JPWO2020149026A1 - Pd−1シグナル阻害剤含有薬剤による治療有効性の予測及び/又は判定マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定することを含む、検査法。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー(2)表4及び5に示す、時点(Time point)又は2つの時点の比(Ratio of two time points)におけるメタボライト(Metabolite)及び/又は細胞マーカー(Cellular marker)の値が高い又は低い(Changes in R relative to NR)ことを基準として、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定する(1)記載の方法。
(3)(i)のメタボライトが、馬尿酸、アラビノース及びアシルカルニチンからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライトであり、(ii) の細胞マーカーが、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比、並びにCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカーである(1)又は(2)に記載の方法。
(4)薬剤投与前の血清及び/又は血漿におけるシステインの値が高く、かつ薬剤投与前の血清及び/又は血漿における馬尿酸の値が高い場合に、薬剤による治療が有効であると予測する(1)記載の方法。
(5)薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるアラビノースの値が高く、薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるアルギニンの値が高く、かつ薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるブチリルカルニチンの値が低い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する(1)記載の方法。
(6)薬剤投与前の血清及び/又は血漿における馬尿酸の値が高く、薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるシスチンの値が高く、薬剤2回目投与後の血清及び/又は血漿におけるグルタチオンジスルフィドの値が高く、かつ薬剤2回目投与後の血清及び/又は血漿におけるブチリルカルニチンの値が低い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する(1)記載の方法。
(7)薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、かつ薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると予測する(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(8)薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高く、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が低く、かつ末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(9)薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高く、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現の薬剤1回目投与後に対する薬剤2回目投与後の比が高く、かつ末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(10)PD-1シグナル阻害剤が抗体である(1)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(11)抗体が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び抗PD-L2抗体からなる群より選択される少なくとも1つの抗体である(10)記載の方法。
(12)PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤が、抗がん剤、感染症治療剤又はそれらの組み合わせにおける有効成分として使用される(1)〜(11)のいずれかに記載の方法。
(13)下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、被験者に対するPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定し、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定された場合には、該被験者の治療に有効な量のPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を投与することを含む、疾病の診断及び治療方法。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー(14)下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、被験者に対するPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定し、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定された場合には、該被験者の治療に有効な量のPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を投与することを含む、疾病の診断及び治療方法に使用するための、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を有効成分として含む医薬組成物。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2019‐000181の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
その例を以下に記載する。これらの基準は、単独でも、組み合わせてもよい。
表4(血清及び/又は血漿中に検出されるメタボライト)
(治療(薬剤投与)前(Time point: 1st))
・Alanine(Metabolite: Alanine)の値が治療(薬剤投与)前(Time point: 1st)に高い(Changes in R relative to NR: higher)場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・4-Cresolの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Cysteineの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Hippuric acidの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Oleic acidの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Indoxyl sulfateの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Riboseの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Indoleacetateの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Uric acidの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Trans-urocanic acidの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・Pipecolic acidの値が治療前に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・N-Acetylglucosamineの値が治療前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
(薬剤1回目投与後(Time point: 2nd))
・・Uric acidの値が薬剤1回目投与後(Time point: 2nd)に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Indolelactic acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Arabinoseの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Arabitolの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Hippuric acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Cystineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Indoxyle sulfateの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Gluconic acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Citrullineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Creatinineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・N-Acetylaspartic acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Pyroglutamic acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Trimethyyllysineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Asy-Dimethylarginineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Sym-Dimethylarginineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Pipecolic acidの値が薬剤1回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Methylhistidineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・アシルカルニチン(例えば、Butyrylcarnitine(C4))の値が薬剤1回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・3-Aminoisobutyric acidの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Acethykcarnosineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Alanineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・Arginineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・N-acetylornitineの値が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
(薬剤2回目投与後(Time point: 3rd))
・・・4-Cresolの値が薬剤2回目投与後(Time point: 3rd)に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・3-Hydroxyisovaleric acidの値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Pyruvic acidの値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・α-ketoglutaric acidの値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Hippuric acidの値が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Cystineの値が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Indoxyle sulfateの値が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・GSSGの値が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Uric acidの値が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・2-Hydrobutyric acidの値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・Pipecolic acidの値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・アシルカルニチン(例えば、Butyrylcarnitine(C4))の値が薬剤2回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
(治療(薬剤投与)前の値に対する薬剤1回目投与後の値の比(Ratio of two time points :2nd/1st))
・・・・治療(薬剤投与)前のCreatinineの値に対する薬剤1回目投与後のCreatinineの値の比(Ratio of two time points)が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前の1,5-Anhydro-D-sorbitolの値に対する薬剤1回目投与後の1,5-Anhydro-D-sorbitolの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のCystineの値に対する薬剤1回目投与後のCystineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のGlutamineの値に対する薬剤1回目投与後のGlutamineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のGlycineの値に対する薬剤1回目投与後のGlycineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のLysineの値に対する薬剤1回目投与後のLysineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のPyroglutamic acidの値に対する薬剤1回目投与後のPyroglutamic acidの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のTaurineの値に対する薬剤1回目投与後のTaurineの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のasy-Dimethylarginineの値に対する薬剤1回目投与後のasy-Dimethylarginineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のAMPの値に対する薬剤1回目投与後のAMPの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のアシルカルニチン(例えば、Isovalerylcarnitine(C5))の値に対する薬剤1回目投与後のアシルカルニチン(例えば、Isovalerylcarnitine(C5))の値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のアシルカルニチン(例えば、Hexanoycarnitine(C6))の値に対する薬剤1回目投与後のアシルカルニチン(例えば、Hexanoycarnitine (C6))の値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のAcetylcarnosineの値に対する薬剤1回目投与後のAcetylcarnosineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のArginineの値に対する薬剤1回目投与後のArginineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のCitrullineの値に対する薬剤1回目投与後のCitrullineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のN-acetylornitineの値に対する薬剤1回目投与後のN-acetylornitineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
(治療(薬剤投与)前の値に対する薬剤2回目投与後の値の比(Ratio of two time points :3rd/1st))
・・・・・治療(薬剤投与)前の3-Hydroxybutyric acidの値に対する薬剤2回目投与後の3-Hydroxybutyric acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前の2-Hydroxyisovaleric acidの値に対する薬剤2回目投与後の2-Hydroxyisovaleric acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のCreatinineの値に対する薬剤2回目投与後のCreatinineの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のHippuric acidの値に対する薬剤2回目投与後のHippuric acidの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のOleic acidの値に対する薬剤2回目投与後のOleic acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のAcetoacetic acidの値に対する薬剤2回目投与後のAcetoacetic acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のRiboseの値に対する薬剤2回目投与後のRiboseの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のGSSGの値に対する薬剤2回目投与後のGSSGの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のTryptophanの値に対する薬剤2回目投与後のTryptophanの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前の2-Hydroxyglutaric acidの値に対する薬剤2回目投与後の2-Hydroxyglutaric acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のMalic acidの値に対する薬剤2回目投与後のMalic acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・治療(薬剤投与)前のQuinolinic acidの値に対する薬剤2回目投与後のQuinolinic acidの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・治療(薬剤投与)前のアシルカルニチン(例えば、Butyrylcarnitine (C4))の値に対する薬剤1回目投与後のアシルカルニチン(例えば、Butyrylcarnitine (C4))の値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
(薬剤1回目投与後の値に対する薬剤2回目投与後の値の比(Ratio of two time points :3rd/2nd))
・・・・・薬剤1回目投与後のCaproic acidの値に対する薬剤2回目投与後のCaproic acidの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後の4-Cresolの値に対する薬剤2回目投与後の4-Cresolの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のIsoleucineの値に対する薬剤2回目投与後のIsoleucineの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のArabinoseの値に対する薬剤2回目投与後のArabinoseの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のRiboseの値に対する薬剤2回目投与後のRiboseの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のGSHの値に対する薬剤2回目投与後のGSHの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のGSSGの値に対する薬剤2回目投与後のGSSGの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後の3-OH-Kynurenineの値に対する薬剤2回目投与後の3-OH-Kynurenineの値の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のHippuric acidの値に対する薬剤2回目投与後のHippuric acidの値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・・・・・薬剤1回目投与後のアシルカルニチン(例えば、Isobutyrylcarnitine(C4))の値に対する薬剤2回目投与後のアシルカルニチン(例えば、Isobutyrylcarnitine(C4))の値の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
表5(末梢血における、細胞マーカー)
・末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells among PBMC)が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前の末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells among PBMC)に対する薬剤1回目投与後の末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells among PBMC)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among PBMC)が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前の末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among PBMC)に対する薬剤1回目投与後の末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among PBMC)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・薬剤1回目投与後のCD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)の比が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD8+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD8+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)の比が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)が治療(薬剤投与)前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)が薬剤1回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)に対する薬剤2回目投与後のCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4)が治療(薬剤投与)前に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4)が薬剤2回目投与後に高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)が薬剤1回目投与後に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)に対する薬剤1回目投与後のCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)が低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・薬剤1回目投与後のCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)が治療(薬剤投与)前に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)が治療(薬剤投与)前に低い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測する。
・治療(薬剤投与)前のCD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・治療(薬剤投与)前のCD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・薬剤1回目投与後のCD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
・薬剤1回目投与後のCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)に対する薬剤2回目投与後のCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)が高い場合は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定する。
Biotec社)システムを用いてCD8+T細胞を単離する。
CD8/CD4)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3lo w CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)は、公知の方法で測定することができる。
末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells among PBMC)は、ヘルパーT細胞の頻度を意味する。ヘルパーT細胞はCD8+ キラーT細胞の活性化をヘルプするサイトカインを多く産生する。
末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among PBMC)は、がん細胞を殺傷するキラーT細胞の割合を意味する。
CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)は、がん細胞殺傷能力が高いエフェクターCD8+ T細胞を生み出す大元細胞の頻度を示す。これが多いことはエフェクターCD8+ T細胞の数が増える可能性が多いことを意味する。
CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)は、サイトカイン産生能力が高いエフェクターCD4+ T細胞を生み出す大元細胞の割合を示す。これが多いことはエフェクターCD4+ T細胞の数が増える可能性を意味する。
CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)は、がん細胞殺傷能力が高いエフェクターCD8+ T細胞を生み出す大元細胞の割合を示す。これが多いことはエフェクターCD8+ T細胞の数が増える可能性を意味する。
CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)は、がん細胞殺傷能力が高いCD8+ T細胞を多く含む細胞集団の頻度を意味する。
CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T
cells)は、すでに分化が最終段階に達した状態であり、サイトカイン産生能力が低い疲弊細胞を含む集団の頻度を示す。
CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4)は、CD8+ T細胞のミトコンドリアが活性化していることを示唆しており、細胞内エネルギーメタボリズムが活性化していることを示す。
CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)は、抗原感作前の活性化しているCD4+T細胞の頻度を示す。
CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)は、CD8+ キラーT細胞を効率良くヘルプするTh1型ヘルパーT細胞の頻度を表す。
CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)は、Th1型のヘルパー能力が弱いヘルパーT細胞の頻度を表す。
CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)は、がん殺傷能力が高いCD8+ キラーT細胞の頻度のことを示す。
CD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)は、メモリーもしくは疲弊したCD8+ T細胞の頻度を示す。
CD4+ T cells among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T
cells)、CD8+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlo w among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)は、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定するための細胞マーカーとして用いることができる。
・細胞マーカーの組み合わせ(Cellular combination) I (Cut-off value 0)
-0.3023987485021*[PD-1 high 1st]+2.94519844381265*[Mito SOX CD8/CD4 1st] -1.87379126258675(式1)
・細胞マーカーの組み合わせ(Cellular combination) II (Cut-off value 0)
-0.2522084377427*[PD-1 high 1st]+3.58270233554892*[Mito SOX CD8/CD4 1st]+1.92950430842982*[CD4(%) 2nd / 1st]-1.2170886788589*[PGC1ab of CD8 2nd / 1st] -3.29839771768711(式2)
・細胞マーカーの組み合わせ(Cellular combination) III (Cut-off value 0)
-0.2808914943715*[PD-1 high 1st]+3.29512762046372*[Mito SOX CD8/CD4 1st]+1.55202212350758*[CD4(%) 2nd / 1st]+2.00254807664124*[PGC1ab of CD8 3rd / 2nd] -5.97495334069991(式3)
・メタボライトの組み合わせ(Metabolite combination) I (Cut-off value 0)
9.92415868963082*[Cysteine 1st]+0.00000054083199*[Hippuric acid (LC-MS) 1st]-44.661430966258*[Unk8 1st] -1.46007680395094(式4)
・メタボライトの組み合わせ(Metabolite combination) II (Cut-off value 0)
207.062010223744*[Arabinose 2nd]+0.00000031741819*[Arginine 2nd]-0.0000003768213*[Butyrylcarnitine 2nd] -1.95925442024969(式5)
・メタボライトの組み合わせ(Metabolite combination) III (Cut-off value 0)
0.00000044275294*[Hippuric acid (LC-MS) 1st]+12.0744069146569*[Cystine 2nd]+0.00003552481124*[GSSG 3rd]-0.00000008812702408*[Butyrylcarnitine 3rd] -2.67048929974173(式6)
PD-1 high 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度
Mito SOX CD8/CD4 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比
CD4(%) 2nd / 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度に対する、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度の比(1よりも大きければ、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度がPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前よりもPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後で高くなっていると言える。)
PGC1ab of CD8 2nd / 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現量に対する、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現量の比(1よりも小さければ、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現がPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前よりもPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後で低くなっていると言える。)
PGC1ab of CD8 3rd / 2nd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現量に対する、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤2回目投与後の末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現量の比(1よりも大きければ、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現がPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後よりもPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤2回目投与後で高くなっていると言える。)
Cysteine 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の血漿システインの値(GC-MSでの測定値)
Hippuric acid (LC-MS) 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の血漿馬尿酸の値(LC-MSでの測定値)
Unk8 1st:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤投与前の血漿Unk8(物質が未同定)の値(GC-MSでの測定値)
Arabinose 2nd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の血漿アラビノースの値(GC-MSでの測定値)
Arginine 2nd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の血漿アルギニンの値(GC-MSでの測定値)
Butyrylcarnitine 2nd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の血漿ブチリルカルニチンの値(GC-MSでの測定値)
Cystine 2nd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤1回目投与後の血漿シスチンの値(GC-MSでの測定値)
GSSG 3rd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤2回目投与後の血漿グルタチオンジスルフィドの値(GC-MSでの測定値)
Butyrylcarnitine 3rd:PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤2回目投与後の血漿ブチリルカルニチンの値(GC-MSでの測定値)
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
診断製品とは、キット、装置(質量分析装置、イメージングシステム、フローサイトメトリー、マイクロプレート、その他の分析装置)などを包含する概念である。診断製品は、解析用プログラム、取扱説明書なども含むとよい。
バイオマーカーを測定するための試薬としては、バイオマーカーがメタボライトである場合、内部標準、誘導体化するための試薬(例えば、GC/MS用誘導体化試薬)、抽出用有機溶媒、それらの組み合わせなどを例示することができ、バイオマーカーが細胞マーカーである場合、細胞単離のための試薬(細胞マーカー(CD4、CD8、CD45RA)タンパク質に対する抗体をコートしたビーズなど)、検出対象のタンパク質(PGC-1α、PGC-1β、FoxP3、T-bet、EOMES)に対する抗体、検出対象のタンパク質を検出するための抗体(酵素などで標識するとよい)、標識として用いた酵素の基質(酵素と反応して、発色、蛍光、発光などを生じるもの)、標準試料、それらの組み合わせなどを例示することができる。
〔実施例1〕非小細胞肺がん患者におけるPD-1遮断療法への治療応答性の組合せバイオマーカー
(要約)
宿主免疫側の有用なバイオマーカーを同定するため、我々は、ニボルマブを投与する前および後の非小細胞肺がん患者の血液中における血漿メタボライトおよび免疫細胞の細胞マーカーを調査した。統計学的に選択された組合せバイオマーカーに対するマシンラーニングを用いた検証試験は、腸内細菌、脂肪酸酸化および酸化還元に由来する4つのメタボライトの組合せが高い予測値(AUC=0.91)をもたらすことを示した。ミトコンドリア活性化関連ならびにCD8+ PD-1highおよびCD4+ T細胞の頻度を含む4つのT細胞マーカーの組合せは、より高い予測値(AUC=0.96)を示した。全マーカーのプールから、最も予測値の高い組合せを統計学的に選択したところ、前述の4つのT細胞マーカーが選ばれ、メタボライトは含まれなかった。これは、メタボライトとT細胞マーカーの間に強い相関があるためだと考えられた。これらの所見は、宿主免疫活性を反映するバイオマーカーの組合せが、responderの予測に非常に有益であることを示している。
PD-1およびCTLA-4は、腫瘍増殖に対する免疫抑制において最も重要な役割を果たす(12-15)。マウスおよびヒトにおいて、これらの分子を個別または一緒に遮断すると、免疫監視機構が活性化され、強い抗腫瘍活性を誘導することができる(12-14, 16, 17)。これらの免疫チェックポイント遮断モノクローナル抗体を用いた臨床試験における良好な結果に基づいて、FDAは種々のヒトがんの治療にCTLA-4、PD-1 またはそのリガンドであるPD-L1に対する抗体を承認した(3, 15)。しかしPD-1遮断免疫療法の素晴らしい臨床効果にもかかわらず、ある一定の割合のがん患者がこの療法に対して不応答である(3, 15-17)。したがって、それらの患者の費用と時間を節約する意味でも、responderとnon-responderを判別する治療効果予測バイオマーカーが必要である。
腸内細菌およびエネルギー代謝に関連するメタボライトは、PD-1遮断がん免疫療法への治 療応答性と相関している。
これまでの報告により、免疫応答と腸内細菌の間に大きな関連があることがわかっている(30)。しかし、特定のメタボライトが、ヒトにおけるPD-1遮断療法の治療効果予測バイオマーカーになりうるかどうかはわかっていない。メタボライトがどのようにして抗腫瘍免疫と関連するのか調べるため、我々は、ニボルマブ投与前および後のNSCLC患者60名の血漿およびPBMCにおける、それぞれのメタボライトおよびT細胞機能マーカーを分析した(図1aおよび表1-3)。0、2および4週目のニボルマブ注射の直前に血液サンプルを採取し、それぞれ第1、第2および第3サンプルと称した(図1a)。我々は、NSCLC患者の第III相臨床試験の無増悪生存期間(PFS)データに従って、PFS>3ヶ月またはPFS≦3ヶ月を基準として、応答性患者と非応答性患者を規定した(図6)(34, 35)。これまでの報告ではResponder基準としてPFS>6ヶ月が頻繁に用いられてきたが、本研究の解析の結果では、両方の基準(PFS>3ヶ月およびPFS>6ヶ月)とも類似した全生存曲線を示した(図6aおよびb)。さらに、腫瘍部位におけるPD-L1発現レベルでは、治療効果を明確に判別することは出来なかった(図6cおよびd)。我々は、患者60名の247個のメタボライトを測定した。これらの患者のうち6名は脱落し、さらに7名が重篤な副作用のため治療を中止したため、我々は残る47名分のデータを分析した。これらのメタボライトのボルケーノプロット(volcano plot)分析では、non-responderと比較してresponderにおいて、第1サンプル中の馬尿酸ならびに第3サンプル中の馬尿酸、インドキシル硫酸、4-クレゾールおよびグルタチオンジスルフィド(GSSG)が有意に増加していた(図1b)。一方で、第3サンプル中のα-ケトグルタル酸およびブチリルカルニチンのレベルはresponderにおいて優位に低かった。第2サンプルにおいては、どの項目についても有意差は見られなかった(図1b)。馬尿酸、インドキシル硫酸および4-クレゾールは、哺乳類においてはほぼ独占的に腸内細菌によって産生されることが報告されており(36)、このことは、ニボルマブ投与の前3ヶ月以内に抗生物質で治療された患者は、これら3つのメタボライトのレベルがより低いという本研究の結果と矛盾しない(図7a)。Responderにおいてnon-responderよりも腸内細菌由来メタボライトが高いということは、腸内細菌由来メタボライトが末梢の抗腫瘍免疫と胃関連していることを示唆している(図1cおよび図7b)。GSSGレベル、特に第3サンプル中のそれは、responderにおいてnon-responderよりも有意に高かった(図1bおよび図1d左パネル)。GSSGはグルタチオン(GSH)の酸化形で、これは細胞内で活性酸素種(ROS)のレベルを適切にコントロールする(37)。ブチリルカルニチンのレベルは、non-responderにおいてresponderよりも高かった(図1bおよび図1d)。炭素数4のアシルカルニチンであるブチリルカルニチンは、ミトコンドリアへの脂肪酸輸送体として働き、ATPを生成する。様々な炭素数を有するアシルカルニチン種は、脂肪酸酸化(FAO)機能が弱まると、細胞から放出される(7-9)。ブチリルカルニチンおよび他のアシルカルニチン種(イソバレリルカルニチンおよびヘキサノイルカルニチン)は、non-responderにおいて治療後に増大する傾向を示した(図7c)。α-ケトグルタル酸は、non-responderにおいてresponderよりも高い傾向があった(図1bおよび図1d)。α-ケトグルタル酸は、ミトコンドリアにおけるATP産生のためのトリカルボン酸(TCA)回路の中心的メタボライトであり、血中では活性化T細胞によって消費されることにより減少する(31, 38)。したがって、これらのデータは、PD-1遮断療養による抗腫瘍免疫応答が腸内細菌およびエネルギー代謝と深く関連していることを示している。
我々は、図1bにリストアップした予測バイオマーカー候補の各々についての確率を、直線回帰を用いた受信者動作特性曲線(ROC)分析によって検討したが、それぞれの曲線下面積(AUC)は臨床応用には十分ではなかった(図1b、表の右の列)。そこで、我々は次に、メタボライトの組合せに基づくより優れたバイオマーカーを解明するため、ステップワイズ回帰法を用いることにした。最初に、合計1482項目(247項目x3つの時点+247項目x3つの比)の中から、それぞれの時点の値または異なる時点の比(倍率変化)においてresponderとnon-responderの間で有意差があるものを選択した(表4)。表4にリストアップしたマーカーに対して赤池情報量基準(AIC)を用いたステップワイズ回帰法で解析し、それぞれ第1サンプル、第1+第2サンプルおよび第1+第2+第3サンプルについておける最も良い組合せをメタボライト組合せI、II およびIIIと称した(図2aおよび図8a-c)。線形判別分析(LDA)は、メタボライト組合せIが、23%の誤り率でresponderとnon-responderを判別したことを示した(図2b)。メタボライト組合せIの信頼性を試験するため、我々はLDAカットオフ値に基づいて、47個のサンプルを「responder (LDA-R)」と「non-responder
(LDA-NR)」に分けた(図2b)。図2cに示すように、メタボライト組合せIによるLDA-RとLDA-NRはPFSで有意差を示した。次に、メタボライト組合せIIは22%の誤り率でresponderとnon-responderをより良く判別した(図2d)。さらに、メタボライト組合せIIによるLDA-RとLDA-NRはPFSとOSの両方において有意差を示した (図2e)。最後に、メタボライト組合せIIIが、responderとnon-responderを最も良く判別した(誤り率19.6%)(図2fおよび2g)。我々は、同一コホートを用いて検証試験を行うためマシンラーニングを用い、ロジスティック回帰分析による5分割交差検証を実施した。5分割交差検証においては、我々はコホートを5つのグループに分割し、1グループの最初の20% (first 20% fold)を試験データとし、残りの80%を用いて予測モデルを訓練して試験を予測した。我々は各グループに対してこの手順を5回繰り返し、AUCの平均値を用いてモデル性能を評価した。この交差検証アッセイの結果、平均AUC値はメタボライト組合せI、IIおよびIIIについてそれぞれ0.77、0.83および0.91であった(図2h)。
以前、我々は、T細胞におけるミトコンドリア活性化およびエネルギー代謝が、PD-1遮断療法への応答と強く関連していることを示した(31, 32)。そこで我々は、患者のPBMC中のT細胞におけるエフェクター機能、エネルギー代謝、ミトコンドリアの状態、および免疫活性化の細胞マーカーを調べた。表3に示す合計52個のマーカーおよび各時点間におけるそれらの比(倍率変化)の中から、我々はresponder とnon-responder間で有意差のある26項目を抽出した(表5)。さらに、この26項目から、我々はメタボライトの項で記述したのと同じステップワイズ回帰法を用いて、治療効果予測バイオマーカーの最良の組合せを選択した。図3aに示すように、第1サンプル、第1+第2サンプルおよび第1+第2+第3サンプルにおいてresponderを予測する最良の組合せを、それぞれ細胞マーカー組合せI、IIおよびIIIと称した。これらは、それぞれ2個、4個および4個のマーカーの組合せとなった。我々は第1サンプルのCD8+ T細胞中のPD-1high集団の頻度はresponderにおいて有意に低いこと、またこのマーカーが細胞マーカーの組合せI、IIおよびIIIの全てに含まれることを見出した(図3aおよび3b)。尚、全PD-1+ CD8+ T細胞の頻度は、responderとnon-responderの間で有意差がなかった(図9a)。PD-1high CD8+ T細胞の機能解析では、Ki67頻度が他の2群(PD-1lowまたはPD-1-)に比べて PD-1high で高く高い増殖力を示したが、PD-1highのグランザイムBおよびIFN-γ産生は他の2群より少なかった(図9b)。さらに、PD-1highのT-bet発現は他の2群より低かったが、EOMES発現は他の2群より高かった(図9b)。これらのデータは、PD-1high CD8+ T細胞は幾度もの分裂の結果、「疲弊」しているかもしれないことを示唆している。言い換えるなら、強固な抗腫瘍応答およびエフェクター機能の保持のためには、疲弊度のより低いCD8+ T細胞が重要となる。ミトコンドリアROS(Mito SOXという色素によって測定される)は、ミトコンドリア活性化指標の1つである(31)。我々は、第1サンプルのCD8+ およびCD4+ T細胞におけるMito SOXレベルの比(Mito SOX CD8/CD4)がresponderにおいて有意に高いこと、またこのマーカーはPD-1high CD8+ T細胞マーカーと同様に、全マーカー組合せに含まれていることを見出した(図3aおよび3c)。この結果は、ミトコンドリア活性化状態が、治療前の時点でCD4+ T細胞よりもCD8+ T細胞において高いことが、PD-1抗体の治療応答にとって重要であることを示している(図3c)。PGC-1は、ミトコンドリア新生およびミトコンドリア代謝経路(酸化的リン酸化(OXPHOS)および脂肪酸酸化(FAO)、等)の主要な制御因子である(10, 11)。我々はPGC-1αおよびPGC-1βの両方(以後「PGC-1αβ」と記載)を認識する抗体を用いてPGC-1発現を検討した。CD8+ T細胞におけるPGC-1αβ発現は、responderにおいて第1サンプルと第2サンプルの間で低下したが、第2サンプルと第3サンプルの間で増加した(図3aおよび3d上段)。つまり、第1サンプルと第2サンプルにおけるPGC-1αβ発現の倍率変化はresponderにおいて有意に低かったが、第2サンプルと第3サンプルの倍率変化は有意に高かった(図3aおよび3d下段)。Responderの第2サンプルにおけるPGC-1αβ発現の一時的低下は、Aktシグナル伝達およびOXPHOSの一時的抑制による解糖の促進が原因であるかもしれないが(10, 31, 32, 39)、この主要なミトコンドリア制御因子は少なくとも第3時点までに回復することがわかった。Mito SOX およびPGC-1αβマーカーと治療応答性との強い相関は、以前のマウスモデルにおいて示したように(31, 32)、CD8+ T細胞におけるミトコンドリア活性化がPD-1遮断による抗腫瘍免疫応答にとって重要であることを示唆した。また他の研究者グループがすでに報告しているように、responderにおいて治療後にCD4+ T細胞の頻度が増大したことを我々も見出した(図3aおよび3e)(40, 41)。さらなる分析の結果、ニボルマブ投与がresponderにおいてCD4+ CD45RO+ CCR7+ (中央メモリー: Tcm)集団を増加させ、そしてCD4+ CD45RO- CCR7- (終末分化したエフェクターメモリーCD45RA+ T 細胞: Temra)集団を減少させたことが明らかとなった(図9c)。
我々は、前述の方法により細胞マーカー組合せI、IIおよびIIIの誤り率を評価した。LDAの結果、細胞マーカー組合せIは誤り率19.1%であった(図4a)。メタボライトと同様に、LDA基準に基づいてresponderとnon-responderを規定したところ、細胞マーカー組合せIによるLDA-RとLDA-NRはPFSとOSの両方において有意差を示した(図4b)。またLDAの結果、細胞マーカー組合せIIおよびIIIは、両方とも誤り率が4.3%であり、LDA-RとLDA-NRはPFSおよびOSの両方においてp < 0.01の有意差を示した(図4c-f)。同一コホート内でロジスティック回帰分析による5分割交差検証を用いた検証試験の結果は、細胞マーカー組合せI、IIおよびIIIに対する平均AUCがそれぞれ0.85、0.96および0.93であった(図4g)。これらのデータは、2回目の治療までに得られた細胞バイオマーカーの組合せで、治療効果を判定するのに十分であることを示している。
次に、我々は、responderとnon-responderの間で有意差を示す全てのメタボライトおよび細胞マーカーの中から最良の組合せを選択するために、ステップワイズ回帰法を行った(表4および表5)。意外にも、選択されたマーカーは全て細胞マーカーであり、図3および図4に示すものとまったく同じ組合せになった。そこで、我々は、メタボライトと細胞マーカーの間に強い相関があり、これが全組合せからのメタボライトの排除をもたらすのではないかと考えた。上述のように細胞マーカー組合せIIが優れた判別能を示し、臨床において実用的であるため、我々は細胞マーカー組合せIIに焦点を当て、メタボライトとの相関を調べた。細胞マーカーとメタボライトの相関を評価するため、スピアマンの相関係数(r)を用いた。一般に、|r|>0.4が比較的強い相関を有すると考えられている。我々は、CD8+ T細胞におけるPGC-1αβ発現が腸内細菌関連メタボライトと相関していること、PD-1high CD8+ T細胞の頻度はFAO関連メタボライトと相関していること、そしてT細胞Mito
SOXマーカーは酸化還元関連メタボライトと相関していることを見出した(図5a)。尚、シスチンおよびピログルタミン酸は、図10に示すように、グルタチオンの成分である。
抗腫瘍免疫は、腫瘍と免疫活性の両者によって制御される。我々が本研究で示したように、キラーT細胞の機能活性は、腸内細菌やエネルギー代謝のように異なる高次機能系のネットワークに関連している。したがって、単一のバイオマーカーでは不十分であり、よりよい予測精度を得るには複数マーカーの組合せが求められる。現在の臨床バイオマーカーは、NSCLCや子宮頸癌、食道癌などにおいてはPD-L1の高発現が、また種々の固形がんに対してMSI-H および/またはdMMRがFDAより認可されている。しかし、PD-L1の発現が低いNSCLC患者においてもかなりの割合でが治療応答性の患者がおり、またMSI-H および/またはdMMRを有する患者数は非常に稀である(NSCLC患者の約1%)(35, 42)。本研究でも腫瘍のPD-L1の発現は、responderとnon-responderを有意に判定できなかったことを踏まえても、腫瘍側の因子にのみ基づく現在のバイオマーカーは、PD-1遮断療法の治療効果予測バイオマーカーとしては不完全といえる。また腫瘍側の因子の探索には最低でも生検標本が必要となり患者に大きな負担をかけるが、免疫細胞特性やメタボライトは採血で調べることができ、はるかに簡便で、かつ患者への負担が少ない。宿主免疫に関連するいくつかのマーカー(例えば、PBMC中の好酸球、好中球、腫瘍関連マクロファージ、CD4+ T細胞の頻度、および腫瘍部位における浸潤したCD8+ T細胞またはPD-1+ CD8+ T細胞の頻度)が治療応答性と関連していることも報告されているが、これら単一の免疫関連マーカーの予測精度は十分ではない(22, 43)。本研究で我々は、T細胞のミトコンドリアの活性状態を含むT細胞活性化に対する複数の細胞マーカーの組合せがresponderとnon-responderを高い精度で予測できることを示し良いバイオマーカーになる可能性が見出された。相関解析の結果は、腸内細菌、エネルギー代謝および酸化還元に関連するメタボライトが、末梢のキラーT細胞の抗腫瘍活性化状態を反映していることを示唆していた。
研究デザインおよび参加者
本研究では、京都大学病院でニボルマブ(抗PD-1抗体)の投与を受けるNSCLC患者のうち、治療中に血液サンプルを採取および保存することに同意し、また過去の医療歴、がん腫瘍タイプ、毒性評価、臨床応答、生存時間および検査値についての彼らのカルテの利用を許可した患者を対象とした。本研究は、京都大学倫理委員会によって承認された。我々は、60名のNSCLC患者を登録した。すべての患者は以前に他の化学療法を受けていた。患者は、疾患が悪化するまで、または許容できない副作用が現れるまで、2週間ごとにニボルマブ(3 mg/kg)の投与を受けた。ニボルマブの第1、第2および第3回目の投与の直前に患者より血液サンプルを採取した。登録した60名の患者のうち、6名は脱落し、さらに7名が重篤な副作用のため治療の中断が必要になったため、我々は残る47名分のデータを分析した。腫瘍サイズをCTで測定し、「固形がんにおける応答評価基準1.1」(RECIST 1.1)を用いて応答について評価した。
末梢血サンプルを7ml のEDTA入り採血管(Venoject II, VP-NA070K, Terumo, 東京, 日本)に集め、直ちにCubeCooler (Forte Grow Medical Co. Ltd., 栃木,日本) に保管し、遠心分離(4℃、3000 rpm、15分)に掛けるまで4℃に保った。次に、採取した全ての血漿サンプルを、分析に使用するまで-80℃で保管した。GCMS分析のため、50μlの血漿を256μlの溶媒混合物(メタノール:クロロフォルム:水=2.5:1:1、2.34 μg/ml の2-イソプロピルリンゴ酸(Sigma-Aldrich)を含む)と混合し、これを内部標準として用いた。得られた混合物を1200 rpmで30分間37℃で攪拌した(Maximizer MBR-022UP, Taitec)。16000 × g で5分間25℃で遠心した後、150 μlの上清を回収し、140μlの精製水と混合し、次に5秒間ボルテックス混合を行なった。16000 × g で5分間25℃で遠心した後、180 μlの上清を遠心エバポレーター(CVE-3100, 東京理化器械株式会社)で乾燥させた。乾燥させたサンプルを80μlのメトキシアミン溶液(ピリジン中20 mg/ml)に溶解し、1200 rpmで30分間37℃で攪拌した。40μlのN-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド溶液(GL science)を加えてトリメチルシリル化し、1200 rpmで30分間37℃で攪拌した。遠心後、50μlの上清をガラス製バイアルに移し、GCMS測定に使用した。LCMS分析のためには、メタボライト抽出プロトコールを少し改変した。50μlの血漿を256μlのメタノールと混合し、1200 rpmで10分間37℃で攪拌した。16000 × g で30分間25℃で遠心した後、150 μlの上清を90μlの1%酢酸水溶液および120μlのクロロホルムと混合し、次に15秒間ボルテックス混合を行なった。2000 × g で10分間25℃で遠心した後、150 μlの上層を乾燥させ、50μlの0.1%ギ酸水溶液に溶解し、LCMS分析に使用した。
GCMS分析は、GCMS-QP2010 Ultra(島津製作所)を用いて実施した。誘導体化メタボライトは、DB-5 カラム (30 m × 0.25 mm 内径, フィルム厚さ 1.0 μm, Agilent Technologies)を用いて分離した。ヘリウムキャリアーガスを流速39 cm/秒にセットした。インジェクションポートの温度は280℃で、カラム温度は最初2分間80℃に保ち、次に15℃/分の割合で330℃に達するまで上昇させ、6分間保持した。
流速 0.2 ml/分。カラムオーブン温度は40℃に維持した。LCシステムをトリプル四重極質量分析器LCMS-8060 (島津製作所)と連結した。 LCMS-8060は、エレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングモードで操作した。全てのイオントランジションおよびコリジョンエネルギーは、各メタボライトの信頼できる標準品を用いて、実験的に最適化した。3μlのサンプルをLCMS系に注入した。品質管理(QC、プールされた血漿)サンプルを同一の調製プロトコールに付し、10個ごとおよび5個ごとのサンプルをそれぞれGCMS系およびLCMS系に注入した。各メタボライトのシグナルを、平滑化スプラインアルゴリズムを用いたQCに基づく補正法により標準化した(57-59)。測定した全てのメタボライトに関する情報(保持時間、m/zおよびイオントランジションを含む)を補足表1および2に要約した。
血液からFicoll密度勾配遠心法によりPBMC を単離した。以下の抗体を用いてPMBCを直ちに染色した:抗-CD8a (RPA-T8), -CD8 (SK1), -CD4 (RPA-T4, SK3), -CD45RA (HI100),
-CD45RO (UCHL1), -CCR7 (3D12), -PD-1 (EH12.2H7), -Tim3 (F38-2E2), -KLRG1 (13F12F2), -CD25 (BC96), -CXCR3 (G025H7), -CCR6 (G034E3), -T-bet (4B10), -EOMES (WD1928), -Ki-67 (SolA15), -CTLA-4 (BNI3), -p-mTOR (MRRBY), -p-Akt1 (Ser473) (SDRNR),
-グランザイムB (GB11), -IFN-γ (4S.B3)および -FOXP3 (236A/E7)抗体。PGC-1αおよびPGC-1βの両方を認識する抗PGC-1αβ(ウサギポリクローナル、Abcum, ab72230)を用いてPGC-1発現を検出し、次にヤギ抗ウサギIgG (Santa Cruz Biotech, sc-3739)を用いて二次染色を行なった。死細胞判別は、7-AAD染色溶液(TONBO, 13-6993)を用いて実施した。細胞内染色は、FOXP3 Fixation Kit (eBioscience)を用いて実施した。細胞内リン酸化タンパク質の染色に際しては、染色前に0.5% Triton-Xを用いて細胞を透過性とし、1.5%パラホルムアルデヒドで固定した。サンプルは、BD Canto IIフローサイトメーター(BD Bioscience)を用いて測定し、データは、BD FACS Diva Software version 6.1.3を用いて取得した。更にFlowJo 10.4 (Tree Star Inc.)を用いて分析した。データ解析に際して、生細胞(7AAD陰性)および単細胞にゲートをかけた。ミトコンドリア体積、膜電位、ミトコンドリアスーパーオキシドおよび細胞ROSの測定は、MitoTracker Green, MitoTracker Deep Red, MitoSOX Red, および CellROX Green試薬をそれぞれ用いて実施した(すべての試薬はLife Technologies製)。これらの色素を細胞に添加し、5% CO2加湿インキュベーター中で37℃で30分間インキュベートし、次いで表面染色を行った。ニボルマブ投与後のサンプルに対しては、抗PD-1(EH12.2H7, APC-結合)抗体を細胞に加え、5% CO2加湿インキュベーター中で37℃で60分間インキュベートし、次いで他の表面染色を行った。
データは、中央値および四分位範囲で示す。2群間の比較は、ウィルコクソン(Wilcoxon)順位和検定を実施した。多重間の比較は、クラスカル・ウォリス (Kruskal-Wallis)の検定、引き続き多重比較のためのダン(Dunn)の多重比較検定を実施した。AICを用いたステップワイズ回帰法により、最良のマーカー組合せを選択した。次に、推定されるバイオマーカーの組合せを用いてLDAを実施して、信頼性を予測した。5分割交差検証を用いて予測モデルを評価した。カプラン・マイヤー(Kaplan-Meier)の検定を用いて、患者の異なる群の生存率を計算し、生存曲線としてグラフで提示した。2つの群の間の生存曲線の比較を、ゲーハン-ブレスロー-ウイルコクソン(Gehan-Breslow-Wilcoxon)検定により解析した。細胞マーカーと代謝マーカーの間の関連を計算するため、スピアマン(Spearman)の相関係数を用いた。データマネジメントおよび統計分析には、JMP software (Version 12.0.0; SAS Institute Inc.; Cary, NC, USA), R software (Version 3.4.4), DataRobot (Version 4.3.0) および Prism software (Version 6.0h; GraphPad Software)を使用した。すべての検定について、有意レベルは0.05に設定した。
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30人の年齢が合致した健常者のCD8+T 細胞にゲートをかけPD-1染色データーをオバーラップした(図11A上)。X軸はPD-1発現レベル、Y軸は相対的な細胞数である。縦ラインはPD-1発現平均の50th, 90th, 97th と 99th percentileを示す。テーブル(図11A下)にはそれぞれのpercentileにおける患者(実施例1の患者)のPD-1high CD8+T細胞の% とCD8+T 細胞の疲弊マーカーの遺伝子発現(CTLA-4, Tim-3 and Lag-3) の相関係数(r)の値を、右のパネル(図11B)には、それらの相関図を示す。97th percentileにてどの疲弊マーカーの遺伝子発現とも相関が高かったので97th percentileをPD-1 highのcut off値に決めた。
肺がん細胞にEGFR変異が入っている場合、PD-1抗体治療が効きにくいという既知の事実がある。我々のCellular marker combination II(細胞マーカー組合せII)がEGFR変異有りの不応答性も見分けることができるのかLDA解析を行った(実施例1の患者の中でEGFR変異が入っている8名)。その結果、error rate 0% であり、EGFR変異による不応答性も見分けることができることが明らかになった(図12)。
Cellular marker combination II(細胞マーカー組合せII)が他のがん種においても有効性を判断できるか検討するため、11人の頭頸部腫瘍患者(京都大学病院で肺がんと同様に2次治療以降で、ニボルマブを投与した(する前の)患者)検体においても同様の染色を行い、LDA解析を行った。その結果、error rate が9.1 %の割合で有効性を判定できた(図13)。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
Claims (14)
- 下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定することを含む、検査法。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー - 表4及び5に示す、時点(Time point)又は2つの時点の比(Ratio of two time points)におけるメタボライト(Metabolite)及び/又は細胞マーカー(Cellular marker)の値が高い又は低い(Changes in R relative to NR)ことを基準として、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定する請求項1記載の方法。
- (i)のメタボライトが、馬尿酸、アラビノース及びアシルカルニチンからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライトであり、(ii) の細胞マーカーが、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比、並びにCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカーである請求項1又は2に記載の方法。
- 薬剤投与前の血清及び/又は血漿におけるシステインの値が高く、かつ薬剤投与前の血清及び/又は血漿における馬尿酸の値が高い場合に、薬剤による治療が有効であると予測する請求項1記載の方法。
- 薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるアラビノースの値が高く、薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるアルギニンの値が高く、かつ薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるブチリルカルニチンの値が低い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する請求項1記載の方法。
- 薬剤投与前の血清及び/又は血漿における馬尿酸の値が高く、薬剤1回目投与後の血清及び/又は血漿におけるシスチンの値が高く、薬剤2回目投与後の血清及び/又は血漿におけるグルタチオンジスルフィドの値が高く、かつ薬剤2回目投与後の血清及び/又は血漿におけるブチリルカルニチンの値が低い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する請求項1記載の方法。
- 薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、かつ薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると予測する請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高く、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が低く、かつ末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 薬剤投与前の末梢血におけるPD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度が低く、薬剤投与前の末梢血におけるCD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比が高く、末梢血におけるCD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現の薬剤1回目投与後に対する薬剤2回目投与後の比が高く、かつ末梢血単核球(PBMC)中のCD4+T細胞の頻度の薬剤投与前に対する薬剤1回目投与後の比が高い場合に、薬剤による治療が有効であると判定する請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- PD-1シグナル阻害剤が抗体である請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び抗PD-L2抗体からなる群より選択される少なくとも1つの抗体である請求項10記載の方法。
- PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤が、抗がん剤、感染症治療剤又はそれらの組み合わせにおける有効成分として使用される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、被験者に対するPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定し、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定された場合には、該被験者の治療に有効な量のPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を投与することを含む、疾病の診断及び治療方法。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー - 下記の(i)及び/又は(ii)を指標として、被験者に対するPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療の有効性を予測及び/又は判定し、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤による治療が有効であると予測及び/又は判定された場合には、該被験者の治療に有効な量のPD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を投与することを含む、疾病の診断及び治療方法に使用するための、PD-1シグナル阻害剤を含む薬剤を有効成分として含む医薬組成物。
(i) 血清及び/又は血漿における、Alanine、4-Cresol、Cysteine、Hippuric acid、Oleic acid、Indoxyl sulfate、Ribose、Indoleacetate、Uric acid、Trans-urocanic acid、Pipecolic acid、N-Acetylglucosamine、Indolelactic acid、Arabinose、Arabitol、Cystine、Indoxyle sulfate、Gluconic acid、Citrulline、Creatinine、N-Acetylaspartic acid、Pyroglutamic acid、Trimethyyllysine、Asy-Dimethylarginine、Sym-Dimethylarginine、Methylhistidine、アシルカルニチン、3-Aminoisobutyric acid、Acethykcarnosine、Arginine、N-acetylornitine、3-Hydroxyisovaleric acid、Pyruvic acid、α-ketoglutaric acid、GSSG、2-Hydrobutyric acid、1,5-Anhydro-D-sorbitol、Glutamine、Glycine、Lysine、Taurine、AMP、Acetylcarnosine、3-Hydroxybutyric acid、2-Hydroxyisovaleric acid、Acetoacetic acid、Tryptophan、2-Hydroxyglutaric acid、Malic acid、Quinolinic acid、Caproic acid、Isoleucine、GSH及び3-OH-Kynurenineからなる群より選択される少なくとも一つのメタボライト
(ii) 末梢血における、末梢血単核球(PBMC)中のCD4+ T細胞の頻度(% of CD4+ T cells
among PBMC)、末梢血単核球(PBMC)中のCD8+ T細胞の頻度(% of CD8+ T cells among
PBMC)、CD8+ T細胞中のナイーブT細胞の頻度(% of Tnaive among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中のセントラルメモリーT細胞の頻度(% of Tcm among CD8+ T cells)、CD8+ T細胞中のエフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Tem among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD4+ T cells)、CD8+
T細胞中の最終分化エフェクターメモリーT細胞の頻度(% of Temra among CD8+ T cells)、CD4+T細胞のミトコンドリア活性化状態に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性化状態の比(例えば、CD4+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量に対するCD8+T細胞のミトコンドリア活性酸素発現量の比(Mito SOX CD8/CD4)、CD4+T細胞のミトコンドリアの体積(mass)に対するCD8+T細胞のミトコンドリアの体積の比(Mito mass CD8/CD4))、CD8+T細胞のPGC-1α及びPGC-1βの発現(PGC-1αβ(MFI) of CD8+ T cells)、PD-1を高発現するCD8+T細胞集団の頻度(% of PD-1high among CD8+ T cells)、CD4+ T細胞中でFoxP3を低発現するCD45RA+ T細胞集団の頻度(% of FoxP3low CD45RA+ among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを高発現するT細胞集団の頻度(% of T-bethigh among CD4+ T cells)、CD4+ T細胞中でT-betを低発現するT細胞集団の頻度(% of T-betlow among CD4+ T cells)、CD8+ T細胞中でT-betを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ among CD8+ T cells)及びCD8+ T細胞中でT-bet及びEOMESを発現するT細胞集団の頻度(% of T-bet+ EOMES+ among CD8+ T cells)からなる群より選択される少なくとも一つの細胞マーカー
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