JPWO2021030781A5 - - Google Patents
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Description
等価物
様々な特定の態様が例示及び記載されたが、上記の明細書は限定するものではない。本発明（複数可）の要旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解されよう。本明細書を検討することにより、多数の変形形態が当業者に明らかとなるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞。
(項目２)
マクロファージを標的とする、項目１に記載の細胞外小胞。
(項目３)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内の前記核酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％相補的である、項目１または２に記載の細胞外小胞。
(項目４)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する、項目１～３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低減される、項目４に記載の細胞外小胞。
(項目６)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡを発現する、項目１～５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低減される、項目６に記載の細胞外小胞。
(項目８)
変異型ＫＲＡＳ転写物の核酸配列の領域に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞であって、前記ＡＳＯが相補性を示す前記核酸配列の前記領域が、野生型ＫＲＡＳ転写物の対応する領域と比較して変異を含む、前記細胞外小胞。
(項目９)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における変異型ＫＲＡＳ転写物によりコードされるタンパク質（「変異型ＫＲＡＳタンパク質」）の発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記変異型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目８に記載の細胞外小胞。
(項目１０)
前記変異型ＫＲＡＳタンパク質の前記発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における対応する発現と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９に記載の細胞外小胞。
(項目１１)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における前記変異型ＫＲＡＳ転写物の発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記変異型ＫＲＡＳ転写物を発現する、項目８～９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１２)
前記変異型ＫＲＡＳ転写物の前記発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における対応する発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１１に記載の細胞外小胞。
(項目１３)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目１～７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１４)
前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目８に記載の細胞外小胞。
(項目１５)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ
ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目１～９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１６)
野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１０に記載の細胞外小胞。
(項目１７)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ
ｍＲＮＡの前記レベルを低減せず、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目１～７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１８)
前記ＡＳＯが、ギャップマー、ミックスマー、またはトータルマー（ｔｏｔａｌｍｅｒ）である、項目１～１２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１９)
前記ＡＳＯが、１つ以上のヌクレオシド類似体を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２０)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体；またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１４に記載の細胞外小胞。
(項目２１)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、糖修飾されたヌクレオシドである、項目１４または１５に記載の細胞外小胞。
(項目２２)
前記糖修飾されたヌクレオシドが、親和性を増強する２’糖修飾されたヌクレオシドである、項目１６に記載の細胞外小胞。
(項目２３)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、二環式糖を含むヌクレオシドを含む、項目１４～１７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２４)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上がＬＮＡを含む、項目１４～１８のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２５)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’，４’－拘束２’－Ｏ－メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、α－Ｌ－ＬＮＡ、β－Ｄ－ＬＮＡ、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、アミノＬＮＡ、オキシＬＮＡ、チオＬＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１４～１９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２６)
前記ＡＳＯが、１つ以上の５’－メチル－シトシン核酸塩基を含む、項目１～２０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２７)
前記連続ヌクレオチド配列が、図１の配列から選択される配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、項目１～２１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２８)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内のヌクレオチド配列に完全に相補的である、項目１～２２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２９)
前記ＡＳＯが、配列番号４～８５から選択されるヌクレオチド配列を、任意に１つまたは２つのミスマッチと共に含む、項目１～２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３０)
前記ＡＳＯが、ＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬ、ＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬ、ＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬＬ、またはそれらの組み合わせから選択される設計を有し、Ｌがヌクレオシド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、ＤがＤＮＡであり、Ｍが２’－ＭＯＥであり、ｎが４～２４の間の任意の整数（例えば、３～１５）であり得る、項目１～２４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３１)
前記ＡＳＯが、１４～２０ヌクレオチド長である、項目１～２５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３２)
前記連続ヌクレオチド配列が、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目１～２６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３３)
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目２７に記載の細胞外小胞。
(項目３４)
少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のヌクレオシド間結合が修飾されている、項目２７または２８に記載の細胞外小胞。
(項目３５)
前記ＡＳＯにおける前記ヌクレオシド間結合の各々が、ホスホロチオエート結合である、項目２９に記載の細胞外小胞。
(項目３６)
アンカー部分を更に含む、項目１～３０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３７)
前記ＡＳＯが前記アンカー部分に連結されている、項目３１に記載の細胞外小胞。
(項目３８)
外来性の標的化部分を更に含む、項目１～３２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３９)
前記外来性の標的化部分が、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、化合物、ＲＮＡアプタマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３に記載の細胞外小胞。
(項目４０)
前記外来性の標的化部分がペプチドを含む、項目３３または３４に記載の細胞外小胞。
(項目４１)
前記外来性の標的化部分が、マイクロタンパク質、設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、ラクダ科ナノボディ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３～３５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４２)
前記外来性の標的化部分が、全長抗体、単一ドメイン抗体、重鎖のみ抗体、一本鎖抗体、サメ重鎖のみ抗体、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３～３６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４３)
前記抗体が一本鎖抗体である、項目３７に記載の細胞外小胞。
(項目４４)
前記抗体が単一ドメイン抗体である、項目３７に記載の細胞外小胞。
(項目４５)
前記単一ドメイン抗体が、ナノボディ、ｖＮＡＲ、または両方を含む、項目３８に記載の細胞外小胞。
(項目４６)
前記外来性の標的化部分が、前記細胞外小胞を肝臓、心臓、肺、脳、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、脳脊髄液（ＣＳＦ）、筋肉、骨、骨髄、血液、脾臓、リンパ節、胃、食道、横隔膜、膀胱、大腸、膵臓、甲状腺、唾液腺、副腎、下垂体、胸部、皮膚、卵巣、子宮、前立腺、精巣、頸部、またはそれらの任意の組み合わせに標的化する、項目３３～４０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４７)
前記外来性の標的化部分が、前記細胞外小胞を腫瘍細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、血小板、神経細胞、肝細胞、造血幹細胞、脂肪細胞、またはそれらの任意の組み合わせに標的化する、項目３３～４１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４８)
前記外来性の標的化部分が腫瘍抗原に結合する、項目３３～４２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４９)
前記腫瘍抗原が、メソテリン、ＣＤ２２、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ１、ＳＳＸ、ＧＲＰ７８、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＷＴ１、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目４３に記載の細胞外小胞。
(項目５０)
前記腫瘍抗原がメソテリンである、項目４４に記載の細胞外小胞。
(項目５１)
前記外来性の標的化部分を前記細胞外小胞に連結している足場部分を含む、項目３３～４５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５２)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｘである、項目３１～４６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５３)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｙである、項目３１～４６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５４)
前記足場Ｘが、前記細胞外小胞の内腔表面及び／または前記細胞外小胞の外部表面に前記ＡＳＯを係留することができる足場タンパク質である、項目４８に記載の細胞外小胞。
(項目５５)
前記足場Ｘが、プロスタグランジンＦ２受容体ネガティブレギュレーター（ＰＴＧＦＲＮタンパク質）；ベイシジン（ＢＳＧタンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー２（ＩＧＳＦ２タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー３（ＩＧＳＦ３タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー８（ＩＧＳＦ８タンパク質）；インテグリンβ１（ＩＴＧＢ１タンパク質）；インテグリンα４（ＩＴＧＡ４タンパク質）；４Ｆ２細胞表面抗原重鎖（ＳＬＣ３Ａ２タンパク質）；ＡＴＰ輸送タンパク質のクラス（ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＰ１Ａ４、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ１、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＴＰ２Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ４タンパク質）；それらの機能断片；及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４８または４９に記載の細胞外小胞。
(項目５６)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、ＰＴＧＦＲＮタンパク質またはその機能断片である、項目３１～５０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５７)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３１～５１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５８)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０１と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目３１～５１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５９)
前記足場Ｙが、前記細胞外小胞の内腔表面及び／または前記細胞外小胞の外部表面に前記ＡＳＯを係留することができる足場タンパク質である、項目４８に記載の細胞外小胞。
(項目６０)
前記足場Ｙが、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳタンパク質）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質様１（ＭＡＲＣＫＳＬ１タンパク質）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１タンパク質）、それらの機能断片、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４８または５４に記載の細胞外小胞。
(項目６１)
前記足場Ｙが、ＢＡＳＰ１タンパク質またはその機能断片である、項目４８、５４、及び５５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６２)
前記足場Ｙが、Ｎ末端ドメイン（ＮＤ）及びエフェクタードメイン（ＥＤ）を含み、前記ＮＤ及び／または前記ＥＤが、前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目４８及び５４～５６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６３)
前記ＮＤが、ミリストイル化により前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目５７に記載の細胞外小胞。
(項目６４)
前記ＥＤが、イオン相互作用により前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目５７または５８に記載の細胞外小胞。
(項目６５)
前記ＥＤが、配列中に（ｉ）塩基性アミノ酸または（ｉｉ）２つ以上の塩基性アミノ酸を含み、前記塩基性アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目５７～５９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６６)
前記塩基性アミノ酸が、（Ｌｙｓ）ｎであり、ｎが１～１０の間の整数である、項目６０に記載の細胞外小胞。
(項目６７)
前記ＥＤが、Ｌｙｓ（Ｋ）、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ（配列番号４０５）、ＫＫＫＫＫ（配列番号４０６）、Ａｒｇ（Ｒ）、ＲＲ、ＲＲＲ、ＲＲＲＲ（配列番号４０７）；ＲＲＲＲＲ（配列番号４０８）、ＫＲ、ＲＫ、ＫＫＲ、ＫＲＫ、ＲＫＫ、ＫＲＲ、ＲＲＫ、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４０９）、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４１０）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５７～６１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６８)
前記ＮＤが、Ｇ：Ｘ２：Ｘ３：Ｘ４：Ｘ５：Ｘ６で示されるアミノ酸配列を含み、ＧがＧｌｙを表し、「：」がペプチド結合を表し、前記Ｘ２～前記Ｘ６の各々が独立してアミノ酸であり、前記Ｘ６が塩基性アミノ酸を含む、項目５７～６２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６９)
（ｉ）前記Ｘ２が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるか、
（ｉｉ）前記Ｘ４が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＭｅｔからなる群から選択されるか、
（ｉｉｉ）前記Ｘ５が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるか、
（ｉｖ）前記Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる群から選択されるか、または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせである、項目６３に記載の細胞外小胞。
(項目７０)
前記ＮＤが、Ｇ：Ｘ２：Ｘ３：Ｘ４：Ｘ５：Ｘ６のアミノ酸配列を含み、
（ｉ）Ｇが、Ｇｌｙを表し、
（ｉｉ）「：」が、ペプチド結合を表し、
（ｉｉｉ）前記Ｘ２が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｉｖ）前記Ｘ３が、アミノ酸であり、
（ｖ）前記Ｘ４が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＭｅｔからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉ）前記Ｘ５が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉｉ）前記Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸である、項目５７～６４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７１)
前記Ｘ３が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、及びＡｒｇからなる群から選択される、項目６３～６５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７２)
前記ＮＤ及び前記ＥＤが、リンカーにより連結されている、項目５７～６６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７３)
前記リンカーが１つ以上のアミノ酸を含む、項目６７に記載の細胞外小胞。
(項目７４)
前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫ（配列番号４１２）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫ（配列番号４１３）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫ（配列番号４１４）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫ（配列番号４１５）、及び（ｖｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目５７～６８のいずれか１項に記載の方法。
(項目７５)
前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫ（配列番号４３８）、（ｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＳ（配列番号４３９）、（ｉｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫ（配列番号４４０）、（ｉｖ）ＧＡＫＬＳＫＫＳ（配列番号４４１）、（ｖ）ＧＧＫＱＳＫＫＫ（配列番号４４２）、（ｖｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＳ（配列番号４４３）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＫ（配列番号４４４）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＳ（配列番号４４５）、及び（ｉｘ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６９に記載の細胞外小胞。
(項目７６)
前記ＮＤが、アミノ酸配列ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）を含む、項目５７～７０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７７)
前記足場Ｙが、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約１０５、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、または少なくとも約２００アミノ酸の長さである、項目４８及び５４～７１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７８)
前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）を含む、項目４８及び５４～７２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７９)
前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）からなる、項目４８及び５４～７３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８０)
前記足場ＹがＮ末端にＭｅｔを含まない、項目４８及び５４～７４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８１)
前記足場Ｙが、前記足場タンパク質のＮ末端にミリストイル化されたアミノ酸残基を含む、項目４８及び５４～７５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８２)
前記足場ＹのＮ末端の前記アミノ酸残基がＧｌｙである、項目７６に記載の細胞外小胞。
(項目８３)
前記ＡＳＯが、前記細胞外小胞の外部表面で前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～７７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８４)
前記ＡＳＯが、前記細胞外小胞の内腔表面で前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～７８８８のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８５)
前記アンカー部分が、ステロール、ＧＭ１、脂質、ビタミン、低分子、ペプチド、またはそれらの組み合わせを含む、項目３１～７９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８６)
前記アンカー部分がコレステロールを含む、項目３１～８０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８７)
前記アンカー部分が、リン脂質、リゾリン脂質、脂肪酸、ビタミン（例えば、ビタミンＤ及び／またはビタミンＥ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３１～８１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８８)
前記ＡＳＯが、リンカーにより前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～８２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８９)
前記ＡＳＯが、リンカーにより前記細胞外小胞に連結されている、項目１～８３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９０)
前記リンカーがポリペプチドである、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９１)
前記リンカーが非ポリペプチド部分である、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９２)
前記リンカーがエチレングリコールを含む、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９３)
前記リンカーが、ＨＥＧ、ＴＥＧ、ＰＥＧ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目８７に記載の細胞外小胞。
(項目９４)
前記リンカーが、アクリルホスホラミダイト（例えば、Ａｃｒｙｄｉｔｅ（商標））、アデニル化、アジド（ＮＨＳエステル）、ジゴキシゲニン（ＮＨＳエステル）、コレステロール－ＴＥＧ、Ｉ－ＬＩＮＫＥＲ（商標）、アミノ修飾体（例えば、アミノ修飾体Ｃ６、アミノ修飾体Ｃ１２、アミノ修飾体Ｃ６ ｄＴ、またはＵｎｉ－Ｌｉｎｋ（商標）アミノ修飾体）、アルキン、５’－ヘキシニル、５－オクタジイニルｄＵ、ビオチン化（例えば、ビオチン、ビオチン（アジド）、ビオチンｄＴ、ビオチン－ＴＥＧ、デュアルビオチン、ＰＣビオチン、またはデスチオビオチン）、チオール修飾（チオール修飾体Ｃ３ Ｓ－Ｓ、ジチオール、またはチオール修飾体Ｃ６ Ｓ－Ｓ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９５)
前記リンカーが切断可能なリンカーである、項目８３～８９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９６)
前記リンカーが、（ｉ）マレイミド部分及び（ｉｉ）バリン－アラニン－ｐ－アミノベンジルカルバメートまたはバリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルカルバメートを含む、項目８３～９０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９７)
前記リンカーが、バリン－アラニン－ｐ－アミノベンジルカルバメートまたはバリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルカルバメートを含む、項目９１に記載の細胞外小胞。
(項目９８)
前記細胞外小胞がエキソソームである、項目１～９２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９９)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）。
(項目１００)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内の前記核酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％相補的である、項目９４に記載のＡＳＯ。
(項目１０１)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する、項目９４または９５に記載のＡＳＯ。
(項目１０２)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９６に記載のＡＳＯ。
(項目１０３)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～９７のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０４)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９８に記載のＡＳＯ。
(項目１０５)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目９４～９９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０６)
前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１００に記載のＡＳＯ。
(項目１０７)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～１０１のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０８)
野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１０２に記載のＡＳＯ。
(項目１０９)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルを低減せず、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～９９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１０)
ギャップマー、ミックスマー、またはトータルマー（ｔｏｔａｌｍｅｒ）である、項目９４～１０４のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１１)
１つ以上のヌクレオシド類似体を含む、項目９４～１０５のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１２)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体（ＬＮＡ）；またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１０６に記載のＡＳＯ。
(項目１１３)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、糖修飾されたヌクレオシドである、項目１０６または１０７に記載のＡＳＯ。
(項目１１４)
前記糖修飾されたヌクレオシドが、親和性を増強する２’糖修飾されたヌクレオシドである、項目１０８に記載のＡＳＯ。
(項目１１５)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、二環式糖を含むヌクレオシドを含む、項目１０６～１０９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１６)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、ＬＮＡを含む、項目１０６～１１０のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１７)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’，４’－拘束２’－Ｏ－メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、α－Ｌ－ＬＮＡ、β－Ｄ－ＬＮＡ、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、アミノＬＮＡ、オキシＬＮＡ、チオＬＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１０６～１１０のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１８)
１つ以上の５’－メチル－シトシン核酸塩基を含む、項目９４～１１２のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１９)
前記ＡＳＯが、配列番号４～配列番号８５のいずれかを含む、項目９４～１１３のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２０)
前記ＡＳＯが、ＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬ、ＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬ、ＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬＬ、またはそれらの組み合わせから選択される設計を有し、Ｌがヌクレオシド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、ＤがＤＮＡであり、Ｍが２’－ＭＯＥであり、ｎが４～２４の間の任意の整数（例えば、３～１５）であり得る、項目９４～１１４のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２１)
前記ＡＳＯが１４～２０ヌクレオチド長である、項目９４～１１５のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２２)
前記連続ヌクレオチド配列が、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目９４～１１６のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２３)
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目１１７に記載のＡＳＯ。
(項目１２４)
少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％のヌクレオシド間結合が修飾されている、項目１１７または１１８に記載のＡＳＯ。
(項目１２５)
前記ＡＳＯにおける前記ヌクレオシド間結合の各々が、ホスホロチオエート結合である、項目１１９に記載のＡＳＯ。
(項目１２６)
前記ＡＳＯが、少なくとも１種の非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分に共有結合している、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯを含むコンジュゲート。
(項目１２７)
前記非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分が、タンパク質、脂肪酸鎖、糖残基、糖タンパク質、ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２１に記載のコンジュゲート。
(項目１２８)
項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯまたは項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲートを含む細胞外小胞。
(項目１２９)
項目１～８３及び１０８のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、または項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、または補助剤を含む医薬組成物。
(項目１３０)
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２４に記載の医薬組成物。
(項目１３１)
少なくとも１種の追加の治療薬を更に含む、項目１２４または１２５に記載の医薬組成物。
(項目１３２)
前記追加の治療薬が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストである、項目１２６に記載の医薬組成物。
(項目１３３)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストが、化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１２７に記載の医薬組成物。
(項目１３４)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストが、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ抗体またはその断片である、項目１２７または１２８に記載の医薬組成物。
(項目１３５)
項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び使用説明書を含むキット。
(項目１３６)
項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び使用説明書を含む診断キット。
(項目１３７)
細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を阻害または低減する方法であって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する前記細胞に、項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記投与後に阻害または低減される、前記方法。
(項目１３８)
前記ＡＳＯが、前記投与後に前記細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの発現を阻害または低減する、項目１３２に記載の方法。
(項目１３９)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡ発現が、前記投与後に、前記ＡＳＯに曝露されていない細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡ発現と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減される、項目１３３に記載の方法。
(項目１４０)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の前記発現が、前記投与後に、前記ＡＳＯに曝露されていない細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の前記発現と比較して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％低減される、項目１３２～１３４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４１)
がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１４２)
がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置するための薬剤の製造における項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
(項目１４３)
がんを処置する必要がある対象におけるがんの処置に使用するための項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１４４)
前記細胞外小胞、前記ＡＳＯ、前記コンジュゲート、または前記医薬組成物が、静脈内に、腫瘍内に、心臓内に、経口的に、非経口的に、クモ膜下腔内に、側脳室内に、肺に、局所的に、または脳室内に投与される、項目１３２～１３６のいずれか１項に記載の方法、項目１３７に記載の使用、または項目１３８に記載の使用のための組成物。
(項目１４５)
前記がんが、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、白血病、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌、胆管癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、食道癌、胆管癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣ）、肉腫、黒色腫、神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫、例えば、グリア芽細胞腫）、中皮腫、肝臓癌、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、腎臓癌（例えば、乳頭状腎細胞癌（ｐＲＣＣ）及び嫌色素性腎細胞癌）、頭頸部癌、前立腺癌、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、胸腺癌、甲状腺癌、淡明細胞型腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、神経内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫／傍神経節腫）、ブドウ膜黒色腫、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１３６もしくは１３９に記載の方法、項目１３７もしくは１３９に記載の使用、または項目１３８もしくは１３９に記載の使用のための組成物。
(項目１４６)
線維症を処置する必要がある対象における線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１４７)
線維症を処置する必要がある対象における線維症を処置するための薬剤の製造における項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
(項目１４８)
線維症を処置する必要がある対象における線維症の処置に使用するための項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１４９)
前記細胞外小胞、前記ＡＳＯ、前記コンジュゲート、または前記医薬組成物が、静脈内に、腫瘍内に、心臓内に、経口的に、非経口的に、クモ膜下腔内に、側脳室内に、肺に、局所的に、または脳室内に投与される、項目１４１に記載の方法、項目１４２に記載の使用、または項目１４３８に記載の使用のための組成物。
(項目１５０)
前記線維症が、肝臓線維症（ＮＡＳＨ）、硬変、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性潰瘍性大腸炎／ＩＢＤ、膀胱線維症、腎臓線維症、ＣＡＰＳ（マックル－ウェルズ症候群）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁硬化、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペーロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、癒着性関節包炎、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１４１もしくは１４４に記載の方法、項目１４２もしくは１４４に記載の使用、または項目１４３もしくは１４４に記載の使用のための組成物。
様々な特定の態様が例示及び記載されたが、上記の明細書は限定するものではない。本発明（複数可）の要旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解されよう。本明細書を検討することにより、多数の変形形態が当業者に明らかとなるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞。
(項目２)
マクロファージを標的とする、項目１に記載の細胞外小胞。
(項目３)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内の前記核酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％相補的である、項目１または２に記載の細胞外小胞。
(項目４)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する、項目１～３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低減される、項目４に記載の細胞外小胞。
(項目６)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡを発現する、項目１～５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低減される、項目６に記載の細胞外小胞。
(項目８)
変異型ＫＲＡＳ転写物の核酸配列の領域に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞であって、前記ＡＳＯが相補性を示す前記核酸配列の前記領域が、野生型ＫＲＡＳ転写物の対応する領域と比較して変異を含む、前記細胞外小胞。
(項目９)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における変異型ＫＲＡＳ転写物によりコードされるタンパク質（「変異型ＫＲＡＳタンパク質」）の発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記変異型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目８に記載の細胞外小胞。
(項目１０)
前記変異型ＫＲＡＳタンパク質の前記発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における対応する発現と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９に記載の細胞外小胞。
(項目１１)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における前記変異型ＫＲＡＳ転写物の発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記変異型ＫＲＡＳ転写物を発現する、項目８～９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１２)
前記変異型ＫＲＡＳ転写物の前記発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における対応する発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１１に記載の細胞外小胞。
(項目１３)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目１～７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１４)
前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目８に記載の細胞外小胞。
(項目１５)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ
ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目１～９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１６)
野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１０に記載の細胞外小胞。
(項目１７)
前記ＡＳＯが、ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ
ｍＲＮＡの前記レベルを低減せず、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目１～７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１８)
前記ＡＳＯが、ギャップマー、ミックスマー、またはトータルマー（ｔｏｔａｌｍｅｒ）である、項目１～１２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目１９)
前記ＡＳＯが、１つ以上のヌクレオシド類似体を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２０)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体；またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１４に記載の細胞外小胞。
(項目２１)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、糖修飾されたヌクレオシドである、項目１４または１５に記載の細胞外小胞。
(項目２２)
前記糖修飾されたヌクレオシドが、親和性を増強する２’糖修飾されたヌクレオシドである、項目１６に記載の細胞外小胞。
(項目２３)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、二環式糖を含むヌクレオシドを含む、項目１４～１７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２４)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上がＬＮＡを含む、項目１４～１８のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２５)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’，４’－拘束２’－Ｏ－メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、α－Ｌ－ＬＮＡ、β－Ｄ－ＬＮＡ、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、アミノＬＮＡ、オキシＬＮＡ、チオＬＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１４～１９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２６)
前記ＡＳＯが、１つ以上の５’－メチル－シトシン核酸塩基を含む、項目１～２０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２７)
前記連続ヌクレオチド配列が、図１の配列から選択される配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、項目１～２１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２８)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内のヌクレオチド配列に完全に相補的である、項目１～２２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目２９)
前記ＡＳＯが、配列番号４～８５から選択されるヌクレオチド配列を、任意に１つまたは２つのミスマッチと共に含む、項目１～２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３０)
前記ＡＳＯが、ＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬ、ＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬ、ＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬＬ、またはそれらの組み合わせから選択される設計を有し、Ｌがヌクレオシド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、ＤがＤＮＡであり、Ｍが２’－ＭＯＥであり、ｎが４～２４の間の任意の整数（例えば、３～１５）であり得る、項目１～２４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３１)
前記ＡＳＯが、１４～２０ヌクレオチド長である、項目１～２５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３２)
前記連続ヌクレオチド配列が、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目１～２６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３３)
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目２７に記載の細胞外小胞。
(項目３４)
少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のヌクレオシド間結合が修飾されている、項目２７または２８に記載の細胞外小胞。
(項目３５)
前記ＡＳＯにおける前記ヌクレオシド間結合の各々が、ホスホロチオエート結合である、項目２９に記載の細胞外小胞。
(項目３６)
アンカー部分を更に含む、項目１～３０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３７)
前記ＡＳＯが前記アンカー部分に連結されている、項目３１に記載の細胞外小胞。
(項目３８)
外来性の標的化部分を更に含む、項目１～３２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目３９)
前記外来性の標的化部分が、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、化合物、ＲＮＡアプタマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３に記載の細胞外小胞。
(項目４０)
前記外来性の標的化部分がペプチドを含む、項目３３または３４に記載の細胞外小胞。
(項目４１)
前記外来性の標的化部分が、マイクロタンパク質、設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、ラクダ科ナノボディ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３～３５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４２)
前記外来性の標的化部分が、全長抗体、単一ドメイン抗体、重鎖のみ抗体、一本鎖抗体、サメ重鎖のみ抗体、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３３～３６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４３)
前記抗体が一本鎖抗体である、項目３７に記載の細胞外小胞。
(項目４４)
前記抗体が単一ドメイン抗体である、項目３７に記載の細胞外小胞。
(項目４５)
前記単一ドメイン抗体が、ナノボディ、ｖＮＡＲ、または両方を含む、項目３８に記載の細胞外小胞。
(項目４６)
前記外来性の標的化部分が、前記細胞外小胞を肝臓、心臓、肺、脳、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、脳脊髄液（ＣＳＦ）、筋肉、骨、骨髄、血液、脾臓、リンパ節、胃、食道、横隔膜、膀胱、大腸、膵臓、甲状腺、唾液腺、副腎、下垂体、胸部、皮膚、卵巣、子宮、前立腺、精巣、頸部、またはそれらの任意の組み合わせに標的化する、項目３３～４０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４７)
前記外来性の標的化部分が、前記細胞外小胞を腫瘍細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、血小板、神経細胞、肝細胞、造血幹細胞、脂肪細胞、またはそれらの任意の組み合わせに標的化する、項目３３～４１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４８)
前記外来性の標的化部分が腫瘍抗原に結合する、項目３３～４２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目４９)
前記腫瘍抗原が、メソテリン、ＣＤ２２、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ１、ＳＳＸ、ＧＲＰ７８、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＷＴ１、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目４３に記載の細胞外小胞。
(項目５０)
前記腫瘍抗原がメソテリンである、項目４４に記載の細胞外小胞。
(項目５１)
前記外来性の標的化部分を前記細胞外小胞に連結している足場部分を含む、項目３３～４５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５２)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｘである、項目３１～４６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５３)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｙである、項目３１～４６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５４)
前記足場Ｘが、前記細胞外小胞の内腔表面及び／または前記細胞外小胞の外部表面に前記ＡＳＯを係留することができる足場タンパク質である、項目４８に記載の細胞外小胞。
(項目５５)
前記足場Ｘが、プロスタグランジンＦ２受容体ネガティブレギュレーター（ＰＴＧＦＲＮタンパク質）；ベイシジン（ＢＳＧタンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー２（ＩＧＳＦ２タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー３（ＩＧＳＦ３タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー８（ＩＧＳＦ８タンパク質）；インテグリンβ１（ＩＴＧＢ１タンパク質）；インテグリンα４（ＩＴＧＡ４タンパク質）；４Ｆ２細胞表面抗原重鎖（ＳＬＣ３Ａ２タンパク質）；ＡＴＰ輸送タンパク質のクラス（ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＰ１Ａ４、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ１、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＴＰ２Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ４タンパク質）；それらの機能断片；及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４８または４９に記載の細胞外小胞。
(項目５６)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、ＰＴＧＦＲＮタンパク質またはその機能断片である、項目３１～５０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５７)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３１～５１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５８)
前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０１と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目３１～５１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目５９)
前記足場Ｙが、前記細胞外小胞の内腔表面及び／または前記細胞外小胞の外部表面に前記ＡＳＯを係留することができる足場タンパク質である、項目４８に記載の細胞外小胞。
(項目６０)
前記足場Ｙが、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳタンパク質）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質様１（ＭＡＲＣＫＳＬ１タンパク質）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１タンパク質）、それらの機能断片、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４８または５４に記載の細胞外小胞。
(項目６１)
前記足場Ｙが、ＢＡＳＰ１タンパク質またはその機能断片である、項目４８、５４、及び５５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６２)
前記足場Ｙが、Ｎ末端ドメイン（ＮＤ）及びエフェクタードメイン（ＥＤ）を含み、前記ＮＤ及び／または前記ＥＤが、前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目４８及び５４～５６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６３)
前記ＮＤが、ミリストイル化により前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目５７に記載の細胞外小胞。
(項目６４)
前記ＥＤが、イオン相互作用により前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、項目５７または５８に記載の細胞外小胞。
(項目６５)
前記ＥＤが、配列中に（ｉ）塩基性アミノ酸または（ｉｉ）２つ以上の塩基性アミノ酸を含み、前記塩基性アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目５７～５９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６６)
前記塩基性アミノ酸が、（Ｌｙｓ）ｎであり、ｎが１～１０の間の整数である、項目６０に記載の細胞外小胞。
(項目６７)
前記ＥＤが、Ｌｙｓ（Ｋ）、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ（配列番号４０５）、ＫＫＫＫＫ（配列番号４０６）、Ａｒｇ（Ｒ）、ＲＲ、ＲＲＲ、ＲＲＲＲ（配列番号４０７）；ＲＲＲＲＲ（配列番号４０８）、ＫＲ、ＲＫ、ＫＫＲ、ＫＲＫ、ＲＫＫ、ＫＲＲ、ＲＲＫ、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４０９）、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４１０）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５７～６１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６８)
前記ＮＤが、Ｇ：Ｘ２：Ｘ３：Ｘ４：Ｘ５：Ｘ６で示されるアミノ酸配列を含み、ＧがＧｌｙを表し、「：」がペプチド結合を表し、前記Ｘ２～前記Ｘ６の各々が独立してアミノ酸であり、前記Ｘ６が塩基性アミノ酸を含む、項目５７～６２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目６９)
（ｉ）前記Ｘ２が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるか、
（ｉｉ）前記Ｘ４が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＭｅｔからなる群から選択されるか、
（ｉｉｉ）前記Ｘ５が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるか、
（ｉｖ）前記Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる群から選択されるか、または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせである、項目６３に記載の細胞外小胞。
(項目７０)
前記ＮＤが、Ｇ：Ｘ２：Ｘ３：Ｘ４：Ｘ５：Ｘ６のアミノ酸配列を含み、
（ｉ）Ｇが、Ｇｌｙを表し、
（ｉｉ）「：」が、ペプチド結合を表し、
（ｉｉｉ）前記Ｘ２が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｉｖ）前記Ｘ３が、アミノ酸であり、
（ｖ）前記Ｘ４が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＭｅｔからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉ）前記Ｘ５が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉｉ）前記Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸である、項目５７～６４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７１)
前記Ｘ３が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、及びＡｒｇからなる群から選択される、項目６３～６５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７２)
前記ＮＤ及び前記ＥＤが、リンカーにより連結されている、項目５７～６６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７３)
前記リンカーが１つ以上のアミノ酸を含む、項目６７に記載の細胞外小胞。
(項目７４)
前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫ（配列番号４１２）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫ（配列番号４１３）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫ（配列番号４１４）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫ（配列番号４１５）、及び（ｖｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目５７～６８のいずれか１項に記載の方法。
(項目７５)
前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫ（配列番号４３８）、（ｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＳ（配列番号４３９）、（ｉｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫ（配列番号４４０）、（ｉｖ）ＧＡＫＬＳＫＫＳ（配列番号４４１）、（ｖ）ＧＧＫＱＳＫＫＫ（配列番号４４２）、（ｖｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＳ（配列番号４４３）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＫ（配列番号４４４）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＳ（配列番号４４５）、及び（ｉｘ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６９に記載の細胞外小胞。
(項目７６)
前記ＮＤが、アミノ酸配列ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）を含む、項目５７～７０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７７)
前記足場Ｙが、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約１０５、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、または少なくとも約２００アミノ酸の長さである、項目４８及び５４～７１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７８)
前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）を含む、項目４８及び５４～７２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目７９)
前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）からなる、項目４８及び５４～７３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８０)
前記足場ＹがＮ末端にＭｅｔを含まない、項目４８及び５４～７４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８１)
前記足場Ｙが、前記足場タンパク質のＮ末端にミリストイル化されたアミノ酸残基を含む、項目４８及び５４～７５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８２)
前記足場ＹのＮ末端の前記アミノ酸残基がＧｌｙである、項目７６に記載の細胞外小胞。
(項目８３)
前記ＡＳＯが、前記細胞外小胞の外部表面で前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～７７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８４)
前記ＡＳＯが、前記細胞外小胞の内腔表面で前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～７８８８のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８５)
前記アンカー部分が、ステロール、ＧＭ１、脂質、ビタミン、低分子、ペプチド、またはそれらの組み合わせを含む、項目３１～７９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８６)
前記アンカー部分がコレステロールを含む、項目３１～８０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８７)
前記アンカー部分が、リン脂質、リゾリン脂質、脂肪酸、ビタミン（例えば、ビタミンＤ及び／またはビタミンＥ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３１～８１のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８８)
前記ＡＳＯが、リンカーにより前記アンカー部分及び／または前記足場部分に連結されている、項目３１～８２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目８９)
前記ＡＳＯが、リンカーにより前記細胞外小胞に連結されている、項目１～８３のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９０)
前記リンカーがポリペプチドである、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９１)
前記リンカーが非ポリペプチド部分である、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９２)
前記リンカーがエチレングリコールを含む、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９３)
前記リンカーが、ＨＥＧ、ＴＥＧ、ＰＥＧ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目８７に記載の細胞外小胞。
(項目９４)
前記リンカーが、アクリルホスホラミダイト（例えば、Ａｃｒｙｄｉｔｅ（商標））、アデニル化、アジド（ＮＨＳエステル）、ジゴキシゲニン（ＮＨＳエステル）、コレステロール－ＴＥＧ、Ｉ－ＬＩＮＫＥＲ（商標）、アミノ修飾体（例えば、アミノ修飾体Ｃ６、アミノ修飾体Ｃ１２、アミノ修飾体Ｃ６ ｄＴ、またはＵｎｉ－Ｌｉｎｋ（商標）アミノ修飾体）、アルキン、５’－ヘキシニル、５－オクタジイニルｄＵ、ビオチン化（例えば、ビオチン、ビオチン（アジド）、ビオチンｄＴ、ビオチン－ＴＥＧ、デュアルビオチン、ＰＣビオチン、またはデスチオビオチン）、チオール修飾（チオール修飾体Ｃ３ Ｓ－Ｓ、ジチオール、またはチオール修飾体Ｃ６ Ｓ－Ｓ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目８３または８４に記載の細胞外小胞。
(項目９５)
前記リンカーが切断可能なリンカーである、項目８３～８９のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９６)
前記リンカーが、（ｉ）マレイミド部分及び（ｉｉ）バリン－アラニン－ｐ－アミノベンジルカルバメートまたはバリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルカルバメートを含む、項目８３～９０のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９７)
前記リンカーが、バリン－アラニン－ｐ－アミノベンジルカルバメートまたはバリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルカルバメートを含む、項目９１に記載の細胞外小胞。
(項目９８)
前記細胞外小胞がエキソソームである、項目１～９２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
(項目９９)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）。
(項目１００)
前記連続ヌクレオチド配列が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物内の前記核酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％相補的である、項目９４に記載のＡＳＯ。
(項目１０１)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する、項目９４または９５に記載のＡＳＯ。
(項目１０２)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９６に記載のＡＳＯ。
(項目１０３)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～９７のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０４)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目９８に記載のＡＳＯ。
(項目１０５)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳタンパク質発現を低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳタンパク質を発現する、項目９４～９９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０６)
前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現が、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳタンパク質発現と比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１００に記載のＡＳＯ。
(項目１０７)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡのレベルを低減することができ、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～１０１のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１０８)
野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルが、前記ＡＳＯに曝露されていないヒト細胞における前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される、項目１０２に記載のＡＳＯ。
(項目１０９)
ヒト細胞（例えば、免疫細胞または腫瘍細胞）における野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの前記レベルを低減せず、前記ヒト細胞が、前記野生型ＫＲＡＳ ｍＲＮＡを発現する、項目９４～９９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１０)
ギャップマー、ミックスマー、またはトータルマー（ｔｏｔａｌｍｅｒ）である、項目９４～１０４のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１１)
１つ以上のヌクレオシド類似体を含む、項目９４～１０５のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１２)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体（ＬＮＡ）；またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１０６に記載のＡＳＯ。
(項目１１３)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、糖修飾されたヌクレオシドである、項目１０６または１０７に記載のＡＳＯ。
(項目１１４)
前記糖修飾されたヌクレオシドが、親和性を増強する２’糖修飾されたヌクレオシドである、項目１０８に記載のＡＳＯ。
(項目１１５)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、二環式糖を含むヌクレオシドを含む、項目１０６～１０９のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１６)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、ＬＮＡを含む、項目１０６～１１０のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１７)
前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’，４’－拘束２’－Ｏ－メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、α－Ｌ－ＬＮＡ、β－Ｄ－ＬＮＡ、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、アミノＬＮＡ、オキシＬＮＡ、チオＬＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１０６～１１０のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１８)
１つ以上の５’－メチル－シトシン核酸塩基を含む、項目９４～１１２のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１１９)
前記ＡＳＯが、配列番号４～配列番号８５のいずれかを含む、項目９４～１１３のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２０)
前記ＡＳＯが、ＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬ、ＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤ ｎ ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬ、ＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＭＤ ｎ ＭＭＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＬＭＤ ｎ ＭＬＬＬＬＬ、またはそれらの組み合わせから選択される設計を有し、Ｌがヌクレオシド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、ＤがＤＮＡであり、Ｍが２’－ＭＯＥであり、ｎが４～２４の間の任意の整数（例えば、３～１５）であり得る、項目９４～１１４のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２１)
前記ＡＳＯが１４～２０ヌクレオチド長である、項目９４～１１５のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２２)
前記連続ヌクレオチド配列が、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目９４～１１６のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
(項目１２３)
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目１１７に記載のＡＳＯ。
(項目１２４)
少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％のヌクレオシド間結合が修飾されている、項目１１７または１１８に記載のＡＳＯ。
(項目１２５)
前記ＡＳＯにおける前記ヌクレオシド間結合の各々が、ホスホロチオエート結合である、項目１１９に記載のＡＳＯ。
(項目１２６)
前記ＡＳＯが、少なくとも１種の非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分に共有結合している、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯを含むコンジュゲート。
(項目１２７)
前記非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分が、タンパク質、脂肪酸鎖、糖残基、糖タンパク質、ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２１に記載のコンジュゲート。
(項目１２８)
項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯまたは項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲートを含む細胞外小胞。
(項目１２９)
項目１～８３及び１０８のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、または項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、または補助剤を含む医薬組成物。
(項目１３０)
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２４に記載の医薬組成物。
(項目１３１)
少なくとも１種の追加の治療薬を更に含む、項目１２４または１２５に記載の医薬組成物。
(項目１３２)
前記追加の治療薬が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストである、項目１２６に記載の医薬組成物。
(項目１３３)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストが、化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１２７に記載の医薬組成物。
(項目１３４)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄアンタゴニストが、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ抗体またはその断片である、項目１２７または１２８に記載の医薬組成物。
(項目１３５)
項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び使用説明書を含むキット。
(項目１３６)
項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び使用説明書を含む診断キット。
(項目１３７)
細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現を阻害または低減する方法であって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する前記細胞に、項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記細胞における前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質発現が、前記投与後に阻害または低減される、前記方法。
(項目１３８)
前記ＡＳＯが、前記投与後に前記細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡの発現を阻害または低減する、項目１３２に記載の方法。
(項目１３９)
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡ発現が、前記投与後に、前記ＡＳＯに曝露されていない細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＲＮＡ発現と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減される、項目１３３に記載の方法。
(項目１４０)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の前記発現が、前記投与後に、前記ＡＳＯに曝露されていない細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の前記発現と比較して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％低減される、項目１３２～１３４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４１)
がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１４２)
がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置するための薬剤の製造における項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
(項目１４３)
がんを処置する必要がある対象におけるがんの処置に使用するための項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１４４)
前記細胞外小胞、前記ＡＳＯ、前記コンジュゲート、または前記医薬組成物が、静脈内に、腫瘍内に、心臓内に、経口的に、非経口的に、クモ膜下腔内に、側脳室内に、肺に、局所的に、または脳室内に投与される、項目１３２～１３６のいずれか１項に記載の方法、項目１３７に記載の使用、または項目１３８に記載の使用のための組成物。
(項目１４５)
前記がんが、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、白血病、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌、胆管癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、食道癌、胆管癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣ）、肉腫、黒色腫、神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫、例えば、グリア芽細胞腫）、中皮腫、肝臓癌、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、腎臓癌（例えば、乳頭状腎細胞癌（ｐＲＣＣ）及び嫌色素性腎細胞癌）、頭頸部癌、前立腺癌、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、胸腺癌、甲状腺癌、淡明細胞型腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、神経内分泌腫瘍（例えば、褐色細胞腫／傍神経節腫）、ブドウ膜黒色腫、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１３６もしくは１３９に記載の方法、項目１３７もしくは１３９に記載の使用、または項目１３８もしくは１３９に記載の使用のための組成物。
(項目１４６)
線維症を処置する必要がある対象における線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１４７)
線維症を処置する必要がある対象における線維症を処置するための薬剤の製造における項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
(項目１４８)
線維症を処置する必要がある対象における線維症の処置に使用するための項目１～９３及び１２３のいずれか１項に記載の細胞外小胞、項目９４～１２０のいずれか１項に記載のＡＳＯ、項目１２１もしくは１２２に記載のコンジュゲート、または項目１２４～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１４９)
前記細胞外小胞、前記ＡＳＯ、前記コンジュゲート、または前記医薬組成物が、静脈内に、腫瘍内に、心臓内に、経口的に、非経口的に、クモ膜下腔内に、側脳室内に、肺に、局所的に、または脳室内に投与される、項目１４１に記載の方法、項目１４２に記載の使用、または項目１４３８に記載の使用のための組成物。
(項目１５０)
前記線維症が、肝臓線維症（ＮＡＳＨ）、硬変、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性潰瘍性大腸炎／ＩＢＤ、膀胱線維症、腎臓線維症、ＣＡＰＳ（マックル－ウェルズ症候群）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁硬化、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペーロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、癒着性関節包炎、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１４１もしくは１４４に記載の方法、項目１４２もしくは１４４に記載の使用、または項目１４３もしくは１４４に記載の使用のための組成物。
Claims (35)
- ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞。
- 変異型ＫＲＡＳ転写物の核酸配列の領域に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む細胞外小胞であって、前記ＡＳＯが相補性を示す前記核酸配列の前記領域が、野生型ＫＲＡＳ転写物の対応する領域と比較して変異を含む、前記細胞外小胞。
- 前記ＡＳＯが、１つ以上のヌクレオシド類似体を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
- 前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体；またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３に記載の細胞外小胞。
- 前記連続ヌクレオチド配列が、図１の配列から選択される配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
- 前記ＡＳＯが、配列番号４～８５から選択されるヌクレオチド配列を、任意に１つまたは２つのミスマッチと共に含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
- アンカー部分を更に含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
- 外来性の標的化部分を更に含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の細胞外小胞。
- 前記外来性の標的化部分を前記細胞外小胞に連結している足場部分を含む、請求項８に記載の細胞外小胞。
- 前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｘである、請求項９に記載の細胞外小胞。
- 前記アンカー部分及び／または前記足場部分が足場Ｙである、請求項９に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｘが、プロスタグランジンＦ２受容体ネガティブレギュレーター（ＰＴＧＦＲＮタンパク質）；ベイシジン（ＢＳＧタンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー２（ＩＧＳＦ２タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー３（ＩＧＳＦ３タンパク質）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー８（ＩＧＳＦ８タンパク質）；インテグリンβ１（ＩＴＧＢ１タンパク質）；インテグリンα４（ＩＴＧＡ４タンパク質）；４Ｆ２細胞表面抗原重鎖（ＳＬＣ３Ａ２タンパク質）；ＡＴＰ輸送タンパク質のクラス（ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＰ１Ａ４、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ１、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＴＰ２Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ４タンパク質）；それらの機能断片；及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の細胞外小胞。
- 前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、ＰＴＧＦＲＮタンパク質またはその機能断片である、請求項１２に記載の細胞外小胞。
- 前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の細胞外小胞。
- 前記アンカー部分及び／または前記足場部分が、配列番号３０１と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、前記細胞外小胞の内腔表面及び／または前記細胞外小胞の外部表面に前記ＡＳＯを係留することができる足場タンパク質である、請求項１１に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳタンパク質）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質様１（ＭＡＲＣＫＳＬ１タンパク質）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１タンパク質）、それらの機能断片、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、ＢＡＳＰ１タンパク質またはその機能断片である、請求項１１に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、Ｎ末端ドメイン（ＮＤ）及びエフェクタードメイン（ＥＤ）を含み、前記ＮＤ及び／または前記ＥＤが、前記細胞外小胞の内腔表面と会合している、請求項１１に記載の細胞外小胞。
- 前記ＥＤが、配列中に（ｉ）塩基性アミノ酸または（ｉｉ）２つ以上の塩基性アミノ酸を含み、前記塩基性アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の細胞外小胞。
- 前記ＥＤが、Ｌｙｓ（Ｋ）、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ（配列番号４０５）、ＫＫＫＫＫ（配列番号４０６）、Ａｒｇ（Ｒ）、ＲＲ、ＲＲＲ、ＲＲＲＲ（配列番号４０７）；ＲＲＲＲＲ（配列番号４０８）、ＫＲ、ＲＫ、ＫＫＲ、ＫＲＫ、ＲＫＫ、ＫＲＲ、ＲＲＫ、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４０９）、（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（Ｋ／Ｒ）（配列番号４１０）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１９に記載の細胞外小胞。
- 前記ＮＤが、Ｇ：Ｘ２：Ｘ３：Ｘ４：Ｘ５：Ｘ６のアミノ酸配列を含み、
（ｉ）Ｇが、Ｇｌｙを表し、
（ｉｉ）「：」が、ペプチド結合を表し、
（ｉｉｉ）前記Ｘ２が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｉｖ）前記Ｘ３が、アミノ酸であり、
（ｖ）前記Ｘ４が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＭｅｔからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉ）前記Ｘ５が、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
（ｖｉｉ）前記Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１９に記載の細胞外小胞。 - 前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫ（配列番号４１２）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫ（配列番号４１３）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫ（配列番号４１４）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫ（配列番号４１５）、及び（ｖｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１９に記載の方法。
- 前記ＮＤが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫ（配列番号４３８）、（ｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＳ（配列番号４３９）、（ｉｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫ（配列番号４４０）、（ｉｖ）ＧＡＫＬＳＫＫＳ（配列番号４４１）、（ｖ）ＧＧＫＱＳＫＫＫ（配列番号４４２）、（ｖｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＳ（配列番号４４３）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＫ（配列番号４４４）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＡＫＫＳ（配列番号４４５）、及び（ｉｘ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載の細胞外小胞。
- 前記ＮＤが、アミノ酸配列ＧＧＫＬＳＫＫ（配列番号４１１）を含む、請求項１９に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）を含む、請求項１７に記載の細胞外小胞。
- 前記足場Ｙが、（ｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４６）、（ｉｉ）ＧＡＫＬＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４７）、（ｉｉｉ）ＧＧＫＱＳＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４８）、（ｉｖ）ＧＧＫＬＡＫＫＫＫＧＹＮＶＮ（配列番号４４９）、（ｖ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＹＳＧＧ（配列番号４５０）、（ｖｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＧＳＧＧＳ（配列番号４５１）、（ｖｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＫＳＧＧＳＧ（配列番号４５２）、（ｖｉｉｉ）ＧＧＫＬＳＫＫＫＳＧＧＳＧＧ（配列番号４５３）、（ｉｘ）ＧＧＫＬＳＫＫＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号４５４）、（ｘ）ＧＧＫＬＳＫＳＧＧＳＧＧＳＶ（配列番号４５５）、または（ｘｉ）ＧＡＫＫＳＫＫＲＦＳＦＫＫＳ（配列番号４５６）からなる、請求項１７に記載の細胞外小胞。
- ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ転写物（配列番号１）のヌクレオチド５，５６８～５，６０６の範囲内の核酸配列に相補的な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）。
- １つ以上のヌクレオシド類似体を含む、請求項２８に記載のＡＳＯ。
- 前記ヌクレオシド類似体のうちの１つ以上が、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メチルＲＮＡ（２’－ＯＭｅ）；２’－アルコキシ－ＲＮＡ；２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）；２’－アミノ－ＤＮＡ；２’－フルオロ－ＲＮＡ；２’－フルオロ－ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’－フルオロ－ＡＮＡ；二環式ヌクレオシド類似体（ＬＮＡ）；またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載のＡＳＯ。
- 前記ＡＳＯが、配列番号４～配列番号８５のいずれかを含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
- 請求項２８～３１のいずれか１項に記載のＡＳＯを含む細胞外小胞。
- 請求項１～２７のいずれか１項に記載の細胞外小胞、または請求項２８～３２のいずれか１項に記載のＡＳＯ、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、または補助剤を含む医薬組成物。
- がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置するための薬剤の製造における請求項１～２７のいずれか１項に記載の細胞外小胞、請求項２８～３２のいずれか１項に記載のＡＳＯ、または請求項３３に記載の医薬組成物の使用。
- がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の細胞外小胞を含む組成物、請求項２８～３２のいずれか１項に記載のＡＳＯを含む組成物、または請求項３３に記載の医薬組成物。
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