JPWO2020097520A5 - - Google Patents
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Claims (69)
- 核酸-脂質粒子であって、
(a)1つ以上の核酸分子;
(b)非カチオン性脂質;
(c)コンジュゲート脂質;及び
(d)式(I)のカチオン性脂質:
R1は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2~C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されている、または任意選択的にヒドロキシで置換されているC1~C6アルキルで任意選択的に置換されている)
を含み、前記1つ以上の核酸分子が前記脂質粒子内に封入されている、前記核酸-脂質粒子。 - R1が、C2~C20ヒドロカルビルである、請求項1に記載の核酸-脂質粒子。
- R1が、(C2~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、または(C2~C20)アルキニルである、請求項1に記載の核酸-脂質粒子。
- R1が、C8~C20アルキル、C 8 ~C 20 アルケニル、またはC 8 ~C 20 アルキニルである、請求項1に記載の核酸-脂質粒子。
- R1が、二重結合を1つのみ有するC8~C20アルケニルである、請求項1に記載の核酸-脂質粒子。
- R1が、(Z)-4-デセン-1-イル、1-ノニル、3-ウンデシル、1-デシル、6(Z),15(Z)-ヘニコサンジエン(henicosandiene)-11-イル、3-ヘキセン-1-イル、9(Z)-オクタデセン-1-イル、または2-ブチルオクト-1-イル、4-(1-メチルエテニル)シクロヘキセン-1-イルメチルである、請求項1に記載の核酸-脂質粒子。
- R2が、C2~C20ヒドロカルビルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R2が、(C2~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、または(C2~C20)アルキニルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R2が、(C8~C20)アルキル、(C8~C20)アルケニル、または(C8~C20)アルキニルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R2が、二重結合を1つのみ有する(C8~C20)アルケニルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R2が、(Z)-4-デセン-1-イル、1-ノニル、3-ウンデシル、1-デシル、6(Z),15(Z)-ヘニコサンジエン-11-イル、3-ヘキセン-1-イル、9(Z)-オクタデセン-1-イル、または2-ブチルオクト-1-イル、4-(1-メチルエテニル)シクロヘキセン-1-イルメチルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R3が、C2~C20ヒドロカルビルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R3が、(C2~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、または(C2~C20)アルキニルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R3が、(C8~C20)アルキル、(C 8 ~C 20 )アルケニル、または(C 8 ~C 20 )アルキニルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R3が、二重結合を1つのみ有する(C8~C20)アルケニルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R3が、(Z)-4-デセン-1-イル、1-ノニル、3-ウンデシル、1-デシル、6(Z),15(Z)-ヘニコサンジエン-11-イル、3-ヘキセン-1-イル、9(Z)-オクタデセン-1-イル、アダマントリ(adamantly)-1-イルメチル、2-ブチルオクト-1-イル、(Z)-2-((Z)-デカ-4-エン-1-イル)ドデカ-6-エン-1-イル、または4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキセ-1-エン-1-イル)メチルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- Xが、二価C2~C6アルキルである、請求項1~16のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- Xが、-CH2CH2CH2-、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -、または-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -である、請求項1~16のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- Ra及びRbが、それぞれ独立してメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- R4がジメチルアミノである、請求項1~18のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%~約85mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約13mol%~約49.5mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約0.1mol%~約10mol%を構成する、請求項1~20のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー-基質dsRNA、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、ウイルスRNA(vRNA)、自己増幅RNA、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸がmRNA分子である、請求項22に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸が二本鎖siRNA分子を含む、請求項22に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記二本鎖siRNA分子が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項24に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記siRNAが、少なくとも1つの2’-O-メチル(2’OMe)ヌクレオチドを含む、請求項25に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、コレステロールまたはその誘導体を含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記コレステロールまたはその誘導体が、前記粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%~約42.5mol%を構成する、請求項27に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質がリン脂質を含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはこれらの混合物を含む、請求項30に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記リン脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約4mol%~約10mol%を構成し、前記コレステロールが、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%~約40mol%を構成する、あるいは
前記リン脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約10mol%~約30mol%を構成し、前記コレステロールが、前記粒子中に存在する総脂質の約10mol%~約30mol%を構成する、請求項30または31に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記コンジュゲート脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲートを含む、請求項1~32のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)コンジュゲート、PEG-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲート、またはこれらの混合物を含む、請求項33に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記PEG-DAAコンジュゲートが、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(PEG-DMA)コンジュゲート、PEG-ジステアリルオキシプロピル(PEG-DSA)コンジュゲート、またはこれらの混合物を含む、請求項34に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記PEG-DAAコンジュゲートが、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(PEG-DMA)コンジュゲートを含む、請求項35に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲートが、式:
Aは、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルカノイル、(C1~C6)アルコキシカルボニル、(C1~C6)アルキルチオ、もしくは(C2~C6)アルカノイルオキシであり、
ここで、任意の(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルカノイル、(C1~C6)アルコキシカルボニル、(C1~C6)アルキルチオ、及び(C2~C6)アルカノイルオキシは、1つ以上のアニオン前駆体基で置換されており、
かつここで、任意の(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルカノイル、(C1~C6)アルコキシカルボニル、(C1~C6)アルキルチオ、及び(C2~C6)アルカノイルオキシは、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C6)アルカノイル、(C1~C3)アルコキシカルボニル、(C1~C3)アルキルチオ、もしくは(C2~C3)アルカノイルオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換されており;
Bは、約550ダルトン~約10,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール鎖であり;
Cは、-LRa
(Lは、直接結合、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-NRb-、-C(O)-、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)NRb-、-S-S-、-O-、-(O)CCH2CH2C(O)-、及び-NHC(O)CH2CH2C(O)NH-からなる群から選択され;
Raは、分枝状(C10~C50)アルキルもしくは分枝状(C10~C50)アルケニルであり、ここで、前記分枝状(C10~C50)アルキルもしくは分枝状(C10~C50)アルケニルの1つ以上の炭素原子は、-O-で置換されており;
Rbは、それぞれ独立してHもしくは(C1-C6)アルキルである)]
の化合物またはその塩である、請求項33に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記PEGが、約2,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項33~37のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%~約2mol%を構成する、請求項1~38のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸-脂質粒子中の前記核酸が、血清中で前記粒子を37℃で30分間インキュベートした後に実質的に分解されない、請求項1~39のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸が、前記核酸-脂質粒子内に完全に封入されている、請求項1~40のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸-脂質粒子が、約5~約15の脂質の核酸に対する質量比を有する、請求項1~41のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸-脂質粒子が、約5~約30の脂質の核酸に対する質量比を有する、請求項1~41のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記核酸-脂質粒子が、約40nm~約150nmの中位径を有する、請求項1~43のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%~約66.5mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%~約42.5mol%を構成するコレステロールまたはその誘導体を含み、
PEG-脂質コンジュゲートが、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%~約2mol%を構成する、請求項1~20のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記核酸-脂質粒子が、約61.5mol%のカチオン性脂質、約36.9%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.5mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項45に記載の核酸-脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約52mol%~約62mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約36mol%~約47mol%を構成するリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含み、
PEG-脂質コンジュゲートが、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%~約2mol%を構成する、請求項1~20のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記核酸-脂質粒子が、約57.1mol%のカチオン性脂質、約7.1%のリン脂質、約34.3mol%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、あるいは
前記核酸-脂質粒子が、約57.1mol%のカチオン性脂質、約20%のリン脂質、約20mol%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項47に記載の核酸-脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%~65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物(ここで、前記リン脂質が前記粒子中に存在する総脂質の4mol%~10mol%を構成し、前記コレステロールまたはその誘導体が前記粒子中に存在する総脂質の30mol%~40mol%を構成する)を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%~2mol%を構成する、請求項1~20のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。 - (i)前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%~65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物(ここで、前記リン脂質が前記粒子中に存在する総脂質の3mol%~15mol%を構成し、前記コレステロールまたはその誘導体が前記粒子中に存在する総脂質の30mol%~40mol%を構成する)を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%~2mol%を構成する、あるいは
(ii)前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%~65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の最大49.5mol%を構成し、
コレステロールまたはその誘導体が、前記粒子中に存在する総脂質の30mol%~40mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%~2mol%を構成する、あるいは
(iii)前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%~85mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の13mol%~49.5mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%~2mol%を構成する、あるいは
(iv)前記カチオン性脂質またはその塩が、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%~約50mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約47mol%~約69mol%を構成するリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%~約3mol%を構成する、請求項1~20のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。 - 脂質対核酸比が約24である、請求項51~53のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子。
- 請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- in vitroまたはex vivoで細胞に核酸を導入するための方法であって、請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子または請求項55に記載の組成物と前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
- 細胞に核酸を導入するための組成物であって、請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子を含み、前記核酸-脂質粒子と前記細胞を接触させる、前記組成物。
- 核酸をin vivo送達するための組成物であって、請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子を含み、哺乳動物対象に投与される、前記組成物。。
- 経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、または皮内投与により哺乳動物対象に投与される、請求項57または58に記載の組成物。
- 哺乳動物への核酸のin vivo送達のための薬物を調製するための、請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子または請求項55に記載の組成物の使用。
- 請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子を含む、必要とする哺乳動物対象において疾患または障害を治療するための組成物。
- 前記疾患または障害が、ウイルス感染症、肝疾患または肝障害、及びがんからなる群から選択される、請求項61に記載の組成物。
- 哺乳動物における疾患または障害を治療するための薬物を調製するための、請求項1~54のいずれか1項に記載の核酸-脂質粒子または請求項55に記載の組成物の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2~C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2~C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで、もしくは任意選択的にヒドロキシで置換されているC1~C6アルキルで、任意選択的に置換されている)。 - 請求項64に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、組成物。
- 核酸をさらに含む、請求項65に記載の組成物。
- 請求項64に記載の式(I)のカチオン性脂質を含む、脂質ナノ粒子。
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