JPWO2021173630A5 - - Google Patents
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Description
図２７Ａ～２７Ｄは、多発性骨髄腫の同所性モデルにおいて、ＣＡＣＣＲが抗腫瘍有効性およびＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖を改善したことを示す。図２７Ａは、示される数のＣＡＲ Ｔ細胞に応答した抗腫瘍有効性を示す。３８日目までに再発したＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞処置群と比較して、ＣＡＣＣＲ ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を受けたマウスは、応答の持続性の改善を示した。図２７Ｂ～２７Ｄは、１×１０6（図２７Ｂ）、３×１０6（図２７Ｃ）、または５×１０6（図２７Ｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞を受けたマウスの末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞の薬物動態を示す。抗腫瘍有効性の改善と一致して、結果は、ＣＡＣＣＲがインビボでのＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の拡大を増加させたことを示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および構成的に活性なキメラサイトカイン受容体（ＣＡＣＣＲ）を含む、操作された免疫細胞であって、前記ＣＡＣＣＲが、２つの単量体を含み、各単量体が、
膜貫通ドメインと、
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）結合ドメインと、
動員ドメインと、を含む、操作された免疫細胞。
〔２〕前記膜貫通ドメインおよびＪＡＫ結合ドメインが、天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体（配列番号７のアミノ酸配列）のアミノ酸４７８～５８２に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド（「ＴＭ／ＪＡＫポリペプチド」）中に存在する、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、前記天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体（配列番号７のアミノ酸配列）のアミノ酸４７８～５８２の配列の修飾されたバージョンを含み、前記修飾されたバージョンが、Ｈ４９９、Ｓ５０５、およびＷ５１５から選択されるアミノ酸位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、前記〔２〕に記載の操作された免疫細胞。
〔４〕前記天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体のアミノ酸４７８～５８２の配列の前記修飾されたバージョンが、Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、前記〔３〕に記載の操作された免疫細胞。
〔５〕前記動員ドメインが、ＩＬ７Ｒａ、ＩＬ２Ｒｂ、ＩＬ１２Ｒｂ１、ＩＬ１２Ｒｂ２、またはＩＬ２１ＲからのＳＴＡＴ動員ドメインに対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔６〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂからの前記ＳＴＡＴ動員ドメインに対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、先行態様のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔７〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列、またはＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、先行態様のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔８〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１、またはＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔７〕に記載の操作された免疫細胞。
〔９〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｓ５０５ＮおよびＷ５１５Ｋ（配列番号１３）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１０〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋ（配列番号１２）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１１〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋを含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１２〕前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１３〕前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１４〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔１５〕前記細胞外リガンド結合ドメインが、ヒトＢＣＭＡを特異的に認識し、結合する、前記〔１４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１６〕前記細胞外リガンド結合ドメインが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、前記〔１５〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１７〕前記ｓｃＦｖが、可撓性リンカーによって結合された重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、前記〔１６〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１８〕前記ＶＨ領域が、配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか、または前記ＶＨ領域が、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号 １５６のアミノ酸配列を含む、前記〔１７〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１９〕前記ＶＨ領域が、配列番号１４６、１４７、または１４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４９または１５０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記〔１７〕または〔１８〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２０〕前記ＶＨ領域が、配列番号１５７、１５８、または１５９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６０または１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記〔１５〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２１〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ）シグナル伝達ドメインおよび／または４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含む、前記〔１４〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２２〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、ＣＤ２０ミモトープを含む安全スイッチを含む、前記〔１４〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２３〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２４〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２５〕配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含むＣＡＣＣＲポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチドを含む、操作された免疫細胞。
〔２６〕単一のポリヌクレオチドが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの両方をコードする、前記〔２５〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２７〕配列番号１７２または１７６の核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２８〕前記ポリヌクレオチドが、プロモーターを含む、前記〔２５〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２９〕前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、前記〔２８〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３０〕前記ＣＡＣＣＲが、細胞外リガンド結合ドメインを含まない、前記〔１〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３１〕前記操作された免疫細胞が、操作されたＴ細胞である、前記〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３２〕前記操作されたＴ細胞が、自家Ｔ細胞または同種Ｔ細胞である、前記〔３１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３３〕ＴＣＲアルファおよび／またはＣＤ５２の発現を低減または無効にするために、Ｔ細胞受容体アルファ定常領域（ＴＲＡＣ）および／またはＣＤ５２遺伝子内に１つ以上の遺伝子修飾をさらに含む、前記〔１〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３４〕疾患または状態を患う患者を治療する方法であって、前記方法が、有効量の前記〔１〕～〔３３〕および〔４６〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を投与することを含む、方法。
〔３５〕前記疾患または状態が、多発性骨髄腫である、前記〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕前記操作された免疫細胞が、前記患者に対して同種である、前記〔３４〕または〔３５〕に記載の方法。
〔３７〕前記方法が、前記操作された免疫細胞の少なくとも１回の用量を前記患者に投与することを含み、さらに、１回の用量が、約７×１０＾６細胞～約４８０×１０＾６細胞を含む、前記〔３４〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３８〕前記用量が、約２０×１０＾６細胞／用量～約４８０×１０＾６細胞／用量の範囲であるか、または前記少なくとも１回の用量が、約２０×１０＾６細胞／用量、約４０×１０＾６細胞／用量、約８０×１０＾６細胞／用量、約１２０×１０＾６細胞／用量、約２４０×１０＾６細胞／用量、約３２０×１０＾６細胞／用量、約３６０×１０＾６細胞／用量、もしくは約４８０×１０＾６細胞／用量である、前記〔３７〕に記載の方法。
〔３９〕配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲをコードし、かつ配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるポリペプチドを含むＣＡＣＣＲをコードする、少なくとも１つの単離されたポリヌクレオチド。
〔４０〕前記〔３９〕に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
〔４１〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、前記〔４０〕に記載のベクター。
〔４２〕前記ベクターが、プロモーターをさらに含む、前記〔４０〕または〔４１〕に記載のベクター。
〔４３〕前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、前記〔４０〕～〔４２〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４４〕前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、前記〔４０〕～〔４３〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４５〕変異体ＷＰＲＥをさらに含む、前記〔４０〕～〔４４〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４６〕前記〔３９〕に記載のポリヌクレオチドまたは前記〔４０〕～〔４５〕のいずれか一項に記載のベクターを含む、操作された免疫細胞。
〔４７〕前記〔１〕～〔３３〕および〔４６〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を作製する方法であって、細胞に、
ａ）ＢＣＭＡ ＣＡＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、およびＣＡＣＣＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｂ）前記〔３９〕に記載の少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｃ）前記〔４０〕に記載のベクター、
ｄ）前記〔４１〕に記載のベクター、
ｅ）前記〔４２〕に記載のベクター、
ｆ）前記〔４３〕に記載のベクター、
ｇ）前記〔４４〕に記載のベクター、または
ｈ）前記〔４５〕に記載のベクターを導入することを含み、
前記操作された免疫細胞が、ＢＣＭＡ ＣＡＲおよびＣＡＣＣＲを発現する、方法。
〔４８〕前記免疫細胞が、Ｔ細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、または幹細胞に由来する免疫細胞である、前記〔４７〕に記載の方法。
〔４９〕前記細胞が、自家由来である、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕前記細胞が、同種由来である、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の方法。
〔５１〕前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、少なくとも１つの選択可能なマーカーをさらにコードする、前記〔４７〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５２〕前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、電気穿孔法、トランスフェクション、および／またはウイルス形質導入によって前記細胞に導入される、前記〔４７〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および構成的に活性なキメラサイトカイン受容体（ＣＡＣＣＲ）を含む、操作された免疫細胞であって、前記ＣＡＣＣＲが、２つの単量体を含み、各単量体が、
膜貫通ドメインと、
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）結合ドメインと、
動員ドメインと、を含む、操作された免疫細胞。
〔２〕前記膜貫通ドメインおよびＪＡＫ結合ドメインが、天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体（配列番号７のアミノ酸配列）のアミノ酸４７８～５８２に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド（「ＴＭ／ＪＡＫポリペプチド」）中に存在する、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、前記天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体（配列番号７のアミノ酸配列）のアミノ酸４７８～５８２の配列の修飾されたバージョンを含み、前記修飾されたバージョンが、Ｈ４９９、Ｓ５０５、およびＷ５１５から選択されるアミノ酸位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、前記〔２〕に記載の操作された免疫細胞。
〔４〕前記天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体のアミノ酸４７８～５８２の配列の前記修飾されたバージョンが、Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、前記〔３〕に記載の操作された免疫細胞。
〔５〕前記動員ドメインが、ＩＬ７Ｒａ、ＩＬ２Ｒｂ、ＩＬ１２Ｒｂ１、ＩＬ１２Ｒｂ２、またはＩＬ２１ＲからのＳＴＡＴ動員ドメインに対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔６〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂからの前記ＳＴＡＴ動員ドメインに対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、先行態様のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔７〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列、またはＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、先行態様のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔８〕前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１、またはＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔７〕に記載の操作された免疫細胞。
〔９〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｓ５０５ＮおよびＷ５１５Ｋ（配列番号１３）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１０〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋ（配列番号１２）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７８）のアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１１〕前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋを含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂ（配列番号７７）のアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含む、前記〔４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１２〕前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１３〕前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１４〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔１５〕前記細胞外リガンド結合ドメインが、ヒトＢＣＭＡを特異的に認識し、結合する、前記〔１４〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１６〕前記細胞外リガンド結合ドメインが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、前記〔１５〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１７〕前記ｓｃＦｖが、可撓性リンカーによって結合された重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、前記〔１６〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１８〕前記ＶＨ領域が、配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか、または前記ＶＨ領域が、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号 １５６のアミノ酸配列を含む、前記〔１７〕に記載の操作された免疫細胞。
〔１９〕前記ＶＨ領域が、配列番号１４６、１４７、または１４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４９または１５０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記〔１７〕または〔１８〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２０〕前記ＶＨ領域が、配列番号１５７、１５８、または１５９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６０または１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記〔１５〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２１〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ）シグナル伝達ドメインおよび／または４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含む、前記〔１４〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２２〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、ＣＤ２０ミモトープを含む安全スイッチを含む、前記〔１４〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２３〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２４〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２５〕配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含むＣＡＣＣＲポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチドを含む、操作された免疫細胞。
〔２６〕単一のポリヌクレオチドが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの両方をコードする、前記〔２５〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２７〕配列番号１７２または１７６の核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む、前記〔１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔２８〕前記ポリヌクレオチドが、プロモーターを含む、前記〔２５〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔２９〕前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、前記〔２８〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３０〕前記ＣＡＣＣＲが、細胞外リガンド結合ドメインを含まない、前記〔１〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３１〕前記操作された免疫細胞が、操作されたＴ細胞である、前記〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３２〕前記操作されたＴ細胞が、自家Ｔ細胞または同種Ｔ細胞である、前記〔３１〕に記載の操作された免疫細胞。
〔３３〕ＴＣＲアルファおよび／またはＣＤ５２の発現を低減または無効にするために、Ｔ細胞受容体アルファ定常領域（ＴＲＡＣ）および／またはＣＤ５２遺伝子内に１つ以上の遺伝子修飾をさらに含む、前記〔１〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
〔３４〕疾患または状態を患う患者を治療する方法であって、前記方法が、有効量の前記〔１〕～〔３３〕および〔４６〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を投与することを含む、方法。
〔３５〕前記疾患または状態が、多発性骨髄腫である、前記〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕前記操作された免疫細胞が、前記患者に対して同種である、前記〔３４〕または〔３５〕に記載の方法。
〔３７〕前記方法が、前記操作された免疫細胞の少なくとも１回の用量を前記患者に投与することを含み、さらに、１回の用量が、約７×１０＾６細胞～約４８０×１０＾６細胞を含む、前記〔３４〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３８〕前記用量が、約２０×１０＾６細胞／用量～約４８０×１０＾６細胞／用量の範囲であるか、または前記少なくとも１回の用量が、約２０×１０＾６細胞／用量、約４０×１０＾６細胞／用量、約８０×１０＾６細胞／用量、約１２０×１０＾６細胞／用量、約２４０×１０＾６細胞／用量、約３２０×１０＾６細胞／用量、約３６０×１０＾６細胞／用量、もしくは約４８０×１０＾６細胞／用量である、前記〔３７〕に記載の方法。
〔３９〕配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲをコードし、かつ配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるポリペプチドを含むＣＡＣＣＲをコードする、少なくとも１つの単離されたポリヌクレオチド。
〔４０〕前記〔３９〕に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
〔４１〕前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、前記〔４０〕に記載のベクター。
〔４２〕前記ベクターが、プロモーターをさらに含む、前記〔４０〕または〔４１〕に記載のベクター。
〔４３〕前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、前記〔４０〕～〔４２〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４４〕前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、前記〔４０〕～〔４３〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４５〕変異体ＷＰＲＥをさらに含む、前記〔４０〕～〔４４〕のいずれか一項に記載のベクター。
〔４６〕前記〔３９〕に記載のポリヌクレオチドまたは前記〔４０〕～〔４５〕のいずれか一項に記載のベクターを含む、操作された免疫細胞。
〔４７〕前記〔１〕～〔３３〕および〔４６〕のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を作製する方法であって、細胞に、
ａ）ＢＣＭＡ ＣＡＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、およびＣＡＣＣＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｂ）前記〔３９〕に記載の少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｃ）前記〔４０〕に記載のベクター、
ｄ）前記〔４１〕に記載のベクター、
ｅ）前記〔４２〕に記載のベクター、
ｆ）前記〔４３〕に記載のベクター、
ｇ）前記〔４４〕に記載のベクター、または
ｈ）前記〔４５〕に記載のベクターを導入することを含み、
前記操作された免疫細胞が、ＢＣＭＡ ＣＡＲおよびＣＡＣＣＲを発現する、方法。
〔４８〕前記免疫細胞が、Ｔ細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、または幹細胞に由来する免疫細胞である、前記〔４７〕に記載の方法。
〔４９〕前記細胞が、自家由来である、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕前記細胞が、同種由来である、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の方法。
〔５１〕前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、少なくとも１つの選択可能なマーカーをさらにコードする、前記〔４７〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５２〕前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、電気穿孔法、トランスフェクション、および／またはウイルス形質導入によって前記細胞に導入される、前記〔４７〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の方法。
Claims (42)
- 抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＢＣＭＡ ＣＡＲ）および構成的に活性なキメラサイトカイン受容体（ＣＡＣＣＲ）を含む、操作された免疫細胞であって、
前記ＣＡＣＣＲが、２つの単量体を含み、各単量体が、
膜貫通ドメインと、
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）結合ドメインと、
動員ドメインと、を含み、
前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１を含むアミノ酸配列（配列番号７８）に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列、またはＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１を含むアミノ酸配列（配列番号７７）に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含み、
前記膜貫通ドメインおよびＪＡＫ結合ドメインが、天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体のアミノ酸４７８～５８２（配列番号７のアミノ酸配列）に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド（ＴＭ／ＪＡＫポリペプチド）中に存在し、かつＨ４９９、Ｓ５０５、およびＷ５１５から選択されるアミノ酸位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記細胞外リガンド結合ドメインが、ヒトＢＣＭＡを特異的に認識して結合し、かつ一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記ｓｃＦｖが、可撓性リンカーによって結合された重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、及び
ｉ）前記ＶＨ領域が、配列番号１４６、１４７、または１４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４９または１５０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むか、または
ｉｉ）記ＶＨ領域が、配列番号１５７、１５８、または１５９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６０または１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、
操作された免疫細胞。 - 前記天然発生型ＴＰＯＲ／ＭＰＬＲ受容体のアミノ酸４７８～５８２の配列（配列番号７のアミノ酸配列）のＨ４９９、Ｓ５０５、およびＷ５１５から選択されるアミノ酸位置の前記少なくとも１つのアミノ酸置換が、Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋからなる群から選択される、請求項１に記載の操作された免疫細胞。
- 前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１（配列番号７８）、またはＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１（配列番号７７）を含む、請求項１又は２に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｓ５０５ＮおよびＷ５１５Ｋ（配列番号１３）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１（配列番号７７）を含む、請求項２に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋ（配列番号１２）を含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３３９～３７９、３９３～４３３、および５１８～５５１（配列番号７８）を含む、請求項２に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｈ４９９Ｌ、Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋを含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１（配列番号７７）を含む、請求項２に記載の記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＴＭ／ＪＡＫポリペプチドが、アミノ酸置換Ｓ５０５Ｎ、およびＷ５１５Ｋを含み、さらに前記動員ドメインが、ＩＬ２Ｒｂのアミノ酸３９３～４３３および５１８～５５１（配列番号７７）を含む、請求項２に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１４３、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＶＨ領域が、配列番号１４４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか、または前記ＶＨ領域が、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ）シグナル伝達ドメインおよび／または４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、ＣＤ２０ミモトープを含む安全スイッチを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるか又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるか又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＣＡＣＣＲポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチドを含む、操作された免疫細胞。
- 単一のポリヌクレオチドが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチド、および配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの両方をコードする、請求項１５に記載の操作された免疫細胞。
- 配列番号１７２または１７６の核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、プロモーターを含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、請求項１８に記載の操作された免疫細胞。
- 前記ＣＡＣＣＲが、細胞外リガンド結合ドメインを含まない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記操作された免疫細胞が、操作されたＴ細胞である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記操作されたＴ細胞が、自家Ｔ細胞または同種Ｔ細胞である、請求項２１に記載の操作された免疫細胞。
- ＴＣＲアルファおよび／またはＣＤ５２の発現を低減または無効にするために、Ｔ細胞受容体アルファ定常領域（ＴＲＡＣ）および／またはＣＤ５２遺伝子内に１つ以上の遺伝子修飾をさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
- 配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ ＣＡＲをコードし、かつ配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるポリペプチドを含むＣＡＣＣＲをコードする、少なくとも１つの単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項２４に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲが、配列番号１４０、１４１、または１６６のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＣＡＣＣＲが、配列番号９９、１００、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、または１８６のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載のベクター。
- 前記ベクターが、プロモーターをさらに含む、請求項２５または２６に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、ＥＦ－１アルファプロモーターを含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載のベクター。
- 変異体ＷＰＲＥをさらに含む、請求項２５～２９のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項２４に記載のポリヌクレオチドまたは請求項２５～３０のいずれか一項に記載のベクターを含む、操作された免疫細胞。
- 免疫細胞を作製する方法であって、免疫細胞に以下：、
ａ）ＢＣＭＡ ＣＡＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、およびＣＡＣＣＲをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｂ）請求項２４に記載の少なくとも１つのポリヌクレオチド、
ｃ）請求項２５に記載のベクター、
ｄ）請求項２６に記載のベクター、
ｅ）請求項２７に記載のベクター、
ｆ）請求項２８に記載のベクター、
ｇ）請求項２９に記載のベクター、または
ｈ）請求項３０に記載のベクター
を導入することを含み、
前記操作された免疫細胞が、ＢＣＭＡ ＣＡＲおよびＣＡＣＣＲを発現する、方法。 - 前記免疫細胞が、Ｔ細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、または幹細胞に由来する免疫細胞である、請求項３２に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、自家由来である、請求項３２または３３に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、同種由来である、請求項３２または３３に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、少なくとも１つの選択可能なマーカーをさらにコードする、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドまたはベクターが、電気穿孔法、トランスフェクション、および／またはウイルス形質導入によって前記細胞に導入される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を含む、疾患または状態を患う患者を治療するための医薬組成物。
- 前記疾患または状態が、多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の医薬組成物。
- 前記操作された免疫細胞が、前記患者に対して同種である、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
- 前記操作された免疫細胞の少なくとも１回の用量を含み、さらに、１回の用量が、約７×１０＾６細胞～約４８０×１０＾６細胞を含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記用量が、約２０×１０＾６細胞／用量～約４８０×１０＾６細胞／用量の範囲であるか、または前記少なくとも１回の用量が、約２０×１０＾６細胞／用量、約４０×１０＾６細胞／用量、約８０×１０＾６細胞／用量、約１２０×１０＾６細胞／用量、約２４０×１０＾６細胞／用量、約３２０×１０＾６細胞／用量、約３６０×１０＾６細胞／用量、もしくは約４８０×１０＾６細胞／用量である、請求項４１に記載の医薬組成物。
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