JP2018134038A - Ｐｄ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者選択のためのバイオマーカー - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明の課題のひとつは、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーを提供することである。【解決手段】 本発明の一実施形態において、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーとして、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を提供する。また、本発明の一実施形態において、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択する方法を提供する。【選択図】 図１

Description

本発明は、一実施形態において、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーに関する。

ＰＤ−１（Programmed cell death 1）は、活性化したリンパ球および骨髄細胞に発現するＣＤ２８ファミリーに属する受容体であり、免疫チェックポイント分子の一つである。ＰＤ−１は、抗原提示細胞等に発現するＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）と結合し、リンパ球の抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節する。また、ＰＤ−１リガンドは、抗原提示細胞以外にも複数の腫瘍組織に発現しており、癌細胞がＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路をＴ細胞からの攻撃を回避するための機構の一つとして利用していることが知られている。近年癌治療剤として上記ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害する薬剤（ＰＤ−１経路阻害薬）の開発が注目されており、更にその治療効果に関わるバイオマーカーの探索が世界中で行われている。

癌治療において、抗ＰＤ−１抗体が有効性を示す患者を選択するバイオマーカーとして腫瘍中ＰＤ−Ｌ１発現が報告されているが、有効性には腫瘍中ＰＤ−Ｌ１の発現が必須の条件ではないことも知られている（非特許文献１）。したがって、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためには、その他の、また複数のバイオマーカーが求められている。

ＨＬＡ（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球抗原）は、遺伝子の第６染色体短腕部に存在する主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）の産物である。赤血球を除くほぼ全ての細胞と体液に分布し、自己と非自己の識別に関与する重要な免疫機構として働いている。ＨＬＡは、Ａ座、Ｃ座、Ｂ座、ＤＲ座、ＤＱ座、ＤＰ座など多くの抗原の組み合わせで構成される。

インターナショナル・イミュノロジー（International Immunology）１９巻、１０号、１２２３―１２３４ページ、２００７年

本発明の課題のひとつは、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーを提供することである。

本発明の一実施形態は、
［１］ ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーとしてのＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子の使用、
［２］ ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、［１］に記載の使用、
［３］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、［１］または［２］に記載の使用、
［４］ ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、［１］から［３］いずれかに記載の使用、
［５］ 癌が悪性黒色腫である、［１］から［４］いずれかに記載の使用、
［６］ 患者から採取した生体試料を用いてＨＬＡ遺伝子型の判定を行い、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択する方法、
［７］ ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、［６］に記載の方法、
［８］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、［６］または［７］に記載の方法、
［９］ ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、［６］から［８］いずれかに記載の方法、
［１０］ 癌が悪性黒色腫である、［６］から［９］いずれかに記載の方法、
［１１］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有すると判定された癌患者を対象とした、ＰＤ−１経路阻害薬を含む癌治療剤、
［１２］ ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、［１１］に記載の癌治療剤、
［１３］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、［１１］または［１２］に記載の癌治療剤、
［１４］ ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、［１１］から［１３］いずれかに記載の癌治療剤、
［１５］ 癌が悪性黒色腫である、［１１］から［１４］いずれか一項に記載の癌治療剤、
［１６］ ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子の検出キット、
［１７］ ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、［１６］に記載のキット、
［１８］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、［１６］または［１７］に記載のキット、
［１９］ ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、［１６］から［１８］いずれかに記載のキット、
［２０］ 癌が悪性黒色腫である、［１６］から［１９］いずれかに記載のキット、
［２１］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を含む、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効な患者を選択するためのバイオマーカー、
［２２］ ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーである、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子、
［２３］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有すると判定された癌患者に治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする、癌を治療する方法、
［２４］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有する患者を選択し、当該癌患者に治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする、癌を治療する方法、
［２５］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有すると判定された癌患者にＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする、ＰＤ−１経路阻害薬を含む癌治療剤、
［２６］ ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有すると判定された癌患者を治療するためのＰＤ−１経路阻害薬、および
［２７］ ＰＤ−１経路阻害薬の治療方法を選択するためのバイオマーカーとしてのＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子の使用等である。

本発明は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者選択のためのバイオマーカーとしてＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を提供する。ＨＬＡ遺伝子型は被験者の血液サンプルから測定することも可能なため、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子は非侵襲的なバイオマーカーになりうる。

図１は、ＯＮＯ−４５３８−０２試験におけるＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレル保持と腫瘍径和の最大変化率の関連性を示す。 図２は、ＯＮＯ−４５３８−０２試験におけるＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレル保持者と非保持者の全生存率の比較結果を示す。図中（Ｂ）において、ａｔ ｒｉｓｋ数は、各時点まで生存し、かつ打切りにならずに到達した症例数を、ＨＬＡ陽性はＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１陽性を、ＨＬＡ陰性はＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１陰性を各々表わす。 図３は、ＯＮＯ−４５３８−０８試験におけるＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレル保持と腫瘍径和の最大変化率の関連性を示す。 図４は、ＯＮＯ−４５３８−０８試験におけるＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレル保持者と非保持者の全生存率の比較結果を示す。図中（Ｂ）において、ａｔ ｒｉｓｋ数は、各時点まで生存し、かつ打切りにならずに到達した症例数を、ＨＬＡ陽性はＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１陽性を、ＨＬＡ陰性はＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１陰性を各々表わす。

以下、本発明について詳細に説明する。

本明細書においてＰＤ−１経路阻害薬は、ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害する薬剤である。ＰＤ−１経路阻害薬としてはＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ−１阻害薬（例えば、ＡＵＮＰ−１２）、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。

ＰＤ−１経路阻害薬の一実施形態は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体であり、好ましくは抗ＰＤ−１抗体である。

抗体は機能的な抗体断片であってもよく、そのような抗体断片としてはＦａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）_２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ等が挙げられる。

抗ＰＤ−１抗体の一実施形態は、例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２である。上記の抗体の重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も抗ＰＤ−１抗体の一実施形態であり、例えば、ニボルマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体、ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。抗ＰＤ−１抗体の一実施形態は、ニボルマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体であり、好ましくは、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））である。

抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一実施形態としては、例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４、ＦＡＺ０５３である。上記の抗体の重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一実施形態である。

ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）は、遺伝子の第６染色体短腕部に存在する主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）の産物である。

ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子（アレル（allele））は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子群における対立遺伝子である。ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子群は、ＨＬＡ−Ｂ７血清学的抗原をコードする又は高い配列相同性を共有する種々の対立遺伝子からなるＨＬＡ−Ｂ＊０７遺伝子座の対立遺伝子群を指す。

ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子は、特に限定されないが、例えば、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０３、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０４等ＩＰＤ−ＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベースに登録されているものが挙げられる。また、それらの配列も、同データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｉｐｄ／ｉｍｇｔ／ｈｌａ／ａｌｌｅｌｅ．ｈｔｍｌ）を介して入手できる。好ましい一実施形態は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である。当然ながら、＊の後４桁の表示で示される対立遺伝子には、４桁以上で表されるものも含まれる。例えば、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２：０１（アクセッション番号：ＨＬＡ００１３２）もＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２の一実施形態である。

ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子群における対立遺伝子である。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子群は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１血清学的抗原をコードする又は高い配列相同性を共有する種々の対立遺伝子からなるＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１遺伝子座の対立遺伝子群を指す。

ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子は、特に限定されないが、例えば、ＤＲＢ１＊０１：０１、ＤＲＢ１＊０１：０２等ＩＰＤ−ＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベースに登録されているものが挙げられる。また、それらの配列も、同データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｉｐｄ／ｉｍｇｔ／ｈｌａ／ａｌｌｅｌｅ．ｈｔｍｌ）を介して入手できる。好ましい一実施形態は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である。当然ながら、＊の後４桁の表示で示される対立遺伝子には、４桁以上で表されるものも含まれる。例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１：０１（アクセッション番号：ＨＬＡ００６６４）もＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１の一実施形態である。

本発明は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者選択のためのバイオマーカーとしてＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を提供する。一実施形態において、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーはＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子である。一実施形態において、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子である。一実施形態において、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーはＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子である。

ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーである、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子としては、核酸産物（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ等）及びポリペプチド産物（例えば、発現タンパク質）等が挙げられる。

本発明において癌は、すべての悪性腫瘍を意味する。本発明において癌は、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、中枢神経系原発悪性リンパ腫、精巣原発リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、頭頸部癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃食道接合部癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、小腸癌、肛門癌（例えば、肛門管癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌）、卵管癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、腎癌（例えば、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌）、副腎癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞癌）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮癌、胸膜中皮腫、原発性腹膜癌、内分泌系癌、小児癌および原発不明癌である。本発明の癌の好ましい一実施形態は、悪性黒色腫である。

本発明において、治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）延長、全生存期間（ＯＳ）の延長、無病生存（ＤＦＳ）の延長、無進行期間（ＴＴＰ）の延長、無イベント生存（ＥＦＳ）の延長、無再発生存（ＲＦＳ）の延長、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、および癌と関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つを生じさせることを意味する。

本発明において、癌治療に有効性を示す患者は、一実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）延長、全生存期間（ＯＳ）の延長、無病生存（ＤＦＳ）の延長、無進行期間（ＴＴＰ）の延長、無イベント生存（ＥＦＳ）の延長、無再発生存（ＲＦＳ）の延長、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、および癌と関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つが見込まれる患者である。

また、本発明の一実施形態は、ＰＤ−１経路阻害薬の使用方法を選択するためのバイオマーカーとしてのＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の使用である。ＰＤ−１経路阻害薬の使用方法としては、例えばＰＤ−１経路阻害薬単剤での使用、ＰＤ−１経路阻害薬どうしの併用およびその他の抗癌剤との併用等が挙げられる。その他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化薬、白金製剤、代謝阻害薬（例えば、葉酸代謝阻害薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ）、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬および腫瘍免疫治療薬等が挙げられる。また本発明において、併用は、同じまたは異なる剤形における２種以上の化合物の同時投与、あるいは２種以上の化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。

ここで、アルキル化薬としては、例えば、ダカルバジン、ニムスチン、テモゾロミド、フォテムスチン、シクロホスファミドおよびイホスファミドなどが挙げられる。白金製剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどが挙げられる。葉酸代謝阻害薬としては、例えば、ペメトレキセド、ロイコボリンおよびメトトレキサートなどが挙げられる。ピリジン代謝阻害薬としては、例えば、ＴＳ−１（登録商標）、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、カルモフール、ドキシフルリジンおよびカペシタビンなどが挙げられる。ヌクレオチドアナログとしては、例えば、ゲムシタビンなどが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害薬としては、例えば、イリノテカンおよびエトポシドなどが挙げられる。微小管重合阻害薬としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンなどが挙げられる。微小管脱重合阻害薬としては、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどが挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンＣおよびエピルビシンなどが挙げられる。サイトカイン製剤としては、例えば、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、ペグＩＦＮ−α２ｂ、天然型ＩＦＮ−βおよびインターロイキン−２などが挙げられる。抗ホルモン薬としては、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ゴセレリン、リュープロレリン、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどが挙げられる。分子標的薬としては、例えば、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、アキシチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、イブルチニブ、オファツムマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。

本明細書において「腫瘍免疫治療」とは、がんに対する免疫反応を増強すること、すなわち、がん免疫増強によって、がんの増殖を抑制、がんを縮小ないし消滅させる治療法であり、「腫瘍免疫治療薬」とは、その免疫反応を増強する作用を有する薬剤を意味する。それらの治療薬としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）およびＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＲＥＧＮ−３７６７、ＩＭＰ３２１）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体（例えば、ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ００８）、ＬＹ３０２２８５５）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６２０７）、ＣＳＦ−１Ｒ阻害薬（例えば、Ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ、ＢＬＺ９４５）、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、ダラツムマブ）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＢＭＳ９−８６１５６、ＧＷＭ３２３、ＭＫ−４１６６、ＴＲＸ−５１８）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ７３抗体（例えば、ＭＥＤＩ９４４７、ＢＭＳ−９８６１７９）、抗ＣＸＣＲ４抗体（例えば、Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ＣＸＣＲ４阻害薬（例えば、Ｘ４Ｐ−００１、ＬＹ２５１０９２４）、ＩＤＯ阻害薬（例えば、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＧＤＣ０９１９、ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ、ＢＭＳ９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３）、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ４抗体（例えば、ＭＴＲＸ−１０１１Ａ、ＴＲＸ−１、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、ｈｕＢ−Ｆ５、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、４１６２Ｗ９４、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、ＡＤ−５１９、ＰＲＯ−５４２、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、ＴＮＸ−３５５、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−ＣＤ４、ＣＡＭＰＡＴＨ−９、ＩＴ１２０８）、抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＰ−８７０８９３、ＲＯ７００９７８９）、ＴＬＲアゴニスト、ＩＬ１５スーパーアゴニスト（例えば、ＡＬＴ−８０３）、ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、ＪＴＸ−２０１１−１０１）、Ａ２Ａ阻害薬（例えば、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９）、ＣＤ１２２−ｂｉａｓｅｄ アゴニスト（例えば、ＮＫＴＲ−２１４）、リコンビナントＩＬ−２１（例えば、ＢＭＳ−９８２４７０）、抗ホスファチジルセリン抗体（例えば、ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、リコンビナントＧＭ−ＣＳＦ（例えば、サルグラモスチム）、ＩＡＰ阻害薬（例えば、ＬＣＬ１６１）およびＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＭＩＷ８１５）などが挙げられる。なお、本明細書における腫瘍免疫治療薬は、本発明に係るＰＤ−１経路阻害薬を含まない。

ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の有無によって、ＰＤ−１経路阻害薬の使用方法としてＰＤ−１経路阻害薬単剤での使用、ＰＤ−１経路阻害薬どうしの併用またはＰＤ−１経路阻害薬とその他の癌治療との併用等が選択されうる。

本発明の一実施形態において、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を上記記載のバイオマーカーとして使用する際、その他のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）と組み合わせて使用してもよい。

本発明は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択する方法を提供する。一実施形態において、癌患者がＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬が有効な癌患者を選択する。一実施形態において、癌患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬が有効な癌患者を選択する。一実施形態において、癌患者がＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬が有効な癌患者を選択する。

患者がＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有するかどうかは、患者から採取した生体試料を当技術分野において公知な方法でＨＬＡ対立遺伝子を同定すること（ＨＬＡ型同定）で判定可能である。

生体試料は、患者からの試料であれば特に限定されないが、例えば血液、血液由来産物（バフィーコート、血清及び血漿）、リンパ、尿、涙液、唾液、毛球細胞、脳脊髄液、頬スワブ、糞便、滑液、滑膜細胞、痰又は組織試料を含む。好ましい一実施形態は血液または血液由来産物である。

ＨＬＡ型同定は当技術分野で公知である。ＨＬＡ型同定のそのような方法は、例えば、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）ハイブリダイゼーション、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）型同定法、配列に基づく型同定法（ＳＢＴ）を含むがこれらに限定されない。

また、患者がＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有するかどうかは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子のポリペプチド産物を分析することによっても判断することができる。ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子のポリペプチド産物（血清学的抗原等）の検出は、免疫細胞化学染色、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、分光光度法、ＨＰＬＣ及び質量分析を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。

また、患者がＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有するかどうかの判定には、上記方法を複数組み合わせて使用してもよい。

本発明は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有すると判定された癌患者に対して、治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする、癌治療方法を提供する。一実施形態は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子を有すると判定された癌患者に対して、治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする癌治療方法である。一実施形態は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有すると判定された癌患者に対して、治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする癌治療方法である。一実施形態は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子を有すると判定された癌患者に対して、治療上の有効量のＰＤ−１経路阻害薬を投与することを特徴とする癌治療方法である。

ＰＤ−１経路阻害薬の治療上の有効量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。

本発明は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の検出キットを提供する。一実施形態は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子の検出キットである。一実施形態は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の検出キットである。一実施形態は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の検出キットである。例えば、キットは、生体試料中のＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の核酸産物及び／又はそれらの対立遺伝子のポリペプチド産物の存在を検出する能力のあるプローブ（例えば、オリゴヌクレオチド、抗体、標識化合物又は他の物質）を含み得る。また、それらの対立遺伝子の等価遺伝子マーカーの存在（又は非存在）を検出する能力のあるプローブも含み得る。キットで検出されたＨＬＡ−Ｂ＊０７（好ましくは、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２）対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１（好ましくはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１）対立遺伝子の存在は、患者がＰＤ−１経路阻害薬による治療に有効性を示す（より高い効果を示す）可能性が高いことを示す。

また、本発明のキットには、必要により上記以外の物が含まれていてもよい。そのような物としては、例えば、ポジティブコントロールやネガティブコントロール、本発明のキットを使用した上記遺伝子の検出方法を記載し、患者がＰＤ−１経路阻害薬によるに有効性を示す可能性の判定（予測）を行うことに関する指示書などが挙げられる。

本キットは、患者がＰＤ−１経路阻害薬による治療を受ける前、治療中、または中断中のいずれの時期に使用されてもよい。

以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。

試験例
ニボルマブ投与の第二相臨床試験「悪性黒色腫に対する多施設共同非盲検非対照試験（治験実施計画書番号：ＯＮＯ−４５３８−０２）」において、以下の手順で血液を採取し、各症例のＨＬＡ型を同定した。

３５症例について、２ｍＬ用のＥＤＴＡ採血管に２ｍＬの血液を採取し、充分に転倒混和した後、全血のまま冷蔵保存した。

全血試料は治験実施施設より株式会社ＬＳＩメディエンスに送付し、ＬＳＩメディエンスにてＰＣＲ−ＳＢＴ法によるＨＬＡ遺伝子型判定を行い、各症例のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＲ型を決定した。

各症例について、治験開始前に胸部、腹部、骨盤におけるＣＴ／ＭＲＩ撮影を行い、長径１０ｍｍ以上の病変から各症例５つまでの標的病変を定めた。治験開始後４２日毎にＣＴ／ＭＲＩ撮影により標的病変の腫瘍径の和を求め、開始前の腫瘍径の和からの変化率を求めた。開始後の撮影時のうち、腫瘍径和が最も小さくなった時の変化率（負値が腫瘍縮小を示す）を腫瘍径和の最大変化率と定めた。

治験に組入れられた３５例のうち、ＨＬＡ型の情報を入手した３４例を対象としてＨＬＡ型の探索を行った。なお、３４例のうち、治験開始後に１回以上の腫瘍径和の評価を実施できた症例は３３例であったため、腫瘍縮小に関連するＨＬＡ型の探索はこの３３例を対象として実施した。

その結果、１本以上のＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２アレルを保持する５症例について、全例が腫瘍縮小を示した。３３症例を腫瘍径和が最も縮小した症例から順に並べると、同アレルを有する症例は図１に示すように１位、２位、３位、７位、１０位となり、ウィルコクソン順位和検定の結果、同アレルはｐ＝０．００１９で腫瘍縮小と関連することが判明した。また、１本以上のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレルを保持する症例も、上記の５症例と一致することから、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレルを保持する症例についても、腫瘍縮小及び有効性について上記と同様の有意差を示した。さらに、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１アレルを保持する５症例と、その他の２９症例の生存曲線を比較した結果、図２、表１の通り、上記アレルを保持する症例の方において生存期間が長い傾向を示した。

続いて行われたニボルマブ投与の第二相臨床試験「進行期悪性黒色腫に対する多施設共同非盲検非対照試験（治験実施計画書番号：ＯＮＯ−４５３８−０８）」においても、同様の手順にて血液を採取し、ＨＬＡ遺伝子型判定及び有効性判定を行った。

その結果、同試験においては２症例が１本以上のＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２を保持していた。また、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１についても、同じ２症例が保持していた。２３症例を腫瘍径和が最も縮小した症例から順に並べると、上記アレルを有する症例は、図３に示す通り１位、２位となり、ウィルコクソン順位和検定の結果、ｐ＝０．０２１９の有意差を示した。また、生存曲線についても、図４、表２に示す通り、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１を保持する２例は初回投与後６００日以上経過時点で生存しており、差のある傾向を示した。

本発明は、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーとして有用である。

Claims (20)

1. ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するためのバイオマーカーとしてのＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子の使用。
2. ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１に記載の使用。
3. ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、請求項１または請求項２に記載の使用。
4. ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の使用。
5. 癌が悪性黒色腫である、請求項１から請求項４いずれか一項に記載の使用。
6. 患者から採取した生体試料を用いてＨＬＡ遺伝子型の判定を行い、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有することに基づいて、ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択する方法。
7. ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項６に記載の方法。
8. ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、請求項６または請求項７に記載の方法。
9. ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、請求項６から請求項８いずれか一項に記載の方法。
10. 癌が悪性黒色腫である、請求項６から請求項９いずれか一項に記載の方法。
11. ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子を有すると判定された癌患者を対象とした、ＰＤ−１経路阻害薬を含む癌治療剤。
12. ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１１に記載の癌治療剤。
13. ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、請求項１１または請求項１２に記載の癌治療剤。
14. ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、請求項１１から請求項１３いずれか一項に記載の癌治療剤。
15. 癌が悪性黒色腫である、請求項１１から請求項１４いずれか一項に記載の癌治療剤。
16. ＰＤ−１経路阻害薬による癌治療に有効性を示す患者を選択するための、ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子の検出キット。
17. ＰＤ−１経路阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１６に記載のキット。
18. ＨＬＡ−Ｂ＊０７対立遺伝子がＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２である、請求項１６または請求項１７に記載のキット。
19. ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１：０１である、請求項１６から請求項１８いずれか一項に記載のキット。
20. 癌が悪性黒色腫である、請求項１６から請求項１９いずれか一項に記載のキット。

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