JPWO2020190740A5

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Publication number: JPWO2020190740A5
Application number: JP2021555448A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-24

Description

ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２から５０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾ヌクレオチドの核酸塩基配列がＫＣＮＴ１核酸の等しい長さの部分に少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］１２から５０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号２１～２９３９のうちのいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む、オリゴマー化合物。
［態様３］１２から５０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、
配列番号２の核酸塩基２４５２３～２４５６１の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基２７５６８～２７６０３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基３０７７２～３０８１１の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５４３７２～５４４２８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５５７８５～５５８１８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５６０４８～５６０７３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５６３１９～５６３４９の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５７６８３～５７７１０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６１１１７～６１１５３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基７１０３３～７１０６０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基８７１３５～８７１７４の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９２１０９～９２１４９の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９４２２１～９４２８０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９４３５２～９４３８０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９４９９３～９５０３６の等しい長さの部分、または
配列番号２の核酸塩基９５０７４～９５１４４の等しい長さの部分、
に対して相補的である、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。
［態様４］１２から５０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、
配列番号２の核酸塩基１６５８６～１６６４９の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基１６５８６～１７８２３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基１６５８６～１８６６３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基１９２２０～２０５６８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基２３００３～２５３９１の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基２７０９５～２９９０８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基３０４５２～３０８９１の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基３１７７３～３４４２７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基３８４５８～４７００３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基４０４３２～４２８７３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基４４４１４～４５７１８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５２０９６～５２１５３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５２０９６～５８５２５の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基５９３０８～６１６９７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６０１１１～６１６９７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６５２７０～６７１６９の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６５２７０～６７１５０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６７０２６～６７０６５の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６７０２６～６７０８７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６７６４８～６８５２７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６７９５５～６７９９８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６８５１５～６８５８３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６８５３８～６８５９２の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基６８５７１～７０８７４の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基７１０３７～７１３１３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基７１０３７～７１１８４の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基７２８５１～７２８８７の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基７９３６８～７９４８３の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基８６５５４～９０１５０の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基８８３３２～８８４４８の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９１６８６～９５４８５の等しい長さの部分、
配列番号２の核酸塩基９１６８６～９４４３１の等しい長さの部分、または
配列番号２の核酸塩基９４２１９～９４２７５の等しい長さの部分、
に対して相補的である、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記オリゴマー化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定するとき、配列番号１～３から選択される核酸塩基配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、核酸塩基配列を有する、態様１～４のいずれか１に記載のオリゴマー化合物。
［態様６］少なくとも１つの修飾ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、態様１～５のいずれか１に記載のオリゴマー化合物。
［態様７］前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、態様６に記載のオリゴマー化合物。
［態様８］前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ_２－、及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む、態様７に記載のオリゴマー化合物。
［態様９］前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、態様６に記載のオリゴマー化合物。
［態様１０］前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分を含む、態様９に記載のオリゴマー化合物。
［態様１１］前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシドが糖代替物を含む、態様１～５のいずれか１に記載のオリゴマー化合物。
［態様１２］前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、態様１１に記載のオリゴマー化合物。
［態様１３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～５個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域；
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域；
１～５個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域；
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々は、修飾糖部分を含み、前記中央領域のヌクレオシドの各々は、非修飾２’－デオキシリボシル糖部分を含む、態様１～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１～１３のいずれか１に記載のオリゴマー化合物。
［態様１５］前記修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、態様１４に記載のオリゴマー化合物。
［態様１６］前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１４または１５に記載のオリゴマー化合物。
［態様１７］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１４または１６に記載のオリゴマー化合物。
［態様１８］各々のヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、態様１４、１６、または１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１９］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、態様１～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２０］前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、態様１９に記載のオリゴマー化合物。
［態様２１］前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～３０、１２～２２、１２～２０、１４～２０、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０の連結ヌクレオシドからなる、態様１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２２］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０の連結ヌクレオシドからなる、態様１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド間結合ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、「ｓ」が、ホスホロチオエートクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、態様２２に記載のオリゴマー化合物。
［態様２４］前記修飾オリゴヌクレオチドからなる態様１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２５］コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、態様１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２６］前記コンジュゲート基が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、態様２５に記載のオリゴマー化合物。
［態様２７］前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、態様２５または２６に記載のオリゴマー化合物。
［態様２８］前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、態様２５に記載のオリゴマー化合物。
［態様２９］前記コンジュゲートリンカーが１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、態様２８に記載のオリゴマー化合物。
［態様３０］前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合する、態様２５～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３１］前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合する、態様２５～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３２］末端基を含む、態様１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３３］前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、態様１～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３４］前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、態様１～２８または３０～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３５］前記オリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが塩であり、前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、態様１～３４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
［態様３６］態様１～３２、３４～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖。
［態様３７］態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様３６に記載のオリゴマー二重鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
［態様３８］態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様３６に記載のオリゴマー二重鎖と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
［態様３９］前記薬学的に許容される希釈剤が人工脳脊髄液またはＰＢＳである、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４０］前記医薬組成物が本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる、態様３９に記載の医薬組成物。
［態様４１］態様３８～４０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
［態様４２］神経学的状態を治療する方法であって、前記神経学的状態を有するかまたは発症するリスクのある個体に、治療有効量の態様３８～４０のいずれかに記載の医薬組成物を投与し、それによって前記神経学的状態を治療することを含む、前記方法。
［態様４３］神経学的状態を有するかまたは発症するリスクのある個体の中枢神経系においてＫＣＮＴ１のＲＮＡまたはＫＣＮＴ１タンパク質を低減する方法であって、治療有効量の態様３８～４０のいずれかに記載の医薬組成物を投与し、それによって中枢神経系においてＫＣＮＴ１のＲＮＡまたはＫＣＮＴ１タンパク質を低減することを含む、前記方法。
［態様４４］前記神経学的状態が脳症を含む、態様４２または４３に記載の方法。
［態様４５］前記神経学的状態がてんかんを含む、態様４２または４３に記載の方法。
［態様４６］前記神経学的状態が乳児てんかんを含む、態様４２または４３に記載の方法。
［態様４７］前記乳児てんかんが、移動性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）である、態様４６に記載の方法。
［態様４８］前記神経学的状態が常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）である、態様４２または４３に記載の方法。
［態様４９］前記投与することが、髄腔内投与による、態様４１～４８のいずれかに記載の方法。
［態様５０］前記神経学的状態の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、態様４２～４９のいずれかに記載の方法。
［態様５１］前記症状または特徴が、発作、脳損傷、脱髄、筋緊張低下、小頭症、鬱病、不安、認知機能から選択される、態様５０に記載の方法。
［態様５２］前記方法が、疾患の退行を予防または遅延させる、態様４２～５１のいずれかに記載の方法。
［態様５３］細胞内のＫＣＮＴ１のＲＮＡを低減する方法であって、前記細胞を、態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物、態様３６に記載のオリゴマー二重鎖、または態様３７に記載のアンチセンス化合物と接触させ、それによって細胞内のＫＣＮＴ１のＲＮＡを低減する、前記方法。
［態様５４］細胞内のＫＣＮＴ１タンパク質を低減する方法であって、前記細胞を、態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物、態様３６に記載のオリゴマー二重鎖、または態様３７に記載のアンチセンス化合物と接触させ、それによって細胞内のＫＣＮＴ１タンパク質を低減する、前記方法。

Claims

２０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、
該修飾ヌクレオチドは、５’－ＧＧＴＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＣＧＡＴＣＣＡ－３’（配列番号２４２３）の核酸塩基配列を有し、
該修飾オリゴヌクレオチドは、５’－ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ－３’の糖部分を有し、ここで、
ｅは２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３リボシル糖部分であり；
ｄは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり；
該修飾オリゴヌクレオチドは、５’－ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’のヌクレオシド間結合部分を有し、ここで、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり；
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合であり；
各Ｃは５－メチルシトシン核酸塩基である、
上記修飾オリゴヌクレオチド。
塩である、請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
ナトリウム塩、カリウム塩、又はこれらの組み合わせである、請求項２に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む、オリゴマー化合物。
修飾オリゴヌクレオチドの全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合が立体ランダムである、請求項１～３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
修飾オリゴヌクレオチドの全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合が立体ランダムである、請求項４に記載のオリゴマー化合物の集団。
請求項１～３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的に修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる、請求項８に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的に修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳからなる、請求項８に記載の医薬組成物。
請求項４に記載のオリゴマー化合物及び薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的にオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液からなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的にオリゴマー化合物及びＰＢＳからなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
請求項５に記載の集団及び薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的に修飾オリゴヌクレオチドの集団及び人工脳脊髄液からなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的に修飾オリゴヌクレオチドの集団及びＰＢＳからなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
請求項６に記載の集団及び薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的にオリゴマー化合物の集団及び人工脳脊髄液からなる、請求項２０に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、本質的にオリゴマー化合物の集団及びＰＢＳからなる、請求項２０に記載の医薬組成物。