JPWO2020158773A1 - ピリドン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ピリドン化合物の効率的な製造方法を提供する。より詳細には、本発明は、式（１）［式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ２で表される基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］で示される化合物と、式（１）で示される化合物に対して４〜１０重量倍の式（２）：［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物とを、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つの存在下、１００℃以上の温度で反応させて、式（３）：［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ２は前記と同じ意味を表し、Ｒ６は水素原子またはＮＨＣＯＲ２基を表す。］で示される化合物を得る工程と、式（３）で示される化合物を加水分解する工程とを含む、式（４）：［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は前記と同じ意味を表す。］で示されるピリドン化合物を得る製造方法を提供する。

Description

本特許出願は、日本国特許出願２０１９−０１３９９９号（２０１９年１月３０日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。
本発明はピリドン化合物の製造方法に関する。

特許文献１には、除草剤として有用なウラシル化合物が記載されている。特許文献２には、前記ウラシル化合物の製造方法が記載されており、式（４）：

［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（４）と記す）が除草剤の製造中間体として有用であることが開示されている。

米国特許第６５３７９４８号明細書 国際公開第２００７／０８３０９０号

しかしながら、特許文献２に記載の方法は化合物（４）の収率が低く、製造方法としては必ずしも満足のいくものではない。
本発明は、化合物（４）の効率的な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下の通りである。
［１］式（４）：

［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］
で示される化合物の製造方法であって、
工程（Ｂ）：式（１）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と、式（１）で示される化合物に対して４〜１０重量倍の式（２）：

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つの存在下、１００℃以上の温度で反応させて、式（３）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^２は前記と同じ意味を表し、Ｒ^６は水素原子またはＮＨＣＯＲ^２基で表される基を表す。］
で示される化合物を得る工程；および、
工程（Ｃ）：式（３）で示される化合物を加水分解して、式（４）で示される化合物を得る工程、
を含む、製造方法。
［２］トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリオクチルアミンである、［１］に記載の製造方法。
［３］アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、［１］に記載の製造方法。
［４］トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つがトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンを含む、［１］に記載の製造方法。
［５］トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つがアルカリ金属酢酸塩を含む、［１］に記載の製造方法。
［６］トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリオクチルアミンである［４］に記載の製造方法。
［７］アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、［５］に記載の製造方法。
［８］式（４）：

［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］
で示される化合物の製造方法であって、
工程（Ａ）：式（５）：

［式中、Ｘ^３はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物と、式（６）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（１）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を得る工程；ならびに、
［１］〜［７］のいずれかに記載の工程（Ｂ）および工程（Ｃ）、
を含む、製造方法。
［９］Ｘ^１が塩素原子である、［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］Ｘ^２がフッ素原子である、［１］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］式（３）：

［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ^６は水素原子またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表す。］
で示される化合物。

本発明により、化合物（４）を収率よく製造することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。

工程（Ｂ）について説明する。

工程（Ｂ）では、式（１）で示される化合物（以下、化合物（１）と記す）と、化合物（１）に対して４〜１０重量倍の式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）と記す）とを、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つの存在下、１００℃以上の温度で反応させて、式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と記す）を得る。

Ｒ^２におけるＣ１−Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基およびペンチル基が挙げられ、メチル基またはエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。

Ｘ^１としては、塩素原子が好ましい。Ｘ^２としては、フッ素原子が好ましい。Ｒ^１としては、水素原子が好ましい。Ｘ^１が塩素原子であり、Ｘ^２がフッ素原子であり、Ｒ^１が水素原子である化合物（１）は、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドと称される。
また、Ｒ^１は、アミノ基（ＮＨ_２）であってもよい。Ｘ^１が塩素原子であり、Ｘ^２がフッ素原子であり、Ｒ^１がアミノ基である化合物（１）は、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドと称される。

Ｒ^６としては、水素原子が好ましい。Ｘ^１が塩素原子であり、Ｘ^２がフッ素原子であり、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である化合物（３）は、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンと称される。

なお、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

化合物（２）としては、無水酢酸が好ましい。無水酢酸は、Ｒ^２がメチル基である場合の化合物（２）である。
化合物（２）として無水酢酸を用い、１００℃〜１４０℃で反応を行うことが好ましい。化合物（２）として無水酢酸を用い、１１０℃〜１４０℃で反応を行うことがさらに好ましい。化合物（２）として無水酢酸を用い、１２０℃〜１４０℃で反応を行うことが特に好ましい。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して４〜１０重量倍であり、５〜１０重量倍であることが好ましい。

反応には、化合物（２）に代えて、式（８）：

［式中、Ｒ^７はＣ１−Ｃ５アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示される化合物または式（９）：

［式中、Ｒ^７は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を用いることもできるが、工程（Ｂ）では、化合物（２）を用いることが好ましい。

工程（Ｂ）の反応には、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つが用いられる。トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩のうちのトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンのみが用いられてもよいし、アルカリ金属酢酸塩のみが用いられてもよいし、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の両方が用いられてもよい。
トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンは、窒素原子に３個のＣ１−Ｃ８アルキルが結合したアミンであるが、３個のＣ１−Ｃ８アルキルは、独立して選択され、これらは互いに同じものであっても違うものであってもよい。

トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミンおよびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリオクチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。
アルカリ金属酢酸塩としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウムおよびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、酢酸ナトリウムが好ましい。
なお、化合物（３）を得る反応には、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩に代えて、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等のピリジン類；Ｎ−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，４−ジメチルイミダゾール、１，５−ジメチルイミダゾール等のイミダゾール類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩類；または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類を用いることもできるが、工程（Ｂ）では、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つを用いることが好ましい。
トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つの使用量は、化合物（１）１モル当たり、通常１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜２モルであるが、これに限定されるものではない。トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンとアルカリ金属酢酸塩とは、併用してもよい。

反応は、イミダゾール類の存在下で行ってもよい。イミダゾール類としては、例えば、Ｎ−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，４−ジメチルイミダゾール、１，５−ジメチルイミダゾール等が挙げられ、Ｎ−メチルイミダゾールが好ましい。
イミダゾール類の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１）１モル当たり、通常０．０１モル〜０．２モルであるが、これに限定されるものではない。

反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、炭化水素溶媒が好ましい。
溶媒中で反応を行う場合、溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜２０重量倍であるが、これに限定されるものではない。

化合物（１）は、前記溶媒と予め混合し、化合物（１）の溶液として用いてもよい。

トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンは、そのまま用いてもよく、市販の溶液として用いてもよく、前記溶媒と予め混合して溶液として用いてもよい。

反応は、通常、化合物（１）、化合物（２）ならびにトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つ（以下、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物ともいう）を混合することにより実施される。前記混合の順序および方法に特に限定はなく、例えば、化合物（２）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物に化合物（１）または化合物（１）の溶液を添加する方法、化合物（１）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物に化合物（２）を添加する方法、化合物（２）に化合物（１）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物を添加する方法が挙げられ、化合物（２）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物に化合物（１）または化合物（１）の溶液を添加する方法、または、化合物（２）に化合物（１）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物を添加する方法が好ましい。
化合物（２）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物に化合物（１）または化合物（１）の溶液を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、分割して行ってもよいが、前記の反応温度が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。
化合物（２）に化合物（１）とトリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン等の化合物との混合物を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、分割して行ってもよいが、前記の反応温度が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。

反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常１〜９６時間、好ましくは１〜２４時間である。反応温度は、１００℃以上である。反応温度は、１００℃〜化合物（２）の還流温度にすることができる。化合物（２）が無水酢酸である場合の好ましい反応温度は上述のとおりである。

化合物（３）は、減圧下で濃縮した後、あるいは濃縮せずに、そのまま工程（Ｃ）に用いることができる。すなわち、化合物（３）は、単離または精製することなく、次の加水分解の工程に進むことができる。

また、化合物（３）は、常法によって単離、精製することもできる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（３）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を水と混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（３）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（３）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（３）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。

工程（Ｃ）について説明する。

工程（Ｃ）では、化合物（３）を加水分解して、化合物（４）を得る。
加水分解は、酸または塩基の存在下、あるいは非存在下で実施することができる。
化合物（４）は、ピリドン化合物の１種である。

上述と同様に、Ｘ^１としては塩素原子が好ましく、Ｘ^２としてはフッ素原子が好ましく、Ｒ^１としては水素原子が好ましく、これらを満たす場合の化合物（４）は、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンと称される。

加水分解に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、デカン酸、ドデカン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸またはハロゲン化脂肪族カルボン酸；およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられ、中でも無機酸、脂肪族カルボン酸またはハロゲン化脂肪族カルボン酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常０．０１〜５モル、好ましくは０．０１〜２モルであるが、これに限定されるものではない。

加水分解に用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；および水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。塩基は、水溶液として用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常２〜１０モルであるが、これに限定されるものではない。

加水分解には水を用いることができる。水の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常１〜１００モルであるが、これに限定されるものではない。

反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。加水分解に用いる水を溶媒として用いてもよい。その場合、水の使用量が、化合物（３）１モル当たり１００モルよりも多くなってもよい。
溶媒の使用量は、化合物（３）に対して、通常０．１〜２０重量倍であるが、これに限定されるものではない。

反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度であり、反応に水以外の溶媒が用いられない場合、通常０〜１００℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜７２時間である。

反応終了後は、化合物（４）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、生じた固体を濾取することにより、化合物（４）を単離することができる。また、例えば、酸または塩基を加え、反応混合物を中和した後、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（４）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（４）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（４）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。

化合物（４）は、式（４ａ）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と互変異性体の関係にある。式（４ａ）で示される互変異性体も化合物（４）に含まれるものとする。

工程（Ａ）について説明する。

工程（Ａ）では、式（５）で示される化合物（以下、化合物（５）と記す）と式（６）で示される化合物（以下、化合物（６）と記す）とを塩基の存在下で反応させて、化合物（１）を得る。

反応は、化合物（５）、化合物（６）および塩基を混合することにより実施される。化合物（５）、化合物（６）および塩基の混合において、混合順序に特に限定はない。

化合物（６）の使用量は、化合物（５）１モル当たり、通常０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルであるが、これに限定されるものではない。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム等のアルカリ金属リン酸塩；および水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられ、中でもアルカリ金属リン酸塩が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（５）１モル当たり、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルであるが、これに限定されるものではない。

反応は、添加剤の存在下で行ってもよい。添加剤としては、例えば、１５−クラウン ５−エーテル、１８−クラウン ６−エーテル等のクラウンエーテル類が挙げられ、１５−クラウン ５−エーテルが好ましい。
添加剤の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（５）１モル当たり、通常０．０１〜１モルであるが、これに限定されるものではない。

反応温度は、通常９５℃〜１８０℃、好ましくは、１４０℃〜１６０℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜７２時間である。

反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；スルホラン等のスルホン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、アミド溶媒が好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましい。

化合物（１）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（１）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物と水とを混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（１）を単離することもできる。さらに、例えば、反応終了後に反応混合物と水とを混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層をブレンステッド酸の水溶液と混合し、化合物（１）のブレンステッド酸塩を含む水層を得、次いで、該水層を塩基で中和し、有機溶媒を用いて化合物（１）を有機層として抽出し、必要に応じて該有機層を洗浄、乾燥、濃縮することにより、化合物（１）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（１）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（１）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。あるいは、化合物（１）は、精製することなく、工程（Ｂ）に用いてもよい。

化合物（５）は、式（７）：

［式中、Ｘ^３は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（７）と記す）と酸化剤とを反応させることにより得ることができる。

酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、尿素−過酸化水素付加体等の過酸化水素；過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸；およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の有機過酸化物が挙げられ、中でも、過酸化水素水が好ましい。
過酸化水素水の濃度は通常、１０〜７０重量％であり、好ましくは３０〜６０重量％である。
酸化剤の使用量は、化合物（７）１モル当たり、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルであるが、これに限定されるものではない。

反応は、酸の存在下で行ってもよい。酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；および酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、デカン酸、ドデカン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸またはハロゲン化脂肪族カルボン酸が挙げられ、塩酸または硫酸が好ましい。
酸の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（７）１モル当たり、通常０．０１〜１０モル、好ましくは０．０１〜２モルであるが、これに限定されるものではない。

反応は、金属触媒の存在下で行ってもよい。金属触媒としては、例えば、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム二水和物、タングステン酸ナトリウム十水和物等のタングステン化合物；オルトバナジン（Ｖ）酸ナトリウム等のバナジウム化合物；および酸化モリブデン（ＶＩ）等のモリブデン化合物が挙げられ、タングステン酸ナトリウム二水和物が好ましい。
金属触媒の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（７）１モル当たり、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルであるが、これに限定されるものではない。

反応温度は通常０℃〜１００℃であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜４８時間である。

反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよく、反応に不活性な溶媒としては、例えば、スルホラン等のスルホン溶媒および水が挙げられる。

化合物（５）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（５）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物と水とを混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（５）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（５）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（５）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。あるいは、化合物（５）は、精製することなく、化合物（１）の製造に用いてもよい。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下において、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの無機塩の水溶液の％（パーセント）および物質の含量は、特に断りのない限り、質量％を意味する。収率の％（パーセント）は、特に断りのない限り、物質量（モル）に基づく。

以下の実施例１〜１４、１８〜３４、および比較例１〜４において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記す）を用い、絶対検量線法で実施した。その分析条件は以下の通りである。

［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件］
移動相：Ａ液：０．１％リン酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント条件：Ｂ液の組成を３０％から７０分かけて１００％とした。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、粒径 ３．５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ（日本ウォーターズ社）
ＵＶ測定波長：２７４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例１
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．０１ｇ（含量：７６．７％）、無水酢酸７．６７ｇおよびトリエチルアミン０．３８ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液８．５４ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：９．５５％、収率７８％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．９４％、収率９％。合計収率８７％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例２
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：７６．７％）、無水酢酸３．８４ｇおよびトリエチルアミン０．３７ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液４．７５ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．６％、収率７２％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：２．１４％、収率１１％。合計収率８３％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例３
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．０１ｇ（含量：７６．７％）、無水酢酸３．８５ｇ、トリエチルアミン０．３７ｇおよびＮ−メチル−２−ピロリドン（以下、ＮＭＰと記す）７６．６ｍｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．０２ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．２％、収率７４％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：１．８７％、収率１１％。合計収率８４％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例４
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：７６．７％）、無水酢酸３．８４ｇ、トリエチルアミン０．３６ｇおよびＮＭＰ０．７８ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７７ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１３．５％、収率７５％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：１．２６％、収率８％。合計収率８３％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例５
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１５．０ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸６８．９ｇ、トリエチルアミン６．４０ｇおよびＮ−メチルイミダゾール０．１２ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む溶液８９．９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．０％、収率８３％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．７１％、収率５％。合計収率８８％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮後、キシレン２０．７ｇ、２７％水酸化ナトリウム水溶液２５．６ｇおよび水１３．９０ｇを加え、８０℃で２時間３０分撹拌後、８０℃で分液した。得られた水層を４０℃に冷却し、１７％硫酸水溶液２４．３ｇを加えた。得られた混合物を撹拌しながら１５℃まで冷却した。析出した固体を濾過した後、濾物を水４１．４ｇで洗浄した。得られた固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン１２．８ｇ（含量８６．２％、収率８０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８ Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０ Ｈｚ），７．１８−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８ Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．

実施例６
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド３２．６ｇ（含量：４８．０％）、無水酢酸７８．４ｇ、トリエチルアミン７．２８ｇおよびＮ−メチルイミダゾール０．１３ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して５時間撹拌した。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮後、キシレン３１．５ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１６．３ｇおよび水７８．３ｇを加え、８０℃で１時間撹拌後、８０℃で分液した。水層として、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン水溶液１２３．８ｇ（含量１１．８％、収率８６％）を得た。得られた水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸４．５６ｇを加え、さらにキシレン５５．７ｇと１−ブタノール１０．０ｇとを加え、８０℃で撹拌した後、８０℃で分液した。得られた有機層を水４５．２ｇで洗浄した後、０℃に冷却した。析出した固体を濾過した後、濾物をキシレン４５．０ｇついで水３０．１ｇで洗浄後、乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン１２．５ｇ（含量９１．６％、収率６９％）を得た。

実施例７
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇ、トリエチルアミン０．４４ｇおよびＮ−メチルイミダゾール１８．０ｍｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．０％、収率８０％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：１．００％、収率６％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例８
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇ、トリエチルアミン０．４３ｇおよび酢酸カリウム３７．８ｍｇを混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．０％、収率８０％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．８９％、収率６％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加えて、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例９
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇ、トリエチルアミン０．４３ｇおよび酢酸ナトリウム３１．１ｍｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．２％、収率８１％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．８０％、収率５％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例１０
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇ、トリエチルアミン０．４４ｇおよび酢酸ナトリウム６３．５ｍｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７７ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１５．０％、収率８０％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．９６％、収率６％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例１１
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇ、トリエチルアミン０．４３ｇおよび酢酸リチウム２５．６ｍｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．９０ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１４．９％、収率８２％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．６８％、収率４％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例１２
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇおよびトリエチルアミン０．４４ｇを室温で混合し、１００℃に昇温して２５時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７０ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１４．１％、収率７５％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．８６％、収率５％。合計収率８０％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例１３
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．００ｇ（含量：９１．８％）、無水酢酸４．５９ｇおよびトリエチルアミン０．４３ｇを室温で混合し、１４０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．７２ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１４．９％、収率７９％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．８４％、収率５％。合計収率８４％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇ、キシレン０．７７ｇを加えて、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例１４
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸１．５３ｇおよび酢酸ナトリウム０．１１ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液１．９０ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１２．３％、収率６６％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：２．６８％、収率１７％。合計収率８３％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．４５ｇ、水０．３０ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．５８ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２１ｇ、１−ブタノール０．２４ｇおよびキシレン０．９６ｇを加えて、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水０．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．３０ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

以下の実施例１５〜１７において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、内部標準法で実施した。その分析条件は以下の通りである。

移動相：Ａ液：０．０８％炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ９．７）、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント条件：

本明細書において、粉末Ｘ線回折条件は以下の通りである。
粉末Ｘ線回折装置：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、４５ｋＶ、２００ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：２°〜５０°

実施例１５
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド４０．３ｇ（含量：４９．６％）、無水酢酸１００．０ｇの混合溶液を、還流下トリエチルアミン１７．３ｇに４時間かけて滴下し、還流下３時間撹拌した。
得られた混合溶液を減圧濃縮後、水７．５ｇを加え、８０℃で２時間撹拌し、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの溶液５０．０ｇ（含量３３．９％、収率８５％）を得た。得られた混合溶液にトルエン１００．０ｇを滴下し、濃縮後、得られた３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンのトルエンと酢酸の混合溶液６７．５ｇ（含量２６．５％）を９０℃に加熱した後、１５℃まで冷却した。析出した固体を濾過した後、濾物をトルエン３０．０ｇで洗浄後、乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン１２．５ｇ（含量９２．１％、収率７０％）を結晶として得た。この結晶を結晶Ａとする。
結晶Ａは、粉末Ｘ線解析において、２θ＝８．３±０．２°、１０．１±０．２°、１１．８±０．２°、１２．７±０．２°、１６．４±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．３±０．２°、２３．７±０．２°、に回折ピークを有する結晶であり、［表２］に示す回折ピークを有していた。

実施例１６
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド４０．０ｇ（含量：５０．０％）、無水酢酸１００．０ｇの混合溶液を、還流下トリエチルアミン１７．４ｇに４時間かけて滴下し、還流下３時間撹拌した。
得られた混合溶液を減圧濃縮後、キシレン４０．０ｇ、水４．５ｇを加え、８０℃で８時間撹拌し、その後２時間還流脱水した。得られた混合溶液を１４０℃に加熱した後、１５℃まで冷却し、析出した固体を濾過した後、濾物をキシレン３０．０ｇで洗浄後、乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン１７．９ｇ（含量８８．２％、収率７９％）を結晶として得た。融点１８４．８℃であった。この結晶を結晶Ｂとする。
結晶Ｂは、粉末Ｘ線解析において、２θ＝８．３±０．２°、１２．７±０．２°、１６．４±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．３±０．２°、２５．１±０．２°、２５．５±０．２°、２７．８±０．２°に回折ピークを有する結晶であり、［表３］に示す回折ピークを有していた。

実施例１７
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン０．０４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、得られたスラリー溶液を２日間室温で振盪した。得られた結晶を濾過後、６０℃で減圧乾燥し、０．０３ｇの結晶を得た。融点１８５．０℃であった。この結晶を結晶Ｃとする。
結晶Ｃは、粉末Ｘ線解析において、２θ＝１０．０±０．２°、１１．８±０．２°、１４．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°、２２．７±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°に回折ピークを有する結晶であり、［表４］に示す回折ピークを有していた。

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造
実施例１８
２−クロロ−４−フルオロフェノール１．５ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド１．６ｇ、炭酸セシウム４．９ｇおよびジメチルホルムアミド１０ｍＬを室温で混合し、１４０℃に昇温して２０時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して水を加えた後、クロロホルム５０ｍＬにて抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．２ｇを得た。

３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造
実施例１９
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール３．３ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド３．１ｇ、リン酸三カリウム１２．７ｇおよびジメチルホルムアミド１０ｍＬを室温で混合し、１４０℃に昇温して２２時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して水を加えた後、クロロホルム５０ｍＬにて抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド２．２ｇを得た。

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造
実施例２０
２−クロロ−４−フルオロフェノール１．３３ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）２．４８ｇ、リン酸三カリウム２．６０ｇおよびＮＭＰ２．１１ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液２０．３ｇ（含量：４．６９％、収率４９％）を得た。

実施例２１
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．７７ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４０．７％）１．５０ｇ、リン酸三ナトリウム１．１６ｇおよびＮＭＰ１．２２ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１１．１ｇ（含量：４．１５％、収率３９％）を得た。

実施例２２
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．７７ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４０．７％）１．５０ｇ、リン酸三ナトリウム１．１６ｇ、ＮＭＰ１．２２ｇおよび１５−クラウン ５−エーテル１．５８ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１１．５ｇ（含量：４．５１％、収率４５％）を得た。

実施例２３
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．５３ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）１．０７ｇ、リン酸三カリウム１．０４ｇおよびＮＭＰ０．８５ｇを室温で混合し、１７０℃に昇温して３２時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１７．９５ｇ（含量：２．４２％、収率５５％）を得た。

実施例２４
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．５３ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）１．０１ｇ、炭酸カリウム０．９４ｇおよびＮＭＰ０．８５ｇを室温で混合し、１７０℃に昇温して３２時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１５．７ｇ（含量：２．０３％、収率４１％）を得た。

実施例２５
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．５３ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４０．７％）１．５１ｇ、炭酸セシウム２．３０ｇおよびＮＭＰ１．２２ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１７．７ｇ（含量：３．３４％、収率５２％）を得た。

実施例２６
２−クロロ−４−フルオロフェノール０．５７ｇ、３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：２７．０％）１．５１ｇ、リン酸三カリウム１．１２ｇおよびＮＭＰ０．８１ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して１６時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１１．２７ｇ（含量：５．３２％、収率７０％）を得た。

３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造
実施例２７
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール２３．４ｇ、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４７．６％）４２．６ｇ、リン酸三カリウム４３．３ｇおよびＮＭＰ１７．７ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水１２３．４ｇを加え、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液２４４．９ｇを得た。得られた溶液をＨＰＬＣで分析することで、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドが、ＮＭＰ溶液において、収率５２％で得られたことを確認した。

実施例２８
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール０．６４ｇ、３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：２７．０％）１．５０ｇ、リン酸三カリウム１．１２ｇおよびＮＭＰ０．８１ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して１６時間撹拌した。得られた反応液を８０℃に冷却して水を加え、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液１４．０９ｇを得た。得られた溶液をＨＰＬＣで分析することで、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドが、ＮＭＰ溶液において、収率６４％で得られたことを確認した。

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例２９
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸１．２１ｇおよびトリエチルアミン０．１４ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液１．８４ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１２．７％、収率７０％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：１．０４％、収率６％。合計収率７６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．７７ｇ、水１．９２ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２４ｇ、１−ブタノール０．３１ｇおよびキシレン０．３９ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水１．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．７７ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例３０
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸１．５２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．１８ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液２．１９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１０．５％、収率７７％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．８３％、収率６％。合計収率８３％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．７７ｇ、水１．９２ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２４ｇ、１−ブタノール０．３１ｇおよびキシレン０．３９ｇを加えて、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水１．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．７７ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

実施例３１
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸１．５１ｇおよびトリオクチルアミン０．４９ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液２．４９ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：９．２２％、収率７７％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：１．１３％、収率９％。合計収率８６％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．７７ｇ、水１．９２ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２４ｇ、１−ブタノール０．３１ｇおよびキシレン０．３９ｇを加えて、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水１．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．７７ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

３−（５−アセチルアミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例３２
３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド２．０ｇ（含量：９７．８％）、無水酢酸１０．７ｇ、トリエチルアミン１．７２ｇおよびＮ−メチルイミダゾール０．０２ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して８時間撹拌する。得られる反応混合物を濃縮し、キシレン４．１ｇ、水９．７ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液３．４ｇを加え、室温で８時間撹拌する。得られる混合物に２７％水酸化ナトリウム水溶液３．４ｇを加え、室温で８時間撹拌する。室温で濃塩酸３．２ｇ、次いで酢酸エチル９．８ｇを加え、６０℃に昇温してエタノール１．０ｇを加える。析出する固体を濾過し、得られる濾物を水１０．５ｇおよび酢酸エチル９．６ｇで順次洗浄し、乾燥することで３−（５−アセチルアミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの混合物が得られる。

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例３３
３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４０．７％）１０５．９ｇ、２−クロロ−４−フルオロフェノール４８．５ｇ、リン酸三カリウム７９．２ｇおよびＮＭＰ２０．７ｇを室温で混合し、１６０℃に昇温して２５時間撹拌した。得られた反応混合物を５０℃に冷却した後、水を加え、分液を行い、有機層として３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液２２２．２ｇ（含量１９．７％）を得た。
得られた３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量１９．７％）のうち１８０．０ｇに飽和食塩水３２．９ｇを室温で加え、８０℃でキシレン１６４．７ｇで５回抽出を行い、得られた有機層を濃縮することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液８７．５ｇ（含量：３６．６％、収率５０％）を得た。
得られた３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液（含量：３６．６％）のうち８１．０ｇ、無水酢酸１４８．４ｇ、トリエチルアミン１３．８ｇおよびＮ−メチルイミダゾール０．２５ｇを混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌した。
得られた反応混合物を減圧下で濃縮後、キシレン４４．５ｇ、２７％水酸化ナトリウム水溶液５４．７ｇおよび水２９．８ｇを加え、８０℃で撹拌後、８０℃で分液し、水層として３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン水溶液２２３．２ｇ（含量１１．２％、収率８３％）を得た。得られた水層を４０℃に冷却し、４４％硫酸２４．２ｇを加えた後、撹拌しながら１５℃まで冷却した。析出した固体を濾過し、濾物を水５９．２ｇで洗浄した。得られた固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン４６．３ｇ（含量５２．４％、収率８２％）を得た。

３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造
実施例３４
３−クロロピリジン２００．２ｇ、水３１．３ｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物５．９ｇおよび９８％濃硫酸１４．１ｇを室温で混合した後、６０℃まで昇温した。６０℃で保温した混合物へ３０％過酸化水素水２１７．５ｇを１１時間かけて滴下した。６０℃で一晩撹拌した後、３５℃まで冷却し、２２％亜硫酸ナトリウム水溶液３００．８ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１０２．２ｇおよびＮＭＰ１９７．９ｇを加え、分液を行い、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを含む有機層６４７．８ｇ（含量：３０．０％、収率：８５％）を得た。得られた有機層のうち６３３．６ｇにキシレン１９１．５ｇを加え、ディーンスターク装置を用いて、還流脱水を行い、３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液３５８．４ｇ（含量：４６．０％）を得た。
得られた３−クロロピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＰ溶液のうち１００．３ｇ、２−クロロ−４−フルオロフェノール５７．９ｇ、リン酸三ナトリウム８６．５ｇ、ＮＭＰ５９．６ｇおよび１５−クラウン ５−エーテル１１．５４ｇを室温で混合した後、１６０℃で１６５時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却し、水を加えて分液を行い、有機層として３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（含量１３．６％、収率７１％）のＮＭＰ溶液、水層として３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（含量０．１％、収率０．１％）の水溶液を得た。得られた有機層に飽和食塩水４６ｇを加えた後、キシレン２２６ｇで３回抽出した。得られた有機層を濃縮して、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの溶液１２１．９ｇ（含量：４５．４％、収率６６％）を得た。

比較例１（トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩を使用しない例）
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．０ｇおよび無水酢酸５．０ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して８．５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮液４．７ｇを得た。得られた濃縮液のうち２．９ｇに濃塩酸６．１ｇを加え、１００℃で２時間加熱することにより３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液５．３ｇ（含量７．７％、収率６５％）を得た。

比較例２（工程（Ｂ）の化合物（２）の使用量が、化合物（１）に対して２重量倍である例）
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド１．０１ｇ（含量：７６．７％）、無水酢酸１．５１ｇ、トリエチルアミン０．４２ｇおよびトルエン１．５９ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して８時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液４．３５ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１２．２％、収率５１％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：２．０７％、収率１０％。合計収率６１％）が得られた。
主な不純物として式（Ａ）：

で示される化合物（以下、不純物Ａと記す）が、高速液体クロマトグラフィーの面積百分率１８％で生成したことを確認した。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン１．５３ｇ、水３．８４ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液１．４２ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．４８ｇ、１−ブタノール０．６１ｇおよびキシレン０．７７ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水２．３０ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン１．５３ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

以下に、不純物Ａの分析値を記す。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．０２６５，Ｃ_２２Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，δ／ｐｐｍ）：６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，７５ＭＨｚ，δ／ｐｐｍ）：１０４．７，１１４．７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１１７．９（ｄ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１１８．３（ｄ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１２０．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２２．２，１２２．４，１２３．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２５．１，１２６．１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１３０．９，１３７．８，１４６．０，１４７．０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１４７．２，１４７．９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１５３．５，１５７．３，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４４．７Ｈｚ），１５９．４（ｄ，Ｊ＝２４６．９Ｈｚ）．

比較例３（工程（Ｂ）の化合物（２）の使用量が、化合物（１）に対して３重量倍である例）
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸０．９１ｇおよびトリエチルアミン０．１４ｇを室温で混合し、１２０℃に昇温して７時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液１．５４ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：１２．９％、収率６０％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．７９％、収率４％。合計収率６４％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．７７ｇ、水１．９２ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２４ｇ、１−ブタノール０．３１ｇおよびキシレン０．３９ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水１．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．７７ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

比較例４（工程（Ｂ）の反応温度が９０℃である例）
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド０．５０ｇ（含量：６０．５％）、無水酢酸１．５１ｇおよびトリエチルアミン０．１４ｇを室温で混合し、９０℃に昇温して４８時間撹拌したところ、２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジンおよび３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンを含む混合溶液２．１３ｇ（２−アセトキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン含量：８．１３％、収率５８％；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン含量：０．９９％、収率７％。合計収率６５％）が得られた。
得られた混合溶液を減圧下で濃縮し、キシレン０．７７ｇ、水１．９２ｇおよび２７％水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｇを加え、８０℃で３時間撹拌後、８０℃で分液する。得られる水層を４０℃に冷却し、９８％硫酸０．２４ｇ、１−ブタノール０．３１ｇおよびキシレン０．３９ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を４０℃に冷却し、水１．１５ｇを加え、８０℃で分液する。得られる有機層を撹拌しながら５℃まで冷却し、析出する固体を濾過後、濾物をトルエン０．７７ｇで洗浄する。得られる固体を乾燥することで３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノンが定量的に得られる。

本発明は、除草剤の製造中間体として有用な化合物（４）の製造方法を提供する。

Claims (11)

1. 式（４）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］
   で示される化合物の製造方法であって、
   工程（Ｂ）：式（１）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
   で示される化合物と、式（１）で示される化合物に対して４〜１０重量倍の式（２）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
   で示される化合物とを、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つの存在下、１００℃以上の温度で反応させて、式（３）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^２は前記と同じ意味を表し、Ｒ^６は水素原子またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表す。］
   で示される化合物を得る工程；および、
   工程（Ｃ）：式（３）で示される化合物を加水分解し、式（４）で示される化合物を得る工程、
   を含む、製造方法。
2. トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリオクチルアミンである、請求項１に記載の製造方法。
3. アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
4. トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つが、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンを含む、請求項１に記載の製造方法。
5. トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンおよびアルカリ金属酢酸塩の少なくとも１つが、アルカリ金属酢酸塩を含む、請求項１に記載の製造方法。
6. トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリオクチルアミンである、請求項４に記載の製造方法。
7. アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項５に記載の製造方法。
8. 式（４）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^１は水素原子、アミノ基またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。］
   で示される化合物の製造方法であって、
   工程（Ａ）：式（５）：
   

   

   ［式中、Ｘ^３はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物と、式（６）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
   で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（１）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１は前記と同じ意味を表す。］
   で示される化合物を得る工程；ならびに、
   請求項１〜７のいずれか１項に記載の工程（Ｂ）および工程（Ｃ）、
   を含む、製造方法。
9. Ｘ^１が塩素原子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. Ｘ^２がフッ素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 式（３）：
    

    

    ［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ^２はＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ^６は水素原子またはＮＨＣＯＲ^２で表される基を表す。］
    で示される化合物。