해 준다.
본 발명의 도찰제는 공지의 결정 형태인 상기 화합물을 기초로 하는 연고에 비해 30배 이상의 생물학적 친화도를 가진다. 본 발명의 현탁액 형태의 제제는 높은 소염 및 상처-치유 활성과 지속효과를 가지며 다양한 원인의 화상 및 부상에 대한 용도를 가지게 된다. 본 발명의 연고 형태의 제제는, 근원이 다양한 화상 및 부상의 치료, 특히 눈의 화상 및 부상 부위를 치료하기 위한 안과 분야에 사용하게 된다. 여기에서, 본 발명의 제제는 눈 조직의 염증반응을 감소시키고, 눈의 화상 및 부상에 있어서의 2차감염을 방지하고, 화상 및 부상을 입은 눈 각막의 상피화 작용을 촉진한다. 파라-아미노벤졸술파미드와의 조합상태로 상기 화합물의 변형 결정체를 함유하는 본 발명의 제제는 감염된 상차의 치유가 미약한 부분(정맥성 원인의 영양성 궤양, 수술후의 상처)에 높은 상처-치유 활성을 제공해 준다.
본 발명의 제제를 사용한 치유시간은 공지의 제제를 사용하였을 때 관찰된 것에 비해 2배 감소된다.
본 발명의 최선의 실시를 위한 구체예.
본 발명의 신규한 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,34-테트라히드로피리미딘 변형결정체는 유동성이 높고 무취이며 물과 에틸알코올에 별로 용해되지 않고 에틸에테르와 클로로포름에 실제로 불용성인 백색 분말이다.
정량적 정성적 결정방법을 이용한 방법에서는 본 발명의 물질이 순도 99.8%의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘인 것으로 밝혀졌다. 이러한 자료는 VAPIAN 사의 XL-400NMR분광 측정기를 사용하여 100MHz의13C 핵에 대한 관찰속도로 수행된 고해상도의 NMR13C분광측정법으로 확인되었다.
상기 화합물에 대한 본 발명의 변형결정체와 공지의 결정형태의 샘플들에 있어서13C 핵의 화학적 이동을 측정하는 작업은 0.1ppm의 정확도를 중수소화시킨 메틸술폭시드 내에서의 포화용액에 대해서 실행하였다. 화학적 이동치는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
본 발명의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘
변형결정체 및 이 화합물의 공지의 결정체 형태의13C핵의 화학적 이동
* 디메틸술폭시드 용매의 신호(δtms=39.56ppm)를 기준으로 할깨 10-1ppm의 정확도로 NMR13C의 화학적 이동을 측정하고, TMS-범위(TMS-테트라메틸실란Si(CH3)4)로 환산함.
상기 화합물의 비교 시료에 대한 NMR13C스펙트럼의분석에서는 , 분광법의 선택된 방법에 있어서 모든 시료의 스펙트럼에 신호/잡음 비율=500 수준의 화합물을 전혀 가지지 않는 것으로 나타났다. 표 1에 밝힌 결과에서는, 본 발명의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 변형결정체가 화학적 구조와 순도에 있어서 공지 화합물과 동일한 별도의 화합물인 것으로 증명되었다.
X선 회절분석법을 이용하여 본 발명의 상기 화합물의 변형결졍체와 공지의 형태에 대한 비교 시료의 결정구조를 확인하였다. 상기 분석시료들에 대한 X-선 사진은, 회절측정기 DRON-2.0에서 λ Cu-kα를 조사시켜서 얻었다. 평면들간의 간격값과 리플렉스의 상대적 강도를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘의 공지의 결정형태와 본 발명의 신규한 변형결정체의 평면간 간격 d 및 리플렉스 I의 상대적 강도
표 2에 제시된 자료의 비교에서는 본 발명의 변형결정체가 공지의 결정형태와는 다른 별도의 결정형태인 것으로 밝혀졌다.
물 에틸알코올(86%) 및 0.1물/ℓ 수산화나트륨 용액 내에서의 본 발명의 변형결정체의 흡수 스펙트럼을 200nm내지 300 nm범위내에서 조사하였다. 상기 모든 용매들 내에서의 흡수 스펙트럼은 최고 약 204nm 및 260nm(물, 에틸알코올) 및 약 217nm 및 275nm(0.1몰/ℓ 수산화나트륨용액)인 특징을 가진다. 본 발명의 화합물과 공지 화합물의 스펙트럼은 크게 다르지 않는다.
적외선 분광측정법으로 수행한 시험에서는 본 발명의 변형결정체가 공지형태의 결정체와 차이가 나는 것으로 밝혀졌다. C-H 및 N-H결합의 탈형 진동영역에 있어서의 공지의 결정 형태에 대한 적외선 스펙트럼에서는 830-990cm에 넓은 분해되지 않은 밴드가 존재하고, 본 발명의 신규 변형 결정체의 IR-스펙트럼에서는 상기 영역에서 분리가 잘된 2개의 밴드가 약 870cm-1과 822cm-1주변에 존재하였으며 840cm-1에서도 매우 약한 밴드가 관찰되었다.
그러므로, 상기 데이터 시험에서는 본 발명의 화합물이 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 신규한 변형 결정체인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 상기 신규한 변형결정체는 높은 소염 및 상처-치유 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 이러한 활성을 실험 동물에게 있어서 공지 화합물의 상처-치유 활성과 비교하였다.
시험은 체중 200±10g 의 무작위로 채혈한 41마리 흰쥐 2개군에 대하여 수행하였다. 제 1군에 있어서의 실험모델은 쥐의 등에 50mm길이로 선형의 상처를 내었다. 사용된 실험 화합물의 결정형태에 따라, 쥐를 3계열로 나누었다.
제 1계열은 대조군으로서, 매일 0.9% 염화나트륨 수용액 (0.5㎖)으로 1회씩 상처를 자극하였다. 제 2계열은 염화나트륨 0.9% 수용액내의 공지 형태의 상기 화합물 1% 용액을 사용하여 같은 방법으로 자극하였다. 제 3 계열은 염화나트륨 0.9% 수용액내의 본 발명의 화합물 0.25% 용액으로 상기 방법에 의해 상처를 자극하였다.
상기 화합물의 비교 결정형태 용액의 농도를 선택하는 것은 예비적 실험을 기초로 하였는데, 여기에서 상기 화합물의 공지의 결정형태의 현저한 상처-치유 효과는 1중량 % 농도의 용액을 사용한 후에 평가하였고, 여기에 비교되는 본 발명의 변형결정체의 상처-치유효과는 0.25중량 농도의 용액을 사용한 후에 평가하였다. 상기 자료를 기초로, 비교한 상기 화합물 결정형태들의 상처-치유활성간의 통계적으로 현저한 차이는 이것들을 각각 1중량% 및 0.25중량% 농도의 용액들내에서 사용하였을 때 확인되었다. 연구결과를 하기 표 3에 제시하였다.
[표 3]
선형의 상처를 가진 모델을 이용하여 본 발명의 화합물 형태와
공지의 형태의 상처-치유 활성을 비교평가한 결과
쥐의 등에 입힌 400㎟ 면적의 평면상의 다중층의 상처가 제 2군의 실험의 실험적 모델이었다. 동물들을 또한 3개의 계열로 나누었다. 이때의 상차의 따끔거림은 첫 번째 실험군과 동일한 스케쥴로 행하였다. 상처를 입힌 후 제 7일, 10일 및 15일째에 시간 경과에 따른 상처 진행의 매개변수를 장력측정, 면적측정 및 임상 관찰 방법들에 의해 평가하였다. 딱지가 떨어지고 상처가 완전히 치유되는 시간을 측정하였다. 치유과정중의 상처 면적의 감소율 (v)을 하기식에 의해 계산하였다 :
상기 식에서 so는 초기 상처면적(mm2)이고 , st는 측정일 t 의 상처면적(mm2)이다.
본 발명의 화합물과 공지의 결정 형태의 상처-치유 활성 시도의 결과를 통계적으로 처리하였고, 이때의 신뢰한계는 95%였다. 실험 결과를 하기 표 4와 5에 나타낸다.
[표 4]
본 발명의 변형 결정체와 공지의 경정형태의
사용이후 평면 상처 치유 율의 비교평가의 결과
[표 5]
공지의 결정형태와 본 발명의 변형 결정체로
치료한 평면상 상처 치료의 비교 평가 결과
상기 표 3, 4 및 5에 나타낸 결과들의 분석으로 공지의 결정체와 비교하여 4배 더 낮은 용량의 본 발명의 변형 결정체를 사용하여 선형 및 평면상의 상처 2가지의 치유속도를 가속화시켰음이 입증되었다. 제 7일째의 선형 상처의 파열 강도는 대조표준과 비교하여 90.4%, 그리고 공지 결정체와 비교하여 43% 증가하였다. 평면상 상처의 완전한 치유시간은 대조표준에 비해 26.2%, 공지 결정체에 비해 12% 짧아졌다.
그러므로, 본 발명의 변형 결정체인 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘은 상처-치유 활성을 명백히 증가시켰고, 이것은 증가된 치료 효과를 이루는데 소요되는 약물의 용량을 상당히 감소시키는 것을 가능하게 만들었다.
본 발명의 변형 결정체의 독성 시험을 공지 결정체와 비교하면서 수행하였다.
2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체 및 공지의 결정체의 일반적인 독성 효과의 조사는 3가지의 설치류 종에서 수행하였다. (무작위교배 백색 마우스, 쥐, 및 친칠라 토끼)
급성 독성의 연구에서 얻어진 결과들로 일반적으로 허용되는 분류에 따라 독성의 제V부류(실제적으로 비-독성 화합물임)에 본 발명의 변형 결정체를 분류하게 되었다. 공지 결정체는 비록 같은 군에 속하기는 하지만, 약간 독성이 더 높다. 복강내 경로에 의한 급성 독성의 서험에 의해 얻어진 데이터에 따라, 본 발명의 변형 결정체는 비교적 무해한 화합물인 제 VI 부류로 분류될 수도 있다.
그것의 평균 치사 용량이 눈의 아결막 경로에 의한 접종에 의해 수립될 수 없기 때문에, 급성 독성 일에 의해 피부-재흡수 효과의 위험을 객관적으로 평가하는 것은 불가능하다.
아급성 경로에 의한 접종 후, 동물의 사망은 현저하지 않았고, 축적 효과도 약하였다.
본 발명의 변형 결정체의 장기 아결막 접종의 안전성에 대한 연구는 공지 결정체와 비교하여, 148마리의 성숙한 수컷 및 암컷 백색 쥐 및 49마리의 수컷 및 암컷 친칠라 토끼에서 2달간의 독물학 실험으로 수행하였다.
수컷 쥐 및 토끼에서 상기 화합물의 각각 2%, 25% 및 25 및 50 현탁액을 각눈에 매일 아결막 I점적시켰다. 상기 화합물의 공지 형태의 2% 현탁액을 눈에 적가한 수컷 쥐 및 토끼에 대한 결과와 비교하였다. 또한, 상기 화합물 변형체의 2% 현택액을 대조 표준과 비교되는 암컷 쥐 및 토끼 그룹에 점적한다. 만성 실험의 동일한 스케줄에 의해 수행되는 동일한 동물(쥐, 토끼)에 대한 일련의 분리 실험에서 활성물질로서 본 발명의 변형체를 포함하는 안연고 형태의 제약학적 조제물의 효과를 측정하였다. 이러한 연구 결과는 본 발명의 화합물의 효능 연구에서 얻어진 데이터를 확인하여 주었다. 상기 화합물의 공지의 형태를 포함하는 제약학적 조제와의 비교도 유사한 결과를 나타내었다.
연구된 화합물 및 제약학적 화합물의 장기 투여는 눈에 육안으로 식별가능한 국부 염증을 일으키지 않았다. 그러나, 육안적인 시험은 눈의 원위 부분에 변화를 나타내었다. 본 연구에 사용된 화합물을 다량 투여함에 따라, 모양체, 홍채 및 때로 시신경의 개시 부분에 림프형 침윤물을 형성하나, 이러한 변화는 가역적이다.
본 발명에 기한 2% 현탁액 및 안연고 및 상기 화합물의 공지 형태의 사용은 1달 이내의 치료시 최소의 반응성 효과를 일으키며, 2달 치료 후 약간 증가하나 치료가 비연속적인 경우 완전히 가역적이다. 본 발명의 변형체는 치료학적으로 충분히 유용하다. 치료학적 투여량과 일어나는 비가역적 변화 사이의 비율은 1:25 이다.
상기 화합물의 본 발명에 따른 변형 결정체 및 그의 의약적 조제의 알레르기성 및 면역학적 특성 연구는 본 발명의 화합물 및 조제가 백혈구 응집 특이성 반응 및 특이성 백혈구 분해를 일으키지 않고, B-세포 면역성이 기능적 활성에 영향을 미치지 않으며 T-세포 면역성의 기능적 활성을 방해하지 않고, 종양 괴사 인자의 형성을 일으키지 않는다는 것을 나타낸다. 따라서, 시험결과는 본 발명의 화합물 및 그에 기한 의약학적 조제가 알레르기성 및 면역학적 독성을 가지지 않음을 나타낸다.
본 발명에 따라, 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 본 발명의 변형 결정체는 항생효과와 상처 치유 효과를 가지는 의약 조제의 활성 물질이다.
본 발명에 따른 의약적 조제는 제약학적으로 수용가능한 임의의 의약적 형태로 사용될 수 있다. (분말, 찰제, 현탁액, 연고등)
현탁액 형태의 본 발명의 의약 조제는 높은 상처 치유 활성을 가지며, 연장 작용의 예기치 못한 효과를 나타낸다. 현탁액 형태의 의약적 조제는 바람직하게는 1.0-2.5wt%의 활성 물질을 포함한다.
활성 물질의 농도는 어떤 부작용을 나타내지 않고 높은 치료효과를 가지는 농도 범위를 선택한다.
주사용 이중 중류수 또는 0.9% 염화나트륨 수용액의 제약학적 희석액을 사용하는 것은 희석제중 하나와 활성 물질과의 결합만이 활성 물질의 연장 효과를 증진 시키기 때문이다.
현탁액은 활성 물질내의 분산상과 분산 매질이 주사용 이중 증류수 또는 0.9% NaCl수용액인 부산 이질상 시스템을 만드는 성분과 혼합함으로써 제조된다.
현탁액내의 활성 물질이 연장효과를 나타냄은 명백하다.
하기의 시험은 연장 효과를 증명하기 위하여 행해졌다. 활성 물질의 용해 속도는 50rpm의 혼합속도에서 회전 바스켓형 DT-60(Ercoeka Co. BRD)장치에서 결정된다. 용해 매질은 37±1℃의 온도에서 1000㎖ 부피내의 주사수이다. 용액내 활성 물질의 함량은 259㎚ 파장에서 스펙트로포토미터 넘버 75(Perkin-Elmer Co.)에서 분광학적으로 결정된다. 비교를 위하여, 상기 화합물의 공지의 결정 형이 동일한 조건하에서 사용된다. 비교를 위한 파라미터는 0내지 45분의 시간에 사용된 양 (0.25g)으로부터 용액으로의 화합물 전이 평균 결과에 기한 용해 상수이다. 대조표준으로서 주사수를 사용한다.
시험 결과는 상기 화합물의 공지의 결정 형태의 높은 용해 속도 (K=0.18/분)와 상기 화합물의 본 발명의 변형 결정체의 현저한 연장 용해 상수 (K=0.025)를 나타내었다.
2% 현탁액 형태의 본 발명의 조제의 침강 안정성은 광전열량 측정법에 의해 고찰되었다. 비교를 위해 상기 화합물의 공지의 결정형의 2% 현탁액이 사용되었다. 얻어진 결과는 본 발명에 다른 변형 결정체의 2% 현탁액이 우수한 안정성을 나타냈으며, 2시간 동안 균일성이 유지되었다. 상기 화합물의 공지의 결정 형태의 현탁액은 실질적으로 침강 안정성을 나타내지 않았으며 5분 이내에 그 광밀도가 현저히 감소되었다.
현탁액 형태의 본 발명의 조제내에 활성 물질의 최적 농도 선택은 임상학적 실험 연구에 의해 확인되었다.
따라서 , 현탁액내의 활성 물질의 농도 감소는 눈 화상에 대한 치료효과가 낮고 합병증을 일으키는 결과를 나타내었다. 활성 물질 0.5% 현탁액으로 치료된 동물군에서 8% 가 각막 천공이 일어났으며, 때로, 심한 각막 혼탄이 일어났다.
현탁액내의 농도를 3%까지 증가시키는 것이 치료효과를 증진시키지는 않았으나, 토끼의 78%가 안구 자극을 일으켰다.
따라서 1.0내지 2.5wt%의 활성 물질을 포함하는 현탁액에 의해 부작용이 일어나지 않으면서 가장 높은 치료 효과가 나타났다.
선택된 제약학적 희석제 -0.9% NaCl수용액 또는 주사수는 활성 물질의 연장 효과를 나타내게 한다.
현탁액 형태인 본 발명의 제제의 치료효과는 화학물질에 의한 토끼의 눈화상 모델에 대한 생물학적 연구에서 밝혀졌다.
결막낭에 5% 수산화나트륨 3방울을 떨어뜨려 양쪽 눈에 알칼리에 의한 3도 화상을 입히고, 17초동안 노출시킨 다음 물로 씻었다. 3시간 이내에 화상의 정도를 결정한 다음, 시작된 치료방법은 활성 물질의 농도가 2.5 중량%, 1중량%, 0.5중량% (비교용으로)인 멸균현탁액 형태의 본 발명의 제제를 결막내에 매일 2회씩 투여하는 것으로 이루어진다. 화상의 진행과정을 메틸렌불루 1% 숭용액의 제어하에 평가하였다. 조직검사의 결과에 의해 치료효과를 추정하였다. 이러한 목적으로 각막 조직물 1% 중성 포르말린에 고정시킨 다음 파라핀에 매몰시켰다. 단편들을 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다.
각 군 당 24마리의 토끼 (눈 48개)로 구성된 3개군의 동물들을 치료하였다. 제 1군의 동물들은 주사용의 0.9% NaCl 수용액과 물속에 활성물질이 2.5% 들어있는 현탁액을 매일 2회씩 결막내에 주사함으로써 치료하였다.
치료를 시작한 후 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 및 28일재에 색전증을 유발시켜서 상기 실험 동물들을 사망시켰다. 눈 화상의 진행과정 조직학적 및 조직화학적 연구결과에 대한 임상 사진에 의해서 치료의 효과를 평가하였다. 결과에서는 3일째까지의 빠른 시간내에 연구대상이 되는 군의 동물에게서 각막의 많은 부분이 상피화되는 것으로 나타났다.
그러나, 상피는 얇은 상태이다(1-2개층의 상피세포). 섬유결합조직을 증식시키는 아래 조직에는, 많은 거대세포들, 호산성 백혈구, 호중구, 림프구 및 통과하는 모세혈관들이 있다. 각막의 주요무질은 해체되었고, 실질적으로 적당한 얇은 영역이 존재한다. 눈의 전실(anterior chamber)에서는 모든 종류의 백혈구들의 집적현상이 관찰되었다. 5일째에, 화상 부위는 거의 대부분이 다층 상피로 상피화되었다. 일부의 상피세포는 공포인 상태였다. 화상부위에 있는 각막의 적당한 물질에 작은 혈구들을 주사하고 단핵 및 다핵 백혈구를 침투시켰다. 제 7일째에는, 상피영역이 더욱 확장되어 대부분이 다층화되고 고르지 않았다. 단핵 백혈구들이 침투된 하부의 연결조직에서는 보다 큰 현구들이 관통되었다. 2주째에는, 상피의 결점들이 현저하지가 않고, 단핵 백혈구의 침투, 섬유 연결 조직의 증식, 및 혈구의 통과가 현저기 감소되었다. 재생상피는 2-3개층이었다. 18일째까지, 각막의 상피가 완성되었다. 화상의 표면을 덮고 있는 상피는 현저하게 다층이고, 혈구들이 관통되었다.
제 2군의 동물들은 주사용의 0.9% NaCl 수용액과 물속에 활성물질이 1.0% 들어있는 현탁액으로 치료를 하였다.
결과적으로, 제 3일 정도까지의 초기에 각막 대부분의 상피화가 이 제 3동물군에서 일어난 것으로 밝혀졌다. 그러나 상피는 얇은 상태이다. 각막의 주요 물질들은 해체된 상태이고, 실질적으로 적당한 두께의 영역을 나타낸다. 눈의 전실에서는 백혈구의 집적현상이 관찰되었다.
제 7일째의 화상 부위는 대부분 다층화 상피로 다층화되고, 상피세포들 중의 일부가 공포화되었다. 화상 부위에서 각막의 적당한 물질에 작은 혈구들을 주사하고 단핵 및 다핵 백혈구들을 침투시켰다.
제 18일째에는, 상피의 결점들이 현저하지 않고, 재생 상피가 2-3개층을 가지게 되었다. 제 21일까지는 각막의 상피화가 완료되었다.
제 3군의 동물들을 치료하기 위해, 활성물질의 0.5% 현탁액(비교용)을 사용하였다.
이 조사대상군에 있어서는, 제 3일째 관찰시에, 점액 분비물이 완화되었고; 각막 상피의 결손이 심하지 않았으며, 새로 형성된 상피 영역이 나타났다. 차후의 관찰시기에서, 점액 분비물은 완화된 상태로 유지되었고, 연결조직의 괴사영역은 크기가 작아지고 신생 상피층은 증가되었다. 제 10일까지 각막 주변부에는 간혈적 신생 혈구가 나타났다. 그러나, 4개의 눈에 있어서는, 화상의 진행이 더욱 심해서 2차 감염이 나타났다. 분비물은 화농성 점액이었고, 각막에의 침투가 관찰되었으며, 눈의 전실에 화농이 침투되는 것으로 나타났다. 제 10일째까지, 상기 눈에서는 각막의 천공현상이 발생했다. 다른 눈들에서는 진행경로가 양호했다. 각막 상피의 결손은 계속해서 감소되었고, 21일째까지는 실질적으로 모두 없어져으며, 그 부위에는 상이한 강도의 각막 혼탁증(Keratoleukomas)이 형성되었다. 제 28일째까지는 5개의 눈에서 주변부의 각막과 중심부에 있는 낮은 강도의 각막 혼탁증의 소거현상이 관찰되었다.
실험 연구의 결과들을 표 6에 나타내었다. 실험 자료의 분석에서, 눈 화상의 경우에 본 발명의 제제를 현탁액 형태로 매일 2회 투어한 결과 어떤 부작용과 합병증 없이, 제 18일-20일까지는 상피의 완전한 회복이 일어나는 것으로 밝혀졌다.
현탁액의 약리학적 작용의 특별한 특징은, 병소에 초기 혈관화를 시킴으로써 상처 치유의 시간경과에 양성적으로 영향을 미치고 제제의 항 염증 효과를 강화시키는 데에 있다. 동시에, 안연고와 비교해 볼 때, 본 발명의 현탁액은 치료효과가 지속되기 때문에 투여 처방을 바람직하게 할 수 있다. (안연고가 매일 6회인 반면, 매일 2회)
[표 6]
현탁액 형태로 사용된 본 발명의 제제에 있어서 활성 물질의
농도를 다르게 하였을 때 알칼리성 물질에 의한 눈 화상의 치료에 대한 비교 수지
본 발명에 따른 도찰제 형태의 본 발명의 제제는 활성물질을 5wt% 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 도찰제용 제약학적 용매로서는 예를들어, 해바라기씨 오일, 탈갈매나무 오일 또는 피마자유 등과 같은 사용할 수 있는 모든 에멀션 염기를 사용할 수 있다.
본 발명의 도찰제에는 활성물질의 완전하고 빠른 방출을 촉진하는 피마자유를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 도찰제의 치료효능의 평가를 쥐들에게 실험적으로 행하되, 실험시에는 7% 질산은 용액으로 처리하고 3분동안 노출시켜서 질점막의 무균성 염증(궤양)을 유발시켰다. 치료 효능은 조직검사에 의해 시각적으로 평가 하였다. 이러한 목적을 위해, 질 조작을 10% 중성 포르말린에 고정시킨 다음 피라핀 속에 매몰시켰다. 단편들을 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다.
각 계열마다 24마리의 동물을 사용하여 3개 계열에 대한 실험을 수행하였다. : 제 1 계열-원래상태의 대조군, 이 그룹에서는 화상과 광범위한 궤양의 형성(점액 표면의 80%)을 유발시킨 후에, 쥐들의 질들을 20일동안 매일 증류수로 적셔진 약솜으로 치료하였다; 제 2계열 -비교대조군 -화상을 입은지 24시간후, 궤양이 형성 되었을 때 쥐들의 질들을 20일동안 매일 털갈매나무 오일로 적셔진 약솜으로 치료하였다. 털갈매나무 오일은 예를들어, 영양성 궤양들 같은 둔한 과정들의 치료에 효과적임이 밝혀졌기 때문에, 비교대조군으로서 선택되었다; 제 3계열 -활성물질을 4wt%와 6wt%를 포함한 본 발명의 도찰제를 사용하여 치료하였다.
상기 그룹에서, 화상을 입은지 24시간후에 그리고 20일동안 매일, 쥐의 질풍을 상기 양의 활성성분을 함유하는 본 발명의 도포약으로 처리한다. 5, 10, 15 및 20일만에, 각각의 군으로부터 6마리의 동물이 희생되고, 메틸렌 블루용액에 의한 점막의 감염부분의 착색을 이용하여 질점막의 상태를 가시적으로 연구한다. 결과를 하기와 같이 연구한다.
+++ - 표면의 80%를 점유하는 괴사 및 치밀한 침윤의 징후를 갖는 심한 병변의 전체 표면 또는 상당한 부분의 전체화상(염증):
++- 표면의 약 50%를 점유하는 침윤 및 괴사없는 중간정도로 심한 병변:
+- 표면의 50% 미만을 점유하는 부분에서의 완만한 염증반응
0 - 원래 그대로의 쥐의 정상점막
제 1계열에서 동물의 가시적 시험은, 질산은에 대한 질점막의 치료 24시간 후에, 전체 점막표면의 80%를 구성하는 화상의 표면이 궤양, 상피의 탈리, 괴사와 같은 심한 병변의 병소를 가짐을 확인하였다. 5일째에, 병변의 패턴은 상당히 변하지 않는다. 10내지 15일째에, 심한 병변의 면적은 60%까지 감소한다. 20일째에 저막의 상태는 정상에 근접하며 착색된 표면은 20%를 초과하지 않고, 병변의 심한 병소의 수는 상당하지 않다.
병리형택학적 연구는 화상을 입은 후 24시간내에, 상피 및 하층 결합조직의 확대된 괴사가 조직학적으로 결정될 수 있음을 입증한다. 괴사영역은 혈관의 정체 및 출혈에 의한 접합조직의 탈피브릴화 및 확대부종의 영역인 백혈구 염증 용기에 의해 둘러싸인다. 5일째에, 병변의 깊이는 증가하고, 백혈구 용기는 확대된다. 혈행정지에 있는 혈관의 수는 증가한다. 주변조직의 부종은 약간 감소한다.
10일내에, 병변의 패턴은 똑같다. 15일째에, 상처표면상의 상피의 성장, 뿐만 아니라 혈관의 수가 증가한 백혈구 융기의 감소가 관찰된다. 20일째에, 괴사의 병소는 없고, 비 -상피화 병소의 부분은 상당하지 않다. 백혈구 반응, 뿐만 아니라 혈관의 정체 및 주변조직의 부종은 실제로 없다.
제 2실험계열 (바다 탈갈매나무오일의 사용)에서 동물의 가시적 관찰의 결과에 의해 5일째까지 착색분위는 현저히 감소한다 15일째까지 점막은 실제로 완전히 회복된다.
병리형태학적 연구는 , 5일째에 강한 백혈구융기 주변조직의 확대부종 또는 혈관의 정체에 의한 괴사의 확대병소를 입증한다.
15일째에, 상처조직의 거의 완전한 상피화가 관찰되고, 백혈구 침윤은 상당하지 않으며, 부종은 지속되고 혈관은 팽창한다.
제 3계열의 동물의 가시적 관찰(본 발명의 도포약 사용)에 따라, 화상을 입은후 5일째에, 심한 병변은 실제로 없고, 착색부분은 상당히 감소한다(20내지 30%까지) 10일째까지, 질점막은 실제로 완전히 회복된다.
[표 7]
본 발명의 도포약 및 바다 털갈매 나무오일로 처리된 쥐에서 무균성 염증의 회복재생의 상대역학
병리형태학적 시험에 따라, 10일째에 괴사의 병소는 검출될 수 없으며, 불충분한 백혈구 침윤의 원인에 대해 상처표면의 상피화가 일어난다. 20일째에 완전한 상피조직의 재생이 관찰된다. 연구에서 관찰된 자료재생의 상대역학은 표 7에 존재한다.
본 발명의 도포약이 가장 높은 재생활성을 보여줌이 표에 나타나 있다. 5일째만큼 빨리, 병변은 초기면적의 30%가지(일부면적에서는 50%까지)감소하고, 10일째에 질점막은 거의 완전 재생된다.
실험결과는, 본 발명의 도포약이 높은 재생성, 항염증성, 및 상처 치료활성을 가짐을 보여준다. 재생성 활성은, 상피요소의 결핍 때문에 과립화 조직의 성숙이 지연되고 상피의 재생능력의 명시를 방지하는 과립화 융기가 형성되는 경우에, III-IV도 화상에서 증명된다. 본 발명의 도포약은 또한 병변의 병소의 삼출-교호적 변화를 감소시키고, 결합조직의 과도한 형성 및 파생 및 흉터의 발달을 방지한다.
동시에, 생체 약리적 연구는 표준요건에 대한 본 발명의 도포약의 완전한 일치성, 및 30배까지의 공지된 연고의 바이오에세서빌리티를 초과하는 높은 바이오어세서빌리티를 확인한다.
본 발명의 조성물은 또한 연고형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 연고교형태의 본 발명의 조성물은 바람직하게는, 1.0내지 2.5중량% 의 활성성분을 함유하여, 약리적 희석색제로서 이것은 1.0: 1.0 내지 2.5의 비로 라놀린과 와세린의 혼합물로 이루어진 연고교주약을 함유한다.
활성성분 농도의 선택은, 제시된 농도범위에서, 이것이 부작용에 의해 달성되지 않은 높은 치료효과를 나타낸다는 사실에 의해 결정된다.
바람직한 연고주약으로서 라놀린 및 와실렌 혼합물의 사용은, 상기 혼합물이 상처 표면내로의 활성성분의 가장 빠른 침투에 대해 전도성이라는 사실로 인한 것이다. 상기 혼합물의 양적비의 선택은 상기 범위에서, 연고로부터의 활성성분의 방출의 가장 높은 효과가 관찰된다는 점에 의해 조절된다.
본 발명의 연고는 화상 및 여러 기원의 상처의 치료에서 높은 항염증성 및 상처치료활성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 연고는 화상 및 눈의 상처의 치료에서 안과학적 실시에서 매우 효과적이다. 활성성분이 상기 화합물이 공지된 결정형태인 연고의 효과와 비교하여 본 발명의 연고의 효과는 토끼에서 눈의 화상의 치료에 대해 실험적으로 연구된다. 이 실험은 생후 약 6개월되고 체중이 2.0내지 2.5kg인 친칠라 토끼를 대상으로 수행된다.
결막낭내로의 3방울의 5% 수산화나트륨용액의 투여 (17초 동안 노출)에 의해 3도의 눈의 알칼리성화상을 입힌 후 ; 눈을 물로 세척한다. 화상의 점도를 3시간 내에 결정한 후, 치료를 시작한다.
제 1계열의 동물(3가지 그룹)을 1중량%, 2중량% 및 2.5%중량의 활성성분을 함유하는 본 발병의 눈연고로 치료하고, 제 2계열의 동물(1가지 그룹)을 2중량의 활성성분을 공지된 연고로 치료하고; 제 3계열(1가지 그룹)은 대조표준이다.
연고를 28일동안 매일 6회 결막낭내에 넣는다. 모든 그룹에서, 치료를 0.02% 니트로푸라존 용액에 의한 눈의 1차 세척과 조합시킨다. 각각의 구는 24마리의 토끼(48개의 눈)을 갖는다.
동물들을 치료의 시작 후 1,3,5,7,10,14,21 및 28일째에 공기색전증에 의해 희생시킨다. 눈화상의 임상경로의 패턴, 및 조직학적 및 조직화학적 연구의 결과에 의해 치료효과를 평가한다. 조직학적 시험을 위해, 각막조직을 10% 포르말린 용액 중에 고정시킨 후, 파라핀내에 넣는다. 각막 단편을 헤마톡실린-에오신, 및 무코다량류에 대한 PAS 시약으로 착색시킨다. 실험의 결과는 표 8에 제공된다.
[표 8]
눈 화상의 치료에서 본 발명의 연고 및 공지된 연고의 효과의 상대 평가
표 8에서의 결과로부터 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 연고로의 치료에서 제 1일만큼 빨리 서로 형성된 각막 상피부분이 나타나고, 20일째까지 각각의 완전한 상피화가 일어난다.
공지된 연고로의 치료는 효과가 낮으며; 28일내에도 눈의 70.8%는 각막의 상피화가 완전하지 않고, 상피의 일부결함이 여전히 존재한다. 공지된 연고와 비교하여 본 발명의 연구는 각막상피화의 훨씬 더 빠른 시작뿐만 아니라 전체 상피층의 가장 빠른 회복, 각막의 각막투명성, 및 이들이 정상적 조직학적 구조를 유도하는 강한 재생성을 갖는다. 공지된 연고로의 치료후에, 눈의 45%에서 심한 강한 각막혼탁증이 발달하고 21%에서 완만하게 강한 케라토류코마가 발달한다. 청구한 연고로의 치료에서 단지 눈의 8.3내지 9.8에서 완만한 강한 각막혼탁증이 발달한다.
본 발명의 연고로의 치료에서는, 실제로 각막 함윤을 갖는 눈의 낮은 비율(8.3-10.2%)에 의해 나타난 바와 같이 2차 감염의 경우는 없다. 따라서, 본 발명의 연고로의 눈화상의 치료에서, 실제로 상처의 2차 감염이 일어나지 않음이 추론된다. 동시에, 제 8도에서 알 수 있듯이, 공지된 연고로의 치료에서, 눈의 66.6%의 각막 침윤의 발달에 의해 제시된 바와같이 2차감염의 경우가 있다.
눈화상의 치료에서 본 발명의 연고의 항염증성은 중독포도막염이 매우 약하고, 단지 치료의 결과에 대한 효과를 발휘하지 않는 경우의 10.4%에서만 관찰된다는 사실에 의해 확인된다.
공지된 연고가 사용되는 경우, 강한 염증성 과정의 발달을 나타내는 경우의 62.7%에서, 전실의 바닥에서 전방축농의 선조에 의한 중독성 포도막염이 신호 및 증가된 안저압이 관찰된다.
상기 기술된 시험은 본 발명의 연고가, 눈의 화상의 치료를 위해 사용되고 재생과정의 강한 자극에 의해 각막 생피화를 빠르게 촉진시킬 경우에 염증과정 및 2차감염을 감소시키고, 그 결과로서 각막의 투명성이 회복된다는 증거를 제공한다.
부족하게 치료되는 감염된 상처의 치료를 위해 하기의 중량% 비에서 파라-아미노벤졸술파미드와 조합하여 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 신규의 결정성 변형물로 이루어진 청구된 의학적 사용하는 것이 유리하다.
2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라미딘의 결정성 변형물 45-55, 파라-아미노벤졸술파미드45-55.
청구된 조성물의 효율은 여러 질병분류학적 형태의 부족하게 치료된 화농성 상처(5㎠ 이하의 작은/5㎠ 이상의 큰 크기의 정맥기원의 영양성 궤양 및 수술 후 화농성 상처)의 가장 심한 경우에 임시적으로 시험된다.
하기의 특징이 고려된다. 염증성반응 상처의 세척시간, 과립화성장의 세기 및 한계 상피화의 감소, 비교를 위해, 2,6-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 공지된 결정성 형태인 10 중량%의 활성성분을 함유하는 공지된 연고를 사용하여, 치료가 평범하게 수행된다.
정맥기원의 영양성 궤양에서, 본 발명의 조성물의 사용은 첫 번째 2일내에 염증반응의 상당한 감소를 유도하고, 과립화의 성장을 강하게 자극하고, 바른 상피화를 유도한다. 2cm직경의 궤양은 7내지 10일(14 내지 18일의 일반적 치료기간)내에 치료된다. 4내지 20cm2크기의 성장 수술후 화농성 상처는 빠르게 깨끗한 본 발명의 조성물로 치료되고, 상처 에지에 대한 붉은 염증성 침윤은 감하고, 사라지고, 2내재 3일내에 고통이 누그러지고, 과립화가 초래되고 미립화 된다. 치료기간은 2배까지 감소된다. 시험을 결과는 표9 및 10에 제공된다.
[표 9]
본 발명 및 공지된 의료조성물을 사용하는 상처의 평균치료 주기(일)
[표 10]
공지된 연고와 비교하여 본 발명의 조성물을 사용하는 상처의 치료의 결과
본 발명에 따라 활성성분 즉 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 신규의 결정성 변형체는 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물중의 2,6-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 용액 6℃/분 이상의 속도로 이것의 완전한 결정화까지 냉각제로 냉각시킨 후, 합성결정을 분리시키고 냉각시킴으로써 제조된다. 냉각제는 냉각시킨 후, 합성결점을 분리시키고, 냉각시킴으로써 제조된다. 냉각제는 냉각시키려는 성분의 온도를 6℃/분 이하의 속도로 감소시킬 수 있는 어떤 성분일 수 있다. 냉각제로서 사용되는 최정성분은 액체질소 또는 액체이산화탄소이며, 이것의 사용은 필요한 속도의 냉각의 빠른 성취 및 더 이상의 유지로 인해 목표생성물의 수율을 증가시킨다.
상기 화합물의 신규의 결정성 변형물은 6℃/분 이상의 냉각속도로 얻어지며; 6℃/분 이하의 속도로 냉각과정을 수행하면, 신규의 결정성 변형물이 생성되지 않는다. 냉각속도의 상한 범위는 제한되지 않는다. 신규의 결정성 변형체는 최대로 달성될 수 잇는 초기용액의 냉각속도로 생성된다.
냉각과정은, 초기성분을 용해시키는 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행되며, 초기용매를 잘 용해시키는 바람직한 용매는 물 또는 에탄올이다. 이들에 대해, 목표생성물의 가장 높은 수율이 달성된다. 본 발명의 성분은 용액중의 초기성분의 농도와무관 하게 얻어질 수 있다. 10-2mmHg이하의 압력에서 건조의 조건의 선택은 최종 건조된 생성물이 3%이하의 습도를 가져야 한다는 요건으로 인한 것이다. 10-2mmHg이상의 압력에서의 건조로, 젖은 분무성 불안정한 매스가 얻어진다.
본 발명은 더 잘 이해하기 위해, 본 발명의 성분의 하기의 제조실예가 제공된다.
20g/ℓ 의 농도를 갖는 2,6-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 1.5ℓ의 수용액을 6℃/분의 냉각속도로 액체질소로 냉각시켜서, 이것의 결정화를 완결시킨다. 생성된 동결매스를 접시위에 넣고, 동결건조기내에 넣는다. 3%의 잔류습도까지 10-3mmHg의 압력에서 건조를 수행한다. 목표생성물의 수율은 300g(100%)이다. 활성생성물은 높은 유동성을 갖는 백색분말이다. 합성성분은 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘0%)의 신규의 결정성 변형물의 각각의 상기 제공된 값과 일치하는, 평면간 간격 d 및 상대적 리플럭스 I의 값을 특징으로 한다. 모든 특징에 의해 얻어진 성분은 상기 성분의 본 발명의 신규의 결정성 변형체에 상응한다.
실시예 2
20g/ℓ의 농도를 갖는 물-에탄올 혼합물(1:1)중의 초기성분의 용액 500ml를 사용하여, 실시예 1에 기술된 바와같이 방법을 수행한다. 목표생성물의 수율은 96 중량%이다. 합성성분은 실시예 1의 성분과 유사한 특징을 갖는다.
실시예 3
30℃/분의 냉각속도를 가지고 실시예 1에 기술된 바와같이 방법을 수행한다. 목표생성물의 수율은 98.2 중량% 합성성분은 실시예의 성분과 유사한 특징을 갖는다.
실시예4
10g/ℓ의 농도에서 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 1.5ℓ의 용액을 8℃/분의 속도로 액체질소로 냉각시켜서 용액의 결정화를 완결시킨다. 생성된 동결매스를 건조기내에 넣는다. 10-5mmHg의 압력에서 건조를 수행한다. 목표생성물의 수율은 95.6 중량%이다. 합성성분은 실시예 1의 성분과 유사한 특징을 갖는다.
실시예 5
10g/ℓ의 에탄올중의 초기 성분의 농도에서, 실시예 1에 기술된 바와같이, 방법을 수행하며, 냉각제는 이산화탄소이다. 목표생성물의 수율은 96.8 중량% 이다. 합성성분은 실시예 1의 성분과 유사한 특징을 갖는다.
산업적 응용
2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 청구된 신규의 결정성 변형물은 항염증성 및 상처치료활성을 갖고, 특히 눈화상 및 상처손상의 치료를 위한 안과학적 실시에서, 여러기원의 상처 및 화상의 치료를 위한 의료용 약제의 활성성분으로서의 응용이 발견된다. 그외에, 본 발명의 조성물은 부족하게 치료된 감염된 상처(정맥기원의 영양성 궤양, 수술 후 화농성 상처)의 치료를 위해 사용된다.

Claims (12)

  1. 평면들간의 간격 d와 리플럭스 I의 상대강도 d가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체;
  2. 제 1항에 따른 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체 제조방법으로서, 물이나 유기용매내의 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 용액 또는 이것들의 혼합물을 냉각제를 사용하여 6℃/분 이상의 속도로 완전히 결정화될 때까지 냉각시킨 다음, 얻어진 결정체들을 분리 및 건조시키는 것을 특징으로 하는 2,6-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 에탄올을 유기용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 사용된 냉각제가 액체질소나 이산화탄소이고 건조 공정을 10mmHg이상의 진공하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체의 제조방법
  5. 활성물질과 제약학적으로 허용되는 희석제를 함유하고 있고 소염 및 상처치유 효과를 가지는 제약학적 제제로서 활성성분이 제 1항에 따른 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체인 것을 특징으로 하는 제약제제.
  6. 제 5항에 있어서, 활성성분을 1.0내지 2.5중량% 함유하는 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 제약제제.
  7. 제 5항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 희석제가 염화나트륨의 0.9% 수용액이나 2회 증류시킨 물인 것을 특징으로 하는 현탁액 형태의 제약제제.
  8. 제 5항에 있어서, 활성성분이 4 내지 6중량%의 양으로 함유된 도찰제의 형태인 것을 특징으로 하는 제약제제.
  9. 제 5항에 있어서, 피마자유를 제약학적으로 허용되는 희석제로서 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 도찰제 형태의 제약제제.
  10. 제 5항에 있어서, 활성물질을 1.0-2.5중량% 함유하고 있는 것을 특징하는 연고 형태의 제약제제.
  11. 제 5항에 있어서, 라놀린과 바셀린이 각가 1.0:(1.0∼2.5)비율로 혼합된 혼합물로 이루어진 연고 베이스를 제약학적 희석제로 사용하는 것을 특징으로 하는 연고형태의 제약제제.
  12. 파라-아미노벤졸솔파미드와 함께 다음 중량의 성분 비율로 제 3항에 다른 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형결정체를 활성물질으로서 함유하고 있는 것을 특징으로 하는, 소염 및 상처 치유효과를 가지는 제약 제제.
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