JPWO2021116337A5 - - Google Patents
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Description
結論として、この実施例の結果は、本発明の分子が、先に記載されたＬＴα１β２抗体融合とは異なり、ＥＤＢ含有フィブロネクチンの存在下でのみＬＴＢＲを活性化することができ、ＬＴＢＲ活性化に所望の腫瘍特異性を与えるという明確な利点を有することを、更に確認する。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 多重特異性結合分子であって、以下：
（ｉ）リンフォトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ）に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
（ｉｉ）フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）に特異的に結合する第２の結合ドメインと、を含み、
前記多重特異性結合分子が、前記ＥＤＢの結合の際にＬＴＢＲを活性化する、多重特異性結合分子。
［２］ 前記多重特異性結合分子が、腫瘍特異的様式でＬＴＢＲを活性化する、上記［１］に記載の多重特異性結合分子。
［３］ 前記多重特異性結合分子が、二重特異性抗体である、上記［１］又は［２］に記載の多重特異性結合分子。
［４］ 前記多重特異性結合分子が、２つの抗原結合ドメインを含む、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［５］ 前記多重特異性結合分子が、３つの抗原結合ドメインを含む、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［６］ 前記３つの抗原結合ドメインが、ＬＴＢＲに特異的に結合する１つの結合ドメインを含む、上記［５］に記載の多重特異性結合分子。
［７］ 前記３つの抗原結合ドメインが、ＥＤＢに特異的に結合する２つの結合ドメインを含む、上記［５］又は［６］に記載の多重特異性結合分子。
［８］ ＬＴＢＲに特異的に結合する前記結合ドメインが、抗体の単鎖可変ドメインを含む、上記［５］～［７］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［９］ ＬＴＢＲに特異的に結合する前記第１の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）それぞれ、配列番号８３、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号６６、配列番号６７、及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６９、配列番号７０、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｖ）ＶＨが、配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性、若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；又は
（ｖ）ＶＨが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：又は
（ｖｉ）配列番号２２；又は
（ｖｉｉ）配列番号２３；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号２５
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１０］ ＥＤＢに特異的に結合する前記第２の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号７２、配列番号７３、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号７５、配列番号７６、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）ＶＨが、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１１］ 以下：
（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１２］ 以下：
（ａ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｃ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｄ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｅ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｆ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｇ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｈ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｉ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号５６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［３］又は［５］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１３］ （ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、上記［１］～［３］又は［５］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１４］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子をコードする、１つ以上の核酸分子。
［１５］ 上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子を含む、１つ以上のベクター。
［１６］ 上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子又は上記［１５］に記載の１つ以上のベクターを含む、単離された宿主細胞。
［１７］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［１８］ 治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子、上記［１５］に記載の１つ以上のベクター、又は上記［１７］に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
［１９］ 腫瘍組織におけるＬＴＢＲを活性化するための、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子、上記［１５］に記載の１つ以上のベクター、又は上記［１７］に記載の医薬組成物の、使用。
［２０］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子を産生する方法であって、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子又は上記［１５］に記載の１つ以上のベクターを宿主細胞中で発現させることと、前記多重特異性結合分子を収集することと、を含む、方法。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 多重特異性結合分子であって、以下：
（ｉ）リンフォトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ）に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
（ｉｉ）フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）に特異的に結合する第２の結合ドメインと、を含み、
前記多重特異性結合分子が、前記ＥＤＢの結合の際にＬＴＢＲを活性化する、多重特異性結合分子。
［２］ 前記多重特異性結合分子が、腫瘍特異的様式でＬＴＢＲを活性化する、上記［１］に記載の多重特異性結合分子。
［３］ 前記多重特異性結合分子が、二重特異性抗体である、上記［１］又は［２］に記載の多重特異性結合分子。
［４］ 前記多重特異性結合分子が、２つの抗原結合ドメインを含む、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［５］ 前記多重特異性結合分子が、３つの抗原結合ドメインを含む、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［６］ 前記３つの抗原結合ドメインが、ＬＴＢＲに特異的に結合する１つの結合ドメインを含む、上記［５］に記載の多重特異性結合分子。
［７］ 前記３つの抗原結合ドメインが、ＥＤＢに特異的に結合する２つの結合ドメインを含む、上記［５］又は［６］に記載の多重特異性結合分子。
［８］ ＬＴＢＲに特異的に結合する前記結合ドメインが、抗体の単鎖可変ドメインを含む、上記［５］～［７］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［９］ ＬＴＢＲに特異的に結合する前記第１の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）それぞれ、配列番号８３、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号６６、配列番号６７、及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６９、配列番号７０、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｖ）ＶＨが、配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性、若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；又は
（ｖ）ＶＨが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：又は
（ｖｉ）配列番号２２；又は
（ｖｉｉ）配列番号２３；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号２５
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１０］ ＥＤＢに特異的に結合する前記第２の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号７２、配列番号７３、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号７５、配列番号７６、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）ＶＨが、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１１］ 以下：
（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１２］ 以下：
（ａ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｃ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｄ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｅ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｆ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｇ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｈ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｉ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号５６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖、
のうちのいずれかを含む、上記［１］～［３］又は［５］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１３］ （ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、上記［１］～［３］又は［５］～［１０］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
［１４］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子をコードする、１つ以上の核酸分子。
［１５］ 上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子を含む、１つ以上のベクター。
［１６］ 上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子又は上記［１５］に記載の１つ以上のベクターを含む、単離された宿主細胞。
［１７］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［１８］ 治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子、上記［１５］に記載の１つ以上のベクター、又は上記［１７］に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
［１９］ 腫瘍組織におけるＬＴＢＲを活性化するための、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子、上記［１５］に記載の１つ以上のベクター、又は上記［１７］に記載の医薬組成物の、使用。
［２０］ 上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子を産生する方法であって、上記［１４］に記載の１つ以上の核酸分子又は上記［１５］に記載の１つ以上のベクターを宿主細胞中で発現させることと、前記多重特異性結合分子を収集することと、を含む、方法。
Claims (20)
- 多重特異性結合分子であって、以下：
（ｉ）リンフォトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ）に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
（ｉｉ）フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）に特異的に結合する第２の結合ドメインと、を含み、
前記多重特異性結合分子が、前記ＥＤＢの結合の際にＬＴＢＲを活性化する、多重特異性結合分子。 - 前記多重特異性結合分子が、腫瘍特異的様式でＬＴＢＲを活性化する、請求項１に記載の多重特異性結合分子。
- 前記多重特異性結合分子が、二重特異性抗体である、請求項１又は２に記載の多重特異性結合分子。
- 前記多重特異性結合分子が、２つの抗原結合ドメインを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
- 前記多重特異性結合分子が、３つの抗原結合ドメインを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
- 前記３つの抗原結合ドメインが、ＬＴＢＲに特異的に結合する１つの結合ドメインを含む、請求項５に記載の多重特異性結合分子。
- 前記３つの抗原結合ドメインが、ＥＤＢに特異的に結合する２つの結合ドメインを含む、請求項５又は６に記載の多重特異性結合分子。
- ＬＴＢＲに特異的に結合する前記結合ドメインが、抗体の単鎖可変ドメインを含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
- ＬＴＢＲに特異的に結合する前記第１の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）それぞれ、配列番号８３、配列番号６１、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号６６、配列番号６７、及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号６９、配列番号７０、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｖ）ＶＨが、配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性、若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；又は
（ｖ）ＶＨが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：又は
（ｖｉ）配列番号２２；又は
（ｖｉｉ）配列番号２３；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号２５
のうちのいずれかを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。 - ＥＤＢに特異的に結合する前記第２の結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、以下：
（ｉ）それぞれ、配列番号７２、配列番号７３、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号７５、配列番号７６、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３；又は
（ｉｉ）ＶＨが、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
のうちのいずれかを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。 - 以下：
（ａ）（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、
のうちのいずれかを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。 - 以下：
（ａ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｂ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｃ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｄ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｅ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｆ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｇ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｈ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
（ｉ）（ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号５６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖、
のうちのいずれかを含む、請求項１～３又は５～１０のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。 - （ｉ）重鎖部分が、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号３８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ重鎖融合、及び（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖と共に結合ドメインを形成する、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～３又は５～１０のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子をコードする、１つ以上の核酸分子。
- 請求項１４に記載の１つ以上の核酸分子を含む、１つ以上のベクター。
- 請求項１４に記載の１つ以上の核酸分子又は請求項１５に記載の１つ以上のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象において癌を治療する方法に用いるための請求項１７に記載の医薬組成物。
- 腫瘍組織におけるＬＴＢＲを活性化するための、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の多重特異性結合分子を産生する方法であって、請求項１４に記載の１つ以上の核酸分子又は請求項１５に記載の１つ以上のベクターを宿主細胞中で発現させることと、前記多重特異性結合分子を収集することと、を含む、方法。
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