JPWO2021117735A1

JPWO2021117735A1 - テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ製剤の振盪による白濁を抑制する方法

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Publication number: JPWO2021117735A1
Application number: JP2021500484A
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Inventors: 光平岡; 保宏松縄; 瑶子加藤; 光山本
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Priority date: 2019-12-09
Filing date: 2020-12-08
Publication date: 2021-12-09
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Abstract

テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤のｐＨをテリパラチド又はその塩の等電点（ｐＩ）未満とし、前記水性医薬製剤におけるイオン強度を０．２０Ｍ未満とし、かつ前記水性医薬製剤における下式で示される活量イオン強度を０．０７Ｍ以下となるように前記電解質を配合する、白濁抑制方法。I(a)：活量イオン強度、ai:各イオンの活量、ｚｉ：各イオンの電荷（ただし、各イオンとは、前記水性医薬製剤に溶解し、電離している各イオンを意味する）本発明の方法により、優れた振盪安定性を有する液状医薬製剤を提供するものであり、医薬品産業において極めて有用である。

Description

本発明は、テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ製剤の振盪による白濁を抑制する方法に関する。

ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）は、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。テリパラチド又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症治療剤の製造販売が承認されており（非特許文献１）、安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物も報告されている（特許文献１）。

一方、液状医薬製剤が医薬品工場等で製造され、臨床現場に輸送されるまでに同剤に対して振盪ストレスが与えられる場合がある。

また、特許文献２は、トロンボモジュリン水溶液注射用製剤を振盪したときに白濁が生じる場合があることを報告している。

一般に、水溶液中においてペプチドは親水コロイドとして分散し、ブラウン運動をしている。コロイドの分散および凝集状態には、コロイド同士のファンデルワールス相互作用や疎水性相互作用による短距離の引力とコロイドの表面電荷による長距離斥力の静電相互作用が関わっている。水溶液中に一定以上の量の塩を添加すると、ファンデルワールス力や疎水性相互作用などの引力が強まり凝集しやすくなる（非特許文献４）。

国際公開第２０１９／０５９３０２号再表９９／０１８９９４号米国特許第９，９７５，９４１号

テリボン（登録商標）皮下注２８．２μｇオートインジェクター添付文書（２０１９年９月作成（第１版）） Advances in Biophysics(1971), Vol.2，化学と生物, pp.54-58 Japan Analyst(1969), Vol.18, 分析化学者のための熱力学と反応速度論I, pp.280-290 生物工学（2015年）,第93巻, 第５号, タンパク質の凝集剤としての塩・有機溶媒・高分子,pp.260-263 応用物理化学及び演習大気・水圏環境化学研究室大河内博（2010年度） J. Biol. Chem. 1932, vol.95, pp.47-66

本発明者は、テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤を振盪すると、白濁が生じることを見出した。従って、本発明の課題は、テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤の振盪ストレスによる白濁を抑制する方法を提供することである。

本発明は以下に関する。
［１］
テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤のｐＨをテリパラチド又はその塩の等電点（ｐＩ）未満とし、前記水性医薬製剤におけるイオン強度を０．２０Ｍ未満とし、かつ前記水性医薬製剤における下式で示される活量イオン強度を０．０７Ｍ以下となるように前記電解質を配合する、白濁抑制方法。

I(a)：活量イオン強度、a_i:各イオンの活量、ｚ_ｉ：各イオンの電荷（ただし、各イオンとは、前記水性医薬製剤に溶解し、電離している各イオンを意味する）
［２］
前記水性医薬製剤のｐＨが４．０〜５．０である、［１］に記載の方法。
［３］
前記水性医薬製剤が実質的に緩衝剤（ただしテリパラチド塩から脱離する塩はここでは緩衝剤に該当しない）を含有しない、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記電解質が、ナトリウム塩、塩酸塩、および酢酸塩からなる群より選択される１または２種類以上の電解質を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記電解質が、アスコルビン酸ナトリウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、塩酸、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択される１または２種類以上の電解質を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記プレフィルドシリンジまたはカートリッジがプラスチック製である、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤の２５℃、０．１ＭＰａにおける粘度ηがη＞０．９０ｍＰａ・ｓと調整する、白濁抑制方法。
［８］
前記粘度ηを、前記水性医薬製剤への糖アルコール添加によって調整する、［７］に記載の方法。
［９］
前記糖アルコールがＤ−マンニトールを含む、［８］に記載の方法。
［１０］
テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤に非イオン性界面活性剤を配合する、白濁抑制方法。
［１１］
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、［１０］に記載の方法。
［１２］
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０を含む、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］
前記水性医薬製剤における界面活性剤の含有量が０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬである、［１０］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記水性医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩の濃度がテリパラチド換算で１２０〜１６０μｇ／ｍＬである、［１］〜［１３］のいずれかに記載の方法。

本発明によればテリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤の振盪ストレスによる白濁を抑制する方法が提供される。

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

本発明は、テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法である。以下、各用語について説明した後に、本発明の態様について説明する。

（１）水性医薬製剤：
本発明に係る水性医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する液状の医薬製剤であり、例えば、皮下注射用水性医薬製剤としてプレフィルドシリンジまたはカートリッジに充填され得る製剤である。

本発明の方法において、水性医薬製剤における「医薬」とは、哺乳動物（ヒト、サル、ラットなど）に対して任意の疾病の予防／治療／診断に用いられる薬剤を意味する。

本発明に係る水性医薬製剤の水性溶媒は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、後述する１または２種類以上の緩衝剤、添加剤等の各種の成分を含有していてもよい。

（２）テリパラチド又はその塩：
本発明の方法において、テリパラチドは、フリー体のヒトＰＴＨ（１−３４）を意味する。ヒトＰＴＨ（１−３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。テリパラチドは塩の形態であることもできる。

本発明の方法において、テリパラチドの塩としては、テリパラチドと１種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明の方法におけるテリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。

テリパラチド又はその塩は、ペプチドであることから、その等電点（ｐＩ）を有する。ｐＩの測定については、公知の方法（例えばＨＰＬＣや電気泳動などを用いた方法）により実施可能である。一般的に、テリパラチド又はその塩のｐＩは、８．３又は８．３〜８．４であることが知られている（特許文献１、特許文献３）。

本発明に係る水性医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩の濃度は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチドとして、下限としては５０μｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、７０μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ超、１１０μｇ／ｍＬ以上、更には１２０μｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。また、上限としては５００μｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、２５０μｇ／ｍＬ以下、２５０μｇ／ｍＬ未満、２００μｇ／ｍＬ以下、１８０μｇ／ｍＬ以下、更には１６０μｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。範囲としては、５０〜２５０μｇ／ｍＬ、７０〜１８０μｇ／ｍＬ、好ましくは１００〜１６０μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１２０〜１６０μｇ／ｍＬを挙げることができる。中でも、１４１μｇ／ｍＬを最も好ましく例示できる。

本発明に係る水性医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩のモル濃度は、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチドとして、下限としては１２μＭ以上であることが好ましく、１７μＭ以上、２４μＭ以上、２４μＭ超、２６μＭ以上、更には２９μＭ以上であることがより好ましい。また、上限としては１２１μＭ以下であることが好ましく、６１μＭ以下、６１μＭ未満、４９μＭ以下、４４μＭ以下、更には３９μＭ以下であることがより好ましい。範囲としては、１２〜６１μＭ、好ましくは１７〜４４μＭ、好ましくは２４〜３９μＭ、さらに好ましくは２９〜３９μＭを挙げることができる。中でも、３４μＭを最も好ましく例示できる。

本発明に係る「テリパラチド又はその塩」がテリパラチド塩である場合、本発明に係る水性医薬製剤においてテリパラチド塩が乖離して生成する塩は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。

（３）電解質：
本発明の方法において、電解質とは、溶媒中に溶解した際に、陽イオンと陰イオンに電離する物質を意味する。電解質としては、酸、塩基、及び塩が挙げられる。

ここで、酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。有機酸として、例えば、酢酸やクエン酸を例示することができ、酢酸を好ましく例示できる。無機酸として、例えば、塩酸や硫酸を挙げることができ、中でも塩酸が好ましく利用される。

ここで、塩基は、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウムを例示できる。

塩も特に限定されず、有機塩であってもよく無機塩であってもよい。有機塩とは、有機酸と無機塩基からなる塩、無機酸と有機塩基からなる塩、又は、有機酸と有機塩基からなる塩であり、無機塩とは、無機酸と無機塩基からなる塩を意味する。

塩として、例えば、ナトリウム塩、塩酸塩、酢酸塩が例示される。有機塩として、例えば、アミノ酸塩酸塩（L-アルギニン塩酸塩など）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）が好ましく例示される。無機塩として、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどが例示される。

本発明の方法における有機塩及び無機塩は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。例えば、酢酸ナトリウム水和物は通常３水和物として市販されており、これをそのまま本発明における無機塩として利用することもでき、あるいは、脱水処理を経て得られる酢酸ナトリウム無水物を有機塩として利用することもできる。

本願明細書において、「酢酸ナトリウム水和物」は、「酢酸ナトリウム３水和物」を意味する。

本発明に係る水性医薬製剤における電解質の濃度は、下限としては２５０μｇ／ｍＬ以上、５００μｇ／ｍＬ以上、６００μｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上、又は、２ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、３ｍｇ／ｍＬ以上、５．５ｍｇ／ｍＬ以上であることがさらに好ましく、中でも５．８ｍｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。一方、上限としては２５０ｍｇ／ｍＬ以下、１００ｍｇ／ｍＬ以下、又は２５ｍｇ／ｍＬ以下、１５ｍｇ／ｍＬ以下、１０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、中でも８．８ｍｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。ここで、電解質を２種以上含有する場合には、電解質の合計濃度を指す。

本発明に係る水性医薬製剤における電解質のモル濃度は、下限としては４．３ｍＭ以上、８．６ｍＭ以上、１０．３ｍＭ以上、１７．１ｍＭ以上、又は、３４．２ｍＭ以上であることが好ましく、５１．３ｍＭ以上、９４．１ｍＭ以上であることがさらに好ましく、中でも９９．２ｍＭ以上であることがより好ましい。一方、上限としては４．２８Ｍ以下、１．７１Ｍ以下、又は４２７．８ｍＭ以下、２５６．７ｍＭ以下、１７１．１ｍＭ以下であることが好ましく、中でも１５０．６ｍＭ以下であることがより好ましい。ここで、電解質を２種以上含有する場合には、電解質の合計モル濃度を指す。

本発明に係る水性医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩と電解質の質量比（テリパラチド又はその塩：電解質）は、下限としては例えば１：２以上、１：３以上、１：４以上、又は１：７以上であることが好ましく、１：１０以上、１：１４以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上、１：３５以上であることがより好ましく、１：３９以上、１：４１以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：１７７０以下、１：７１０以下、１：５００以下であることが好ましく、１：１８０以下、１：１１０以下、１：８０以下であることがより好ましく、１：６２以下であることが最も好ましい。

本発明に係る水性医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩と電解質のモル比（テリパラチド又はその塩：電解質）は、下限としては例えば１：０以上、１：２５０以上、１：３００以上、１：５００以上、１：１０００以上、１：１５００以上、１：２７５０以上、又は１：２９００以上であることが好ましい。一方、上限としては例えば１：１２５０００以下、１：５００００以下、１：１２５００以下、１：７５００以下、１：５０００以下、または１：４４００以下であることが好ましい。

本発明の方法において電解質は、後述する緩衝剤及び／又は添加剤の成分とは同一成分であってもよく、異なる成分であってもよい。

（４）振盪による白濁又は分解の抑制
本発明の方法において、振盪とは、本発明に係るプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤を揺れ動かすことを意味し、例えば、搬送時のトラックが与える振動、包装貨物―振動試験法（ランダム試験方法、正弦波掃引試験方法）の適用による振動（JIS Z 0232）、振盪苛酷試験（例：１６０回／分、２５℃）の適用による振動が包含される。

本発明の方法において、白濁とは、本発明のプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤の外観上観察し得る白い濁りを意味する。従前から、製剤を振盪することで白濁することが報告されている（特許文献２）。

（５）本発明の態様１
本発明の第１の態様（態様１と称することもある）として、水性医薬製剤を特定の範囲のイオン強度及び特定の範囲の活量イオン強度となるように調整する方法が挙げられる。

タンパク質等の溶解度は溶液に添加した塩のイオン種にも影響を受ける（ホフマイスター系列）ことが知られており、イオンの種類を考慮に入れていないイオン強度のみによって振盪安定性を十分に説明することはできないだろうと考えられる。一方、本態様の方法では、驚くべきことに、イオンの種類に配慮しつつ、溶液中のイオンの実効濃度である「活量」を用いて独自に定義した「活量イオン強度」が特定範囲内である場合に振盪安定性に優れることを新たに見出した。

水性医薬製剤を特定の範囲のイオン強度及び特定の範囲の活量イオン強度となるように調整する方法としては、例えば、適量の１又は２種類以上の電解質を製剤に配合することが挙げられる。

本発明の態様１において、水性医薬製剤のｐＨをテリパラチド又はその塩のｐＩ未満とすることは、テリパラチド全体の電荷をプラス状態に誘導することで、同製剤におけるイオン強度や活量イオン強度による白濁抑制の制御がさらに良好化するであろう観点から、好ましい。

ここで、テリパラチド又はその塩のｐＩ未満とは、先述の通り、具体的には、８．３〜８．４未満（又は８．３未満）を意味するが、テリパラチド全体の電荷をプラス状態に維持するｐＨという観点から、後述の通り、水性医薬製剤のｐＨを中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）とすることであってもよい。

（６）イオン強度：
第１の態様に係る水性医薬製剤のイオン強度Ｉとは、溶液に適用されるような標準の化学的定義を意味し、下記式（１）により表される。

ここでｃ_ｉ：製剤に含まれる各イオンのモル濃度、ｚ_ｉ：各イオンの電荷である。なお、イオン強度の計算には、溶液中に含まれるすべてのイオンを算入する。すなわち、テリパラチドが塩である場合、その塩から乖離したイオンも算入する。また、電解質由来のイオンも算入する。また、水性医薬製剤が添加剤を含有し、その添加剤が塩である場合、その添加剤から乖離した塩由来のイオンも算入する。また、水性医薬製剤が緩衝剤を含む場合、その緩衝剤から乖離したイオンも算入する。また、ｐＨ調節などのために塩酸などの酸及び／又は水酸化ナトリウムなどの塩基を添加した場合、その酸及び塩基から乖離したイオンも算入する。

（７）活量係数および活量：
第１の態様の方法において、水性医薬製剤におけるあるイオンの活量係数γ_iおよび活量ａ_ｉは、イオン強度が０．２０Ｍ未満の場合において、デバイ−ヒュッケル則により、下記の式により与えられる（非特許文献５〜６）。

ここで、Ａ：０．５０９、Ｂ：０．３２９、ｚ_ｉ：各イオンの電荷、a：各イオンの半径、ｃ_ｉ：各イオンの濃度、である。なお、Ａ、Ｂの値は、溶媒が水である場合の２５℃の値として、非特許文献２の値を引用している。また、各イオンの半径は非特許文献３の値を用いることができる。

第１の態様に係る水性医薬製剤のイオン強度（Ｍ）は、好適には以下を例示できる。即ち、上限としては例えば０．２０Ｍ未満、０．１９Ｍ以下、０．１８Ｍ以下、０．１７Ｍ以下、０．１６Ｍ以下、０．１５Ｍ以下、または０．１４Ｍ以下とすることが好ましい。下限としては例えば０．００５Ｍ以上、０．０１Ｍ以上、０．０２Ｍ以上、または０．０３Ｍ以上とすることが好ましい。範囲としては、０〜０．１９Ｍ、０．０１〜０．１７Ｍ、０．０１〜０．１５Ｍ、０．０１〜０．１２Ｍ、または０．０１〜０．１０Ｍとすることが好ましい。

（８）活量イオン強度：
本明細書において、本態様に係る水性医薬製剤の活量イオン強度Ｉ（ａ）を、以下にて定義する。活量イオン強度（Ｍ）は、イオン強度Ｉの計算に算入した各イオンの活量を、下記（４）式に算入することにより得る。

第１の態様に係る水性医薬製剤の活量イオン強度は、好適には以下を例示できる。即ち、上限としては例えば０．２０Ｍ以下、０．１８Ｍ以下、０．１４Ｍ以下、０．１３Ｍ以下、０．１０Ｍ以下、０．０８Ｍ以下、０．０７Ｍ以下、０．０６Ｍ以下、または０．０５Ｍ以下とすることが好ましい。下限としては例えば０．００５Ｍ以上、０．０１Ｍ以上、０．０２Ｍ以上、または０．０３Ｍ以上とすることが好ましい。範囲としては、０．００５〜０．０７Ｍ、０．０１〜０．０７Ｍ、０．０１〜０．０６Ｍ、０．０１〜０．０５Ｍ、または０．０１〜０．０４Ｍとすることが好ましい。

（９）イオン強度と活量イオン強度の組合せ：
第１の態様に係る水性医薬製剤のイオン強度（Ｍ）と第１の態様に係る水性医薬製剤の活量イオン強度（Ｍ）の組合せは前記範囲において特に限定されないが、１つの好ましい組合せ態様として、下記表のように、イオン強度が０．２０Ｍ未満であって、かつ、活量イオン強度が０．０７Ｍ以下の組合せを挙げることができる。

（１０）本発明の態様２
本発明の第２の態様（態様２と称することもある）として、水性医薬製剤に界面活性剤を配合する方法が挙げられる。

本発明においては、上記の第１の態様と第２の態様を組み合わせることもできる。従って、態様２においても、電解質を配合することができ、イオン強度及び活量イオン強度は、前記した態様１での数値範囲をそのまま好適な範囲として選択することができる。

界面活性剤を配合した場合、活量イオン強度が多少高めであっても、白濁を抑制することができ、活量イオン強度を０．１３Ｍ以下とすることができる。従って、態様２における活量イオン強度は、例えば０．１３Ｍ以下、０．１２Ｍ以下、０．１１Ｍ以下、０．１０Ｍ以下、０．０９Ｍ以下、０．０８Ｍ以下、または０．０７Ｍ以下とすることが好ましい。下限としては例えば０．００５Ｍ以上、０．０１Ｍ以上、０．０２Ｍ以上、または０．０３Ｍ以上とすることが好ましい。範囲としては、０．００５〜０．１３Ｍ、０．０１〜０．１２Ｍ、０．０１〜０．１０Ｍ、０．０１〜０．０８Ｍ、または０．０１〜０．０７Ｍとすることが好ましい。

第２の態様に係る水性医薬製剤のイオン強度（Ｍ）と第２の態様に係る水性医薬製剤の活量イオン強度（Ｍ）の１つの好ましい組合せ態様として、下記表のように、イオン強度が０．２０Ｍ未満であって、かつ、活量イオン強度が０．１３Ｍ以下の組合せを挙げることができる。

第２の態様の方法において使用できる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤は、イオン強度や活量イオン強度という因子とは独立して、振盪ストレスに対する安定化効果を奏するだろうと考えるからである。

非イオン性界面活性剤は、特に限定されないが、例えば、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンエステルが好ましく、中でも、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０が好ましい。また、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなども例示できる。

界面活性剤の含有量は、特に制限されないが、下限としては、０．００１ｍｇ／ｍＬ以上、０．００５ｍｇ／ｍＬ以上、０．０１ｍｇ／ｍＬ以上、０．０２ｍｇ／ｍＬ以上、０．０３ｍｇ／ｍＬ以上、０．０５ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、上限としては１ｍｇ／ｍＬ以下、０．５ｍｇ／ｍＬ以下、０．３ｍｇ／ｍＬ以下、０．２ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。

（１１）緩衝剤：
本発明の方法に係る水性医薬製剤においては、任意に緩衝剤を含有することができる。緩衝剤は、水溶液のｐＨを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明の方法に係る緩衝剤として、例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸及びその塩を挙げることができる。より具体的には、酢酸及び酢酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを例示できる。このような緩衝剤は、本発明に係る水性医薬製剤において、所望の活量イオン強度を達成するために添加されることもある。

本発明に係る水性医薬製剤は緩衝剤を含有する水性医薬製剤であってもよく、実質的に緩衝剤が含まれない水性医薬製剤であってもよい。中でも実質的に酢酸緩衝剤が含まれない水性医薬製剤が好ましい。

ここで緩衝剤が「実質的に」含まれないとは、緩衝剤が全く含まれない場合の他に、仮に含まれるとしても、例えば、テリパラチド又はその塩や他の添加物の分解、サルファー処理等のアルカリ対策してないガラス容器に入れた時のアルカリ溶出など、薬液の成分やその反応物、薬液を充填している容器や容器から薬液に溶出される成分、及び、保存時の外部環境が薬液に与える様々な影響などに起因する経時的なｐＨ変動を抑制できない緩衝剤の含有を、含有とみなさないという意味である。

緩衝剤が水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる例として、極微量の緩衝剤が水性医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。その量は選択される緩衝剤によって異なり得るが、例えば１ｍＭ以下、好ましくは０．５ｍＭ以下、更に好ましくは０．１ｍＭ以下の濃度の緩衝剤が水性医薬製剤に含まれていたとしても、緩衝剤は水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲又は特定値である本発明の水性医薬製剤の態様において、同範囲或いは値の下限及び上限からそれぞれ±１の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤の含有を挙げることができる。例えば、ｐＨが４〜５の水性医薬製剤を用いる態様において、ｐＨが３〜６の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤を含有する場合や、ｐＨが４．６である本発明の水性医薬製剤の態様において、ｐＨが３．６〜５．６の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤を含有する場合には、本態様に係る水性医薬製剤には緩衝剤が「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲又は特定値の水性医薬製剤を用いる態様において、緩衝剤のｐＫａ±１が同ｐＨ範囲又は値に含まれない又は重複しないような緩衝剤が水性医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。例えば、酢酸緩衝剤のｐＫａ（実際には酢酸のｐＫａである。）は４．７６であるから、この±１は３．７６〜５．７６となり、ｐＨが３．７６未満や５．７６超を示す水性医薬製剤に酢酸緩衝剤が含まれていても、酢酸緩衝剤は水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

なお、リン酸は多価酸であって３種類のｐＫａ（２．１２、７．２１、１２．３２）を有することになることから、Ｈ_３ＰＯ_４とＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４とＮａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４とＮａ_３ＰＯ_４のそれぞれの組み合わせは、個々のｐＨ範囲における緩衝作用を有することになるが、その組み合わせが特に明示されていない場合、上記３つのｐＫａのうちいずれのｐＫａについてもその±１が特定されたｐＨの範囲に含まれない又は重複しないような水性医薬製剤にリン酸緩衝剤が含まれていてもリン酸緩衝剤は水性医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

なお、本発明に係る水性医薬製剤にある弱酸（例：酢酸）の共役塩基（例：酢酸ナトリウム）が含まれているが、その弱酸（例：酢酸）が前記製剤に含まれない場合、同共役塩基は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。しかし、前述のように、同共役塩基が本発明に係る「電解質」に相当する場合には、本発明に係る「電解質」である。

（１２）添加剤：
本発明に係る水性医薬製剤には、各種の添加物を任意に配合することもできる。任意の添加剤として、態様２で挙げた界面活性剤の他、例えば、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などを挙げることができる。このような添加剤は、本発明の水性医薬製剤において、所望の活量イオン強度や粘度を達成するために添加されることもある。

本発明に係る可溶化剤として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プチレングリコール、ポリエチレングリコールなどを例示できる。

本発明に係る等張化剤として、Ｄ−マンニトール、精製白糖、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどを例示できる。

本発明に係るｐＨ調節剤として、希塩酸、硫酸、燐酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、などを例示できる。

本発明に係る防腐剤（保存剤）として、パラオオキシ安息香酸メチル、パラオオキシ安息香酸エチル、パラオオキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、フェノール、クレゾール、ソルビン酸、ベンジルアルコールなどを例示できる。

本発明に係る安定化剤として、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクロース、グルコース、トレハロース、マルトース、ラクトース、メチオニン、ヒスチジン、デキストラン４０、メチルセルロース、ゼラチン、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン或いはその塩酸塩、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロプル−β−シクロデキストリン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンなどを例示できる。安定化剤として、Ｌ−プロリン、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、マンニトール及びメチオニンを好ましく例示でき、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩を最も好ましく例示できる。

（１２−１）Ｌ−アルギニン／Ｌ−アルギニン塩酸塩：
本発明に係る水性医薬製剤にＬ−アルギニン又はＬ−アルギニン塩酸塩を配合することができる。Ｌ−アルギニン塩酸塩は、水性製剤中でイオンとして存在することから、所望の範囲のイオン強度や所望の範囲の活量イオン強度を達成する目的としても添加できる。

Ｌ−アルギニン又はＬ−アルギニン塩酸塩の含有量は、特に制限されないが、Ｌ−アルギニン塩酸塩として、下限としては、１．０ｍｇ／ｍＬ以上、２．０ｍｇ／ｍＬ以上、３．０ｍｇ／ｍＬ以上、３．５ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、上限としては１００ｍｇ／ｍＬ以下、８０ｍｇ／ｍＬ以下、６０ｍｇ／ｍＬ以下、５２ｍｇ／ｍＬ以下、５０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。
（１２−２）Ｄ−マンニトール：
本発明に係る水性医薬製剤にＤ−マンニトールを配合することができる。

Ｄ−マンニトールの含有量は、特に制限されないが、テリパラチド又はその塩の含有量の１０〜１０００倍程度（質量比）含まれることが好ましい。
（１２−３）メチオニン：
本発明に係る水性医薬製剤にメチオニンを配合することができる。

本発明に係る水性医薬製剤にメチオニンを添加する際には、テリパラチド又はその塩の含有量の０．１倍（質量比）以上含まれることが好ましく、０．３倍以上、０．５倍以上、又は０．７倍以上含まれることが更に好ましい。メチオニン添加量の上限については、本発明に係る水性医薬製剤に溶解される範囲において特に限定されないが、例えば、１０．０倍以下、又は５．０倍以下をそれぞれ好ましく例示でき、２．０倍以下を更に好ましく例示でき、１．０倍以下を最も好ましく例示できる。本発明の水性医薬製剤に対するメチオニン添加量として、０．５〜１．０倍程度（テリパラチド又は塩に対する質量比）を好ましく例示できる。

（１３）ｐＨ：
本発明に係る水性医薬製剤のｐＨは特に限定されない。

本発明に係る水性医薬製剤のｐＨは、好適には以下を例示できる。即ち、中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）であることができ、下限としては例えば３．０以上、３．６以上、３．８以上、４．０以上、４．０超、４．１以上、４．２以上、４．４以上、４．６以上、４．６超、４．７以上、又は４．７超とすることが好ましい。また、上限としては例えば７．０以下、７．０未満、６．０以下、５．０以下、５．０未満、又は４．９以下とすることが好ましい。これら上下限値については、いずれの組み合わせによる範囲としてもよいが、中でも、５．０未満とすることが好ましく、更には、３．０以上かつ５．０未満、３．６以上かつ５．０未満、４．０以上かつ５．０未満、とすることが好ましく、中でも、４．０以上かつ４．９以下の範囲を最も好ましく例示でき、４．７以上かつ４．９以下の範囲とすることもできる。
本発明に係る水性医薬製剤のｐＨは、公知の方法により、例えば、緩衝剤やｐＨ調節剤を用いて調整することができる。

（１４）本発明の態様３
本発明の第３の態様（態様３と称することもある）として、水性医薬製剤の粘度を特定の範囲内にする方法が挙げられる。本態様の方法では、驚くべきことに、水性医薬製剤の粘度が特定範囲内である場合に振盪安定性に優れることを新たに見出した。

水性医薬製剤の粘度を特定範囲内にすることで優れた振盪安定性を示すメカニズムは明らかではないが、本発明者らは、水溶液の粘度を調節することで溶質であるテリパラチドの拡散係数が変わることが関係していると考えている。すなわち、水溶液中においてテリパラチドはブラウン運動しているが、このブラウン運動における溶質の拡散係数Ｄは、以下のStokes-Einstein式（式（５））にて表される。

ここで、ｋ：ボルツマン定数（１．３８ｘ１０^−２３Ｊ／Ｋ）、Ｔ：絶対温度、η：水溶液の粘度、ｄ：溶質の粒子直径、である。
式（５）に表されるように溶質の拡散係数は溶液の粘度に反比例し、粘度が高くなると拡散係数は小さくなる。拡散係数が小さくなることにより溶質同士の接近頻度が低下し、ファンデルワールス相互作用や疎水性相互作用による凝集が抑制されるだろうと推察する。

なお本発明においては、上記の第１の態様及び／または第２の態様と第３の態様を組み合わせることもできる。従って、態様３においても、電解質を配合することができ、イオン強度及び活量イオン強度は、前記した第１の態様や第２の態様での数値範囲をそのまま好適な範囲として選択することもできる。

粘度を特定範囲内にする場合、水性製剤における活量イオン強度が多少高めであっても、白濁を抑制することができ、活量イオン強度を０．１４Ｍ以下とすることができる。従って、態様３における活量イオン強度は、例えば０．１４Ｍ以下、０．１２Ｍ以下、０．１０Ｍ以下、０．０９Ｍ以下、０．０８Ｍ以下、または０．０７Ｍ以下とすることが好ましい。下限としては例えば０．００５Ｍ以上、０．０１Ｍ以上、０．０２Ｍ以上、または０．０３Ｍ以上とすることが好ましい。

また、態様３においても、界面活性剤を配合することができ、界面活性剤の種類や添加量は、前記した態様２での数値範囲をそのまま好適な範囲として選択することができる。

（１５）粘度：
第３の態様に係る水性医薬製剤の粘度は、２５℃、０．１ＭＰａ環境下における値である。本態様に係る水性医薬製剤の粘度は、好適には以下を例示できる。なお、即ち、上限としては例えば２０ｍPa・ｓ以下、１０ｍPa・ｓ以下、５．０ｍPa・ｓ以下、２．０ｍPa・ｓ以下、１．４０ｍPa・ｓ以下、１．２０ｍPa・ｓ以下とすることが好ましい。下限としては例えば０．９０ｍPa・ｓより大、０．９４ｍPa・ｓ以上、１．０ｍPa・ｓ以上、１．１ｍPa・ｓ以上とすることが好ましい。

本発明に係る水性医薬製剤の粘度は、またJ. Chem. Eng. Data （2013）, 58, "Densities and Viscosities of Erythritol, Xylitol, and Mannitol in L■ascorbic Acid Aqueous Solutions at T = (293.15 to 323.15) K" pp2970?2978（非特許文献５）に基づき算出することができる。具体的な算出方法は後述する。また本発明に係る水性医薬製剤の粘度は、JIS Z 8803：2011にしたがって測定することもできる。

本発明に係る水性医薬製剤の粘度は、公知の方法により、例えば、添加剤により調整することができる。粘度の調整に用いる添加剤としては、限定されないが、例えば糖アルコールがある。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、ガラクチトール、マルチトール、ラクチトール、グリセロール、イノシトールなどを例示できる。マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールを好ましく例示でき、マンニトールを最も好ましく例示できる。

態様３における水性医薬製剤の粘度は、前述の通りに例示され得るが、２５℃、０．１ＭＰａ環境下、０．９０ｍPa・ｓより大とすることが、以下の表のとおり、好ましく例示される。

（１６）水性医薬製剤の製造方法：

本発明に係る水性医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩は、公知の方法（例えば特許文献１、非特許文献１等に記載の方法）により製造され得る。本発明に係る水性医薬製剤は、公知の種々の製法により製造可能である。例えば、本発明に係る水性医薬製剤を構成する前述の各種の成分を適宜選択し、適切な水性溶媒と混合して溶解させればよい。

本発明に係る水性医薬製剤は、投与前に無菌処理されたものであることが好ましい。無菌処理として無菌操作法を採用する場合には、秤量した各原料を注射用水などに溶解させ、溶解液を濾過滅菌することにより水性医薬製剤を製造することができる。注射用水は、一般的に、発熱性物質（エンドトキシン）試験に適合した滅菌精製水として理解され、蒸留法により製造された注射用水は、注射用蒸留水と称呼される場合もある。

この注射用水性医薬製剤を、更に洗浄・滅菌処理されたシリンジまたはカートリッジに充填・密封し、場合によってオートインジェクターなどの２次容器に適合させ、検査・包装等を経て、本発明のプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤を製造することができる。シリンジまたはカートリッジの材質は、ガラスやプラスチックを挙げることができる。強度、取扱い容易さ、安全性などの観点から、容器の材質としてプラスチックを好ましく例示できる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

なお、以下の実施例において、「処方」及び「処方製剤」を本発明の「水性医薬製剤」に相当する文言として表記する場合もある。

実施例１（振盪安定性試験に供した水性医薬製剤の調製）：
下記表５、６に従って処方１〜１５を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。
処方１，２，３，７，８，９，１０，１２：まず表５、６中の「添加剤」欄に記載の各添加剤を注射用水と共に混合し、これに主薬のテリパラチド酢酸塩を溶解させ、約８０ｍＬの薬液ａを調製した。さらに、その薬液ａに対して、表５、６中の「ｐＨ調節剤」欄に記載のｐＨ調節剤を添加することで、表５、６中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、注射用水を添加して１００ｍＬの薬液を調製した。
処方４，５，６：まず表５中の「添加剤」欄に記載の各添加剤のうち、ポリソルベート８０以外の添加剤を注射用水と共に混合し溶解液ｂを調製した。別途ポリソルベート８０を溶解液ｂで溶解して１０ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０の溶解液ｃを調製した。表５中の主薬及び添加剤濃度となるように溶解液ｂ、溶解液ｃ及びテリパラチド酢酸塩を混合／溶解し、約８０ｍＬの薬液ｄを調製した。さらに、その薬液ｄに対して、表５中の「ｐＨ調節剤」欄に記載のｐＨ調節剤を添加することで、表５中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、溶解液ｂを添加して１００ｍＬの薬液を調製した。
処方１１：まず表６中の「添加剤」欄に記載の各添加剤のうち、氷酢酸と酢酸ナトリウム以外の添加剤を注射用水と共に混合し溶解液ｄを調製した。別途２ｍｇ／ｍＬ氷酢酸１０ｍＬと１ｍｇ／ｍＬ酢酸ナトリウム３．３ｍＬを溶解液ｄと溶解させ、溶解液ｅを２００ｍＬ調製した。溶解液ｅ５０ｍＬに主薬のテリパラチド酢酸塩を溶解させ、約１００ｍＬの薬液を調製した。
処方１３，１４，１５：まずテリパラチド酢酸塩を注射用水に溶解させ、これにｐＨ調節剤を添加することで、表６中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整した後、注射用水を添加して３００ｍＬの溶解液ｆを調製した。溶解液ｆ４５ｍＬと塩化ナトリウムを溶解させた後、さらに溶解液ｆを添加して５０ｍＬの薬液を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｇずつ充填することによって、各処方が充填された製剤を製造し、振盪安定性試験に供した。

各処方の組成は表５、６中の「主薬」及び「添加剤」欄に記載の通りである。また、各処方のイオン強度および活量イオン強度を前述の方法にしたがって算出し、表５、６中に記載した。参考までに、処方８の計算過程を下記に示す。

（１）酢酸イオン濃度の計算（全処方共通）
酢酸イオンの濃度は、下記の平衡を考慮して算出した。

前述の平衡式より、ｐＨ４．１、４．８、５．０、各処方について、［ＡｃＯＨ］／［ＡｃＯ⁻］値としてそれぞれ４．５７、０．９１２、０．５５０を用いた。

［ＡｃＯＨ］／［ＡｃＯ⁻］値および下記式を用いて、酢酸イオン濃度［ＡｃＯ⁻］を算出した。
［ＡｃＯＨ］＋［ＡｃＯ⁻］＝［酢酸（テリパラチド酢酸塩由来）］＋［氷酢酸（添加）］＋［酢酸ナトリウム（添加）］

（２）各イオンの半径（全処方共通）
各イオンの半径は、非特許文献３から、下記の値を用いた。
ＡｃＯ⁻：４．５Å
Ｎａ^＋：４．０Å
Ｃｌ⁻：３．０Å

（３）処方８のイオン強度および活量イオン強度算出過程
イオン強度Ｉの計算には、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、塩化物イオン（Ｃｌ⁻）および酢酸イオン（ＡｃＯ⁻）の３種のイオンを算入した。それぞれの濃度は下記のように計算した。
［Ｎａ^＋］＝［塩化ナトリウム（添加）］＝０．１３９Ｍ
［Ｃｌ⁻］＝［塩化ナトリウム（添加）］＋［塩酸（Ｌ−アルギニン塩酸塩由来）］＋［塩酸（ｐＨ調節剤）］＝０．１３９＋０．１０４＋０．２３５ｘ１０^−３＝０．２４３Ｍ
ｐＨ４．８における［ＡｃＯＨ］／［ＡｃＯ⁻］＝０．９１２、および
［ＡｃＯＨ］＋［ＡｃＯ⁻］＝［酢酸（テリパラチド酢酸塩由来）］＝０．１７１ｘ１０^−３Ｍより
［ＡｃＯ⁻］＝０．１７１ｘ１０^−３／（１＋０．９１２）＝０．０９００ｘ１０^−３Ｍ
式（１）より、
Ｉ＝１／２ｘ（０．１３９ｘ１^２＋０．２４３ｘ（−１）^２＋０．０９００ｘ１０^−３ｘ（−１）^２））＝０．１９Ｍ

式（２）より、各イオンの活量係数は下記のように計算した。
ｌｏｇγ_Ｎａ＋＝−０．５０９ｘ１^２ｘＩ^０．５／（１＋０．３２９ｘ４．０ｘＩ^０．５）＝−０．１４２
γ_Ｎａ＋＝１０^{（−０．１４２）}＝０．７２２
ｌｏｇγ_Ｃｌ−＝−０．５０９ｘ１^２ｘＩ^０．５／（１＋０．３２９ｘ３．０ｘＩ^０．５）＝−０．１５５
γ_Ｃｌ−＝１０^{（−０．１５５）}＝０．７００
ｌｏｇγ_ＡｃＯ−＝−０．５０９ｘ１^２ｘＩ^０．５／（１＋０．３２９ｘ４．５ｘＩ^０．５）＝−０．１３４
γ_ＡｃＯ−＝１０^{（−０．１３４）}＝０．７３４

式（３）より、各イオンの活量は下記のように計算した。
ａ_Ｎａ＋＝γ_Ｎａ＋ｘ［Ｎａ^＋］＝０．７２２ｘ０．１３９＝０．１００Ｍ
ａ_Ｃｌ−＝γ_Ｃｌ−ｘ［Ｃｌ⁻］＝０．７００ｘ０．２３４＝０．１７０Ｍ
ａ_ＡｃＯ−＝γ_ＡｃＯ−ｘ［ＡｃＯ⁻］＝０．７３４ｘ０．０９０００ｘ１０^−３＝０．０６５８ｘ１０^−３Ｍ

式（４）より、活量イオン強度Ｉ（ａ）は下記のように計算した。
Ｉ（ａ）＝１／２ｘ（０．１００ｘ１^２＋０．１７０ｘ（−１）^２＋０．０６５８ｘ１０^−３ｘ（−１）^２））＝０．１３Ｍ

また、各処方の粘度を非特許文献５に基づいて算出し、表中に記載した。参考までに、処方１の計算過程を下記に示す。

非特許文献５のＴａｂｌｅ２の”Ｍａｎｎｉｔｏｌ＋０．００００ｍｏｌ・ｋｇ^?１ＶＣ”欄には、マンニトール添加時の０．１ＭＰａにおける溶液の粘度ηが記載されている。Table2に示される粘度ηは、マンニトール濃度および絶対温度に対して線形に相関している。温度：２９３．１５Ｋ，３０３．１５Ｋ、およびマンニトール濃度：０．００００，および０．１９５３ｍｏｌ／Ｌにおける溶液の粘度η（ｍＰａ・ｓ）を抜粋すると以下のとおりである。

上記表４より、293.15Kにおけるマンニトール濃度（mol/L）と粘度η（mPa・s）との関係は以下の式で表される。
粘度η（@293.15K）＝0.5325 x マンニトール濃度＋ 1.002 式（６）

また、マンニトール濃度(mol/L) 0.1953Mの結果より、絶対温度(K)と粘度η（mPa・s）との関係は以下の式で表される。
粘度η= -0.0231 x 絶対温度 + 7.8778 式（７）
式（７）より、
粘度η（@298.15K）=粘度η（@293.15K）x 0.90 式（８）

式（６）より、
粘度η（処方１、@293.15K）＝0.5325 x 0.078 + 1.002 =1.044
式（８）より、
粘度η（処方１、@298.15K）＝1.044 x 0.90 =0.94

実施例２（活量イオン強度が振盪安定性に与える影響の確認）：
実施例１で調製した処方２、３、６〜１５を用いて、振盪安定性試験を実施した。
（１）試験方法
各シリンジ製剤を、振とう試験機ＢＲ−３０００ＬＦ（タイテック）に供し、温度２５℃、震盪速度１８０回／分、振幅５ｃｍの条件で、震盪開始後２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間および１６８時間後における白濁の有無を目視にて確認した。各試験に１０本ずつ供し、そのうち白濁した本数を表７に示す。

実施例３（粘度が振盪安定性に与える影響の確認）：
実施例１で調製した処方１、２、５〜１５を用いて、振盪安定性試験を実施した。
（１）試験方法
各シリンジ製剤を、振とう試験機ＢＲ−３０００ＬＦ（タイテック）に供し、温度２５℃、震盪速度１８０回／分、振幅５ｃｍの条件で、震盪開始後２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間および１６８時間後における白濁の有無を目視にて確認した。各試験に１０本ずつ供し、そのうち白濁した本数を表８に示す。

実施例４（非イオン性界面活性剤の添加が振盪安定性に与える影響の確認）：
実施例１で調製した処方４〜８、１２〜１５を用いて、振盪安定性試験を実施した。
（１）試験方法
各シリンジ製剤を、振とう試験機ＢＲ−３０００ＬＦ（タイテック）に供し、温度２５℃、震盪速度１８０回／分、振幅５ｃｍの条件で、震盪開始後２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間および１６８時間後における白濁の有無を目視にて確認した。各試験に１０本ずつ供し、そのうち白濁した本数を表９に示す。

表７〜９は、水性製剤の活量イオン強度が０．０７Ｍ以下であれば、震盪ストレスによる白濁が抑制されることを示している。また、処方Ｎｏ．４に示されるように、活量イオン強度が０．０７Ｍより大きくても、ポリソルベート８０を共存させることで、震盪ストレスによる白濁が抑制されることが分かる。さらに、処方Ｎｏ．１、２、５、６、９、１０、１１に示されるように、粘度が０．９０ｍＰａ・ｓより大であれば、活量イオン強度の大きさやポリソルベートの添加有無にかかわらず、振盪ストレスによる白濁が抑制されることが分かる。

本発明の方法により、優れた振盪安定性を有する液状医薬製剤を提供するものであり、医薬品産業において極めて有用である。

Claims

テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤のｐＨをテリパラチド又はその塩の等電点（ｐＩ）未満とし、前記水性医薬製剤におけるイオン強度を０．２０Ｍ未満とし、かつ前記水性医薬製剤における下式で示される活量イオン強度を０．０７Ｍ以下となるように前記電解質を配合する、白濁抑制方法。

I(a)：活量イオン強度、a_i:各イオンの活量、ｚ_ｉ：各イオンの電荷（ただし、各イオンとは、前記水性医薬製剤に溶解し、電離している各イオンを意味する）
前記電解質が、ナトリウム塩、塩酸塩、および酢酸塩からなる群より選択される１または２種類以上の電解質を含む、請求項１に記載の方法。
前記プレフィルドシリンジまたはカートリッジがプラスチック製である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤の２５℃、０．１ＭＰａにおける粘度ηをη＞０．９０ｍＰａ・ｓと調整する、白濁抑制方法。
前記粘度ηを、前記水性医薬製剤への糖アルコール添加によって調整する、請求項４に記載の方法。
テリパラチド又はその塩および１又は２種類以上の電解質を含有する水性医薬製剤が充填されたプレフィルドシリンジまたはカートリッジ充填製剤に対する振盪ストレスによる白濁を抑制する方法であって、前記水性医薬製剤に非イオン性界面活性剤を配合する、白濁抑制方法。
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項６に記載の方法。