JPWO2021180969A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 下記の式（Ｉ）によって表されるコンジュゲート
   Ｅ（Ｃｐ）_ｎ （Ｉ）
   （式中、各Ｃｐは、シクロ（ＹＲＧＤＬＡＹｐ（ＮＭｅ）Ｋ）の式のシクロペプチドを表し、ｎは、１～４から選択される整数であり、Ｅは、エフェクター成分を表し、前記エフェクター成分は、（ＮＭｅ）Ｋ残基の末端アミノ基を介してシクロペプチドに共有結合され、前記エフェクター成分は、αｖβ６－インテグリンの発現の増加と関連する医学的適応症の診断、イメージング、若しくは治療に適した原子若しくは原子団を含有する）
   又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
2. 前記コンジュゲートは、下記の構造の群：
   Ｅ（Ｔｙｒ_２）_１、Ｅ（Ｔｙｒ_２）_２、Ｅ（Ｔｙｒ_２）_３、Ｅ（Ｔｙｒ_２）_４ から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
3. 式（Ｉ）の前記コンジュゲートは、下記の式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）～（Ｉｆ）：
   Ａａ（Ｃｇ）（ＳＣｐ）_ｎ （Ｉａ）
   Ａａ’（Ｃｇ）_ｋ（ＳＣｐ）_ｎ （Ｉａ’）
   Ａａ（Ｃｇ）_ｋ（ＳＣｐ）_ｎ’（ＳＡａ’） （Ｉｂ）
   Ａａ’（Ｃｍ）（ＳＣｐ）_ｎ （Ｉｃ）
   （Ｃｍ）（ＳＣｐ）_ｎ－ｏ（Ｓ（Ａａ’）_ｐ（Ｃｐ）_ｍ）_ｏ （Ｉｄ）
   （Ｃｍ）（ＳＣｐ）_ｎ－ｏ（ＳＣｐ（Ａａ’）_ｐ）_ｏ （Ｉｅ）
   Ｃｐ（Ａａ’）_ｐ （Ｉｆ）
   （式中、Ａａは、キレート錯体を形成することが可能な活性な原子又は活性な原子団を表し、Ａａ’は、共有結合を形成することが可能な活性な原子又は活性な原子団を表し、Ｃｇは、キレート基を表し、ｋは、１又は０であり、Ｓは、スペーサーとして作用する原子団を表し、ｎは、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりであり、但し、ｎは、ｋが０である場合１であり、ｏは、１～ｎの任意の整数であってよく、ｐは、１又は２であってよく、ｍは、０又は１であり、ｎ’は、１、２、又は３であり、但し、ｎ’＋１は、キレート基の自由原子価の数又はそれ以下であり、Ｃｍは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～３０個の原子を含む中心成分である）
   から選択される式によって特徴づけられる、請求項１又は２に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
4. 前記活性な原子又は活性な原子団は、シンチグラフィ、ＳＰＥＣＴ若しくはＰＥＴイメージング、又は標的放射線療法に適した放射性同位元素；蛍光色素の発色団、磁気共鳴画像法のための造影剤、Ｘ線ベースの技術によるイメージングに適した原子又は原子団、或いはαｖβ６－インテグリンの発現の増加と関連する医学的適応症を治療するのに適した治療薬から誘導される原子又は原子団から選択され、ここで、用語「から誘導される」は、コンジュゲート中に含有される原子団が、原子団が誘導される化合物と同じ構造を有し、原子団をコンジュゲートの残りの部分に結合するための共有結合による水素原子の置換であることのみが相違することを示す、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
5. 前記活性な原子又は活性な原子団は、Ｌａ^３＋、Ｃｅ^３＋、Ｐｒ^３＋、Ｎｄ^３＋、Ｓｍ^３＋、Ｅｕ^２＋、Ｇｄ^３＋、Ｔｂ^３＋、Ｄｙ^３＋、Ｈｏ^３＋、Ｅｒ^３＋、Ｔｍ^３＋、Ｙｂ^３＋、Ｌｕ^３＋、Ｓｃ^３＋、Ｙ^３＋、Ｇａ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｃｏ^２＋、Ｃｏ^３＋、Ｇｅ^４＋、Ｉｎ^３＋、Ｓｎ^２＋、Ｓｎ^４＋、Ｂｉ^３＋、Ｒｈ^３＋、Ｒｕ^３＋、Ｒｕ^４＋、Ａｇ^＋、Ａｕ^３＋、Ｐｂ^２＋、Ｐｄ^２＋、Ｐｄ^４＋、Ｐｍ^３＋、Ａｃ^３＋、Ｔｉ^４＋、Ｚｒ^４＋Ａｌ^３＋、Ｃｒ^３＋、Ｃｕ^２＋、Ｚｎ^２＋、及びそれらの混合物から選択される金属イオンである、請求項１～４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
6. 前記活性な原子又は活性な原子団は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４６Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^９９ｍＴｃ、^２０３Ｐｂ、^２１２Ｐｂ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^１１３ｍＩｎ、^１１４ｍＩｎ、^９７Ｒｕ、^６２Ｚｎ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^５１Ｃｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^７７Ａｓ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^６７Ｃｕ、^１６９Ｅｒ、^１１７ｍＳｎ、^１２１Ｓｎ、^１２７Ｔｅ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１０９Ｐｄ、^１６５Ｄｙ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１５７Ｇｄ、^１６６Ｈｏ、^１７２Ｔｍ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^８８Ｚｒ、^８９Ｚｒ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、及びそれらの混合物から選択される放射性同位元素である、請求項１～５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
7. 前記活性な原子又は活性な原子団は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉから選択される非金属放射性同位元素である、請求項１～４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
8. 前記活性な原子又は活性な原子団は、Ｇｄ、Ｆｅ、及びＭｎから選択される磁気共鳴画像法のための造影剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
9. 前記活性な原子又は活性な原子団は、線維症の治療のための薬剤又はアルキル化薬、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、及び他の抗腫瘍剤から選択される抗癌剤から誘導される治療上の基であり、ここで、用語「から誘導される」は、コンジュゲート中に含有される原子団が、原子団が誘導される化合物と同じ構造を有し、原子団をコンジュゲートの残りの部分に結合するための共有結合による水素原子の置換であることのみが相違すること示す、請求項１～４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
10. スペーサーとして作用する前記原子団は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される、２～２０個、好ましくは３～１０個の原子の直鎖であり、任意選択で１又は複数の置換基を持ち、残りの原子価は、水素によって飽和される、請求項３～９のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
11. スペーサーとして作用する前記原子団は、下記の式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｆ）：
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－（ｔａｚ）_ｌ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩａ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｂ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｃ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－（ｔａｚ）_ｌ－（ＣＨ_２）_ｏ－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｄ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－（ｔａｚ）_ｌ－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｅ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｏ－（ｔａｚ）_ｌ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｆ）
    ＊－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｋ－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｏ－（ｔａｚ）_ｌ－（ＣＨ_２）_ｍ－ （ＩＩＩｆ）
    （式中、ｔａｚは、３つすべての窒素原子が互いに隣り合っているトリアゾール環を表し、ｌは、０又は１であってもよく、ｋ、ｍ、及び存在する場合、ｏは、それぞれｋ＋ｍ＝２～２０及びｋ＋ｍ＋ｏ＝２～２０となるように、０～２０の範囲から独立して選択される整数であり、アスタリスク（^＊）は、前記シクロペプチドの付加の位置を示す）
    から選択される、請求項３～１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
12. 前記キレート基は、下記の式（ＩＶａ）～（ＩＶｄ）：
    

    

    

    

    

    （式中、アスタリスク（^＊）は、スペーサーとして作用する前記原子団の付加の位置を示し、但し、シクロペプチド及び関連するスペーサーの数（変数ｎによって特徴づけられる）が前記キレート基の原子価の数未満である場合、アスタリスクによって表される残りの原子価は、水素又は別の原子団、好ましくは、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨから選択される基によって飽和されることを条件とする）
    から選択される、請求項３～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
13. 前記コンジュゲートは、以下に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される構造を含有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
14. αｖβ６－インテグリンの発現の増加と関連する疾患、好ましくは線維症又は癌を診断するか、又はイメージングするための方法において使用するための、請求項１～８及び１０～１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
15. αｖβ６－インテグリンの発現の増加と関連する疾患、好ましくは線維症又は癌を治療するための方法において使用するための、請求項１～４及び９～１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体。
16. インビトロにおいて、患者から得られたサンプル内でαｖβ６－インテグリンの発現が増加した細胞の場所を突き止めるための方法であって、請求項１～８及び１０～１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体は、前記サンプルに添加されており、前記方法は、前記サンプルを、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩ、及びＸ線コンピューター断層撮影から選択されるイメージング方法にかけることを含み、前記コンジュゲートは、実行される前記イメージング方法とマッチする活性な原子又は原子団を含有する、方法。
17. 式（ＩＩａ）：
    Ｃｇ（ＳＣｐ）_ｎ （ＩＩａ）
    （式中、Ｃｇは、キレート基を表し、Ｓは、スペーサーとして作用する原子団を表し、各Ｃｐは、シクロ（ＹＲＧＤＬＡＹｐ（ＮＭｅ）Ｋ）の式のシクロペプチドであり、ｎは、１～４の整数である；
    シクロ（ＹＲＧＤＬＡＹｐ（ＮＭｅ）Ｋ）；シクロ（３－Ｉ－ＹＲＧＤＬＡＹｐ（ＮＭｅ）Ｋ）；シクロ（３－Ｉ－ＹＲＧＤＬＡ３－Ｉ－Ｙｐ（ＮＭｅ）Ｋ）；シクロ（ＹＲＧＤＬＡ３－Ｉ－Ｙｐ（ＮＭｅ）Ｋ）；
    式中、３－Ｉ－Ｙは、フェニル環の３位にヨウ素原子を持つＴｙｒ残基を表し、前記ヨウ素原子は、ヨウ素の任意の非放射性同位元素又は放射性同位元素とすることができる）
    

    

    

    

    の化合物から選択される構成単位化合物。
18. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択で、１又は複数の他の治療薬を含む医薬組成物。
19. 前記コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、エステル、若しくは多形体が患者に投与されており、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩ、及びＸ線コンピューター断層撮影から選択されるイメージング方法が前記患者にかけられ、前記コンジュゲートは、実行される前記イメージング方法とマッチする活性な原子又は原子団を含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。