JP2022501064A - ケイ素を含有するカチオン性脂質 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2〜C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;またはRa及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで、もしくは任意選択的にヒドロキシで置換されているC1〜C6アルキルで、任意選択的に置換されている)のカチオン性脂質を提供する。
本明細書で使用される場合、以下の用語は特に明記しない限り以下に帰する意味を有する。
本発明は、1つ以上の活性剤または治療剤を含む新規血清安定性脂質粒子、脂質粒子を作製する方法、ならびに脂質粒子を(例えば、疾患または障害の治療のために)送達及び/または投与する方法を提供する。
本発明の脂質粒子(例えば、LNP(例えばsiRNAなどの干渉RNA、またはmRNAを含む))において、コンジュゲート脂質は、例えば、以下、すなわちポリエチレングリコール(PEG)−脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)−脂質コンジュゲート、またはこれらの混合物のうちの1つ以上を含み得る。好ましい一実施形態では、核酸−脂質粒子は、PEG−脂質コンジュゲートまたはATTA−脂質コンジュゲートのいずれかを含む。コンジュゲート脂質は、例えば、PEG−ジアシルグリセロール(DAG)、PEGジアルキルオキシプロピル(DAA)、PEG−リン脂質、PEG−セラミド(Cer)、またはこれらの混合物を含むPEG−脂質を含み得る。PEG−DAAコンジュゲートは、PEG−ジラウリルオキシプロピル(C12)、PEG−ジミリスチルオキシプロピル(C14)、PEG−ジパルミチルオキシプロピル(C16)、PEG−ジステアリルオキシプロピル(C18)、またはこれらの混合物であり得る。
活性剤(例えば、治療剤)には、細胞、組織、器官、または対象に所望の効果を発揮することができる任意の分子または化合物が含まれる。そのような効果は、例えば、生物学的、生理学的、及び/または美容的効果であり得る。活性剤は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、低分子、及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、任意のタイプの分子または化合物であり得る。核酸の非限定的な例には、干渉RNA分子(例えば、siRNA、aiRNA、miRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、mRNA、自己増幅RNA、プラスミド、リボザイム、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、及びこれらの混合物が含まれる。ペプチドまたはポリペプチドの例には、抗体(例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体断片;ヒト化抗体、組換え抗体、組換えヒト抗体、Primatized(商標)抗体)、サイトカイン、増殖因子、アポトーシス因子、分化誘導因子、細胞表面受容体及びそのリガンド、ホルモン、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。低分子の例には、当業者に公知の任意の従来の薬剤または薬物などの有機低分子または化合物が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明の脂質粒子は、核酸と会合し、核酸−脂質粒子(例えば、LNP)となる。いくつかの実施形態では、核酸は、脂質粒子に完全に封入される。本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、一般にオリゴヌクレオチドと称される最大60ヌクレオチドを含有する断片、及びポリヌクレオチドと称されるより長い断片を有する、任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、約15〜約60ヌクレオチド長である。核酸は、本発明の脂質粒子で単独で投与するか、またはペプチド、ポリペプチド、もしくは従来の薬物などの低分子を含む本発明の脂質粒子と組み合わせて投与(例えば、併用投与)することができる。
本発明の核酸−脂質粒子のsiRNA成分は、目的の標的遺伝子の発現をサイレンシングすることができる。siRNA二重鎖の各鎖は、通常、約15〜約60ヌクレオチド長、好ましくは、約15〜約30ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、siRNAは、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む。修飾siRNAは、一般に、対応する非修飾siRNA配列よりも免疫刺激性が低く、かつ目的の標的遺伝子に対するRNAi活性を保持している。いくつかの実施形態では、修飾siRNAは、少なくとも1つの2’OMeプリンヌクレオチドまたは2’OMeピリミジンヌクレオチド、例えば、2’OMe−グアノシンヌクレオチド、2’OMe−ウリジンヌクレオチド、2’OMe−アデノシンヌクレオチド、及び/または2’OMe−シトシンヌクレオチドを含有する。好ましい実施形態では、ウリジン及び/またはグアノシンヌクレオチドのうちの1つ以上は、修飾されている。修飾ヌクレオチドは、siRNAの一方の鎖(すなわち、センスもしくはアンチセンス)または両方の鎖に存在し得る。siRNA配列は、オーバーハング(例えば、Elbashir et al.,Genes Dev.,15:188(2001)またはNykanen et al.,Cell,107:309(2001)に記載されている3’もしくは5’オーバーハング)を有していてもよく、またはオーバーハングを欠いていてもよい(すなわち、平滑末端を有する)。
好適なsiRNA配列は、当該技術分野で公知の任意の手段を使用して同定することができる。通常、Elbashir et al.,Nature,411:494−498(2001)及びElbashir et al.,EMBO J.,20:6877−6888(2001)に記載されている方法を、Reynolds et al.,Nature Biotech.,22(3):326−330(2004)に記載の合理的設計規則と組み合わせる。
siRNAは、例えば、1つ以上の単離された低分子干渉RNA(siRNA)二重鎖として、より長い二本鎖RNA(dsRNA)として、またはDNAプラスミド中の転写カセットから転写されたsiRNAもしくはdsRNAとして、を含むいくつかの形態で提供され得る。siRNA配列は、オーバーハング(例えば、Elbashir et al.,Genes Dev.,15:188(2001)またはNykanen et al.,Cell,107:309(2001)に記載されている3’もしくは5’オーバーハング)を有していてもよく、またはオーバーハングを(すなわち、平滑末端を有するように)欠いていてもよい。
特定の態様では、siRNA分子は、2本の鎖と、二本鎖領域に少なくとも1つの修飾ヌクレオチドとを有する二重鎖を含み、ここで、各鎖は、約15〜約60ヌクレオチド長である。有利なことに、修飾siRNAは、対応する非修飾siRNA配列よりも免疫刺激性が低いが、標的配列の発現をサイレンシングする能力を保持している。好ましい実施形態では、siRNA分子に導入される化学修飾の程度は、siRNAの免疫刺激特性の低減または抑制と、RNAi活性の保持との間のバランスをとる。非限定的な例として、目的遺伝子を標的とするsiRNA分子は、標的遺伝子発現をサイレンシングするその能力を保持しながらsiRNAによって生じる免疫応答を排除するように、siRNA二重鎖内の選択的なウリジン及び/またはグアノシンヌクレオチドにおいて最小限に修飾され得る(例えば、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、または約5%未満修飾される)。
追加の例には、米国特許出願公開第20040167090号に記載されている、疎水性基、膜活性化合物、細胞透過性化合物、細胞標的化シグナル、相互作用修飾因子、及び立体安定剤コンジュゲート分子が含まれる。さらなる例には、米国特許出願公開第20050239739号に記載されているコンジュゲート分子が含まれる。使用するコンジュゲートのタイプ及びsiRNA分子とのコンジュゲーションの程度を、RNAi活性を保持しながら改善されたsiRNAの薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び/または安定性について、評価することができる。したがって、当業者は、様々な周知のin vitro細胞培養物またはin vivo動物モデルのいずれかを使用して、種々のコンジュゲートが結合しているsiRNA分子をスクリーニングし、改善された特性及び完全なRNAi活性を有するものを同定することができる。前述の特許文書の開示は、すべての目的のためにその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の核酸−脂質粒子の核酸成分(例えば、siRNA)を使用して、目的遺伝子の翻訳(すなわち、発現)を下方制御またはサイレンシングすることができる。目的遺伝子には、ウイルスの感染及び生存に関連する遺伝子、代謝性疾患及び障害(例えば、肝疾患及び肝障害)に関連する遺伝子、腫瘍形成及び細胞形質転換(例えば、がん)に関連する遺伝子、血管新生遺伝子、炎症応答及び自己免疫応答に関連するものなどの免疫調節遺伝子、リガンド受容体遺伝子、ならびに神経変性障害に関連する遺伝子が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、目的遺伝子は、肝細胞で発現される。
標的化ゲノム編集は、ニッチ技術から多くの生物学研究者が使用する方法へと進化した。この進化は、クラスター化され規則的に間隔が空いた短い回文構造の繰り返し(CRISPR)技術の出現により大いに促進された(例えば、Supplementary Information(2014)を含むSander et al.,Nature Biotechnology,32(4),347−355、国際公開第WO2016/197132号及び同第2016/197133号を参照されたい)。したがって、本明細書で提供されるのは、HBVなどの疾患を治療するためにCRISPR技術と組み合わせて使用することができる改善物(例えば、脂質ナノ粒子及びその製剤)である。CRISPRを使用するための標的に関して、CRISPR技術で利用されるガイドRNA(gRNA)を、特異的に同定された配列、例えば、標的遺伝子(例えばHBVゲノムの標的遺伝子)を標的とするように設計することができる。そのような標的配列の例は、国際公開第WO2016/197132号に示されている。さらに、国際公開第WO2013/151665号(例えば、表6を参照されたい。この文書は、表6及び付随する配列表を特に含めて、具体的に参照により組み込まれる)は、mRNA発現コンストラクトに関連して特許請求された約35,000のmRNA配列を記載している。本発明の特定の実施形態は、これらの配列のいずれかの発現を標的とするためにCRISPR技術を利用する。本発明の特定の実施形態はまた、本明細書で論じられる標的遺伝子の発現を標的とするためにCRISPR技術を利用することができる。
siRNAと同様に、非対称干渉RNA(aiRNA)は、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)を動員し、アンチセンス鎖の5’末端に対するヌクレオチド10と11の間で標的配列の配列特異的切断を媒介することによって、哺乳動物細胞における種々の遺伝子の効果的なサイレンシングをもたらすことができる(Sun et al.,Nat.Biotech.,26:1379−1382(2008))。通常、aiRNA分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖を有する短いRNA二重鎖を含み、この二重鎖は、アンチセンス鎖の3’末端及び5’末端にオーバーハングを含有する。aiRNAは一般に、センス鎖が、相補的アンチセンス鎖と比較して両末端で短いため、非対称である。いくつかの態様では、aiRNA分子は、siRNA分子に使用されるものと類似の条件下で、設計、合成、及びアニーリングすることができる。非限定的な例として、aiRNA配列は、siRNA配列を選択するための前述の方法を使用して、選択及び作製することができる。
一般に、マイクロRNA(miRNA)は、遺伝子発現を制御する約21〜23ヌクレオチドの長の一本鎖RNA分子である。miRNAは遺伝子によってコードされ、その遺伝子のDNAからmiRNAが転写されるが、miRNAはタンパク質に翻訳されず(非コードRNA)、代わりに、各一次転写物(pri−miRNA)が、pre−miRNAと称される短いステムループ構造にプロセシングされ、最終的に機能的な成熟miRNAにプロセシングされる。成熟miRNA分子は、1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)分子に部分的に相補的であるかまたは完全に相補的であるかのいずれかであり、それらの主要な機能は、遺伝子発現を下方制御することである。miRNA分子の同定は、例えば、Lagos−Quintana et al.,Science,294:853−858、Lau et al.,Science,294:858−862、及びLee et al.,Science,294:862−864に記載されている。
一実施形態では、核酸は、目的の標的遺伝子または配列を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「アンチセンス」という用語は、標的とするポリヌクレオチド配列に相補的なオリゴヌクレオチドを含む。アンチセンスヌクレオチドは、選択された配列に相補的であるDNAまたはRNAの一本鎖である。アンチセンスRNAオリゴヌクレオチドは、相補的RNA鎖の翻訳を、そのRNAに結合することによって阻止する。アンチセンスDNAオリゴヌクレオチドを使用して、特定の相補的(コードまたは非コード)RNAを標的とすることができる。結合が生じると、このDNA/RNAハイブリッドは、酵素RNase Hによって分解され得る。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約10〜約60個のヌクレオチド、より好ましくは約15〜約30個のヌクレオチドを含む。この用語はまた、所望の標的遺伝子に厳密に相補的ではない可能性のあるアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。したがって、本発明は、非標的特異的活性がアンチセンスに見られる場合、または標的配列との1つ以上のミスマッチを含有するアンチセンス配列が特定の使用に最も好ましい場合に、利用可能である。
本発明の別の実施形態によれば、核酸−脂質粒子はリボザイムと会合している。リボザイムは、エンドヌクレアーゼ活性を有する特定の触媒ドメインを有するRNA−タンパク質複合体である(Kim et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,84:8788−92(1987)、及びForster et al.,Cell,49:211−20(1987)を参照されたい)。例えば、多くのリボザイムは、高度な特異性でリン酸エステル転移反応を促進させ、多くの場合、オリゴヌクレオチド基質内のいくつかのリン酸エステルのうちの1つのみを切断する(Cech et al.,Cell,27:487−96(1981)、Michel et al.,J.Mol.Biol.,216:585−610(1990)、Reinhold−Hurek et al.,Nature,357:173−6(1992)を参照されたい)。この特異性は、基質が、化学反応の前にリボザイムの内部ガイド配列(「IGS」)に特異的な塩基対相互作用を介して結合するという要件に起因している。
本発明の脂質粒子に会合する核酸は、ヒトなどの哺乳動物であり得る対象に投与されたときに免疫応答を誘導することができる免疫刺激性オリゴヌクレオチド(ISS;一本鎖または二本鎖)を含む、免疫刺激性であり得る。ISSには、例えば、ヘアピン二次構造をもたらす特定の回文構造(Yamamoto et al.,J.Immunol.,148:4072−6(1992)を参照されたい)、またはCpGモチーフ、及び他の公知のISSの特徴(例えば、多重Gドメイン。PCT公開第WO96/11266号を参照されたく、この開示は、すべての目的のためにその全体が本明細書に参照により組み込まれる)が含まれる。
特定の実施形態では、核酸は、1つ以上のmRNA分子(例えば、mRNA分子のカクテル)である。
本発明の実施において使用されるmRNAは、1つ、2つ、または2つより多いヌクレオシド修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、修飾mRNAは、対応する非修飾mRNAと比較して、mRNAが導入される細胞において分解の低減を示す。
さらなる実施形態では、修飾核酸は、いくつかの実施形態において有益であり得る、他の任意成分を含み得る。これらの任意成分には、非翻訳領域、コザック配列、イントロンヌクレオチド配列、内部リボソーム侵入部位(IRES)、キャップ、及びポリAテールが含まれるが、これらに限定されない。例えば、5’非翻訳領域(UTR)及び/または3’UTRを提供することができ、これらのいずれかまたは両方は独立して1つ以上の異なるヌクレオシド修飾を含み得る。このような実施形態では、ヌクレオシド修飾はまた、翻訳可能領域にも存在し得る。コザック配列を含有する核酸も提供される。
遺伝子の非翻訳領域(UTR)は、転写されるが翻訳はされない。5’UTRは、転写開始部位から始まり開始コドンまで続くが、開始コドンは含まない。一方、3’UTRは終止コドンの直後から始まり、転写終結シグナルまで続く。核酸分子の安定性及び翻訳に関してUTRが果たす調節的役割についてのエビデンスが増えつつある。分子の安定性を増加させるために、UTRの調節機能を本発明で使用されるmRNAに組み込むことができる。特定の機能を組み込んで、望ましくない器官部位に誤って誘導された場合に、転写物の下方制御を確実に制御することもできる。
mRNAの5’キャップ構造は、核外輸送に関与し、mRNAの安定性を増加させ、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合し、これは、CBPとポリ(A)結合タンパク質との会合を通じて細胞内のmRNAの安定性及び翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシングの際に5’近位イントロンの除去を補助する。
内部リボソーム侵入部位(IRES)を含有するmRNAもまた、本発明の実施に有用である。IRESは、唯一のリボソーム結合部位として機能する場合もあれば、mRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして機能する場合もある。複数の機能的なリボソーム結合部位を含有するmRNAは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(「マルチシストロン性mRNA」)。mRNAがIRESとともに提供される場合、さらに任意選択で、第2の翻訳可能領域が提供される。本発明に従って使用できるIRES配列の例には、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(pest virus)(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ブタコレラウイルス(CSFV)、ネズミ白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(S1V)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)由来のものが含まれるが、これらに限定されない。
RNAプロセシング中に、安定性を増加させるために、アデニンヌクレオチドの長鎖(ポリAテール)がmRNA分子などのポリヌクレオチドに付加され得る。転写直後に、転写物の3’末端が切断され、3’ヒドロキシルが遊離し得る。次に、ポリAポリメラーゼがRNAにアデニンヌクレオチドの鎖を付加する。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスでは、100〜250残基長であり得るポリAテールが付加される。
RNAの単離、RNAの合成、核酸のハイブリダイズ、cDNAライブラリーの作成及びスクリーニング、ならびにPCRの実施のための方法は、PCR法(米国特許第4,683,195号及び同第4,683,202号、PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(Innis et al.,eds,1990)を参照されたい)と同様に、当該技術分野において周知である(例えば、Gubler and Hoffman,Gene,25:263−269(1983)、Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(2nd ed.1989)を参照されたい)。発現ライブラリーもまた、当業者に周知である。本発明における一般的な使用方法を開示するさらなる基本的な文書には、Kriegler,Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990)、及びCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.,eds.,1994)が含まれる。これらの参照文献の開示は、すべての目的のためにその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本明細書に記載の核酸−脂質粒子のmRNA成分を使用して、目的ポリペプチドを発現させることができる。ヒトにおける特定の疾患は、機能性タンパク質の、そのタンパク質が通常存在しかつ活性である細胞タイプにおける欠如または障害によって引き起こされる。機能性タンパク質は、例えば、コード化遺伝子の転写不活性に起因して、またはタンパク質を完全にもしくは部分的に非機能的にする突然変異がコード化遺伝子に存在していることに起因して、完全にまたは部分的に欠如する可能性がある。タンパク質の完全または部分的な不活性化によって引き起こされるヒトの疾患の例には、X連鎖重症複合免疫不全症(X−SCID)及び副腎白質ジストロフィー(X−ALD)が含まれる。X−SCIDは、免疫系内のB細胞及びT細胞の発生及び成熟に関与するいくつかのインターロイキンの受容体の成分である、共通ガンマ鎖タンパク質をコードする遺伝子の1つ以上の突然変異によって引き起こされる。X−ALDは、ABCD1と呼ばれるペルオキシソーム膜輸送体タンパク質遺伝子の1つ以上の突然変異によって引き起こされる。X−ALDに罹患している個体は、全身の組織に極めて高レベルの長鎖脂肪酸を有し、これが、精神障害または死に至るおそれのある様々な症状を引き起こす。
特定の実施形態では、核酸は、1つ以上の自己増幅RNA分子である。自己増幅RNA(sa−RNA)はまた、自己複製RNA、複製可能RNA、レプリコン、またはRepRNAと称されることもある。自己増幅mRNAと称されるRepRNAは、プラス鎖ウイルスに由来する場合、少なくとも1つの構造遺伝子を欠くウイルスゲノムから生成され、RepRNAは、感染性の子孫ウイルスを生成することなく、翻訳及び複製(したがって「自己増幅」)することができる。特定の実施形態では、RepRNA技術を使用して、所望の目的抗原をコードする遺伝子カセットを挿入することができる。例えば、アルファウイルスゲノムは2つのオープンリーディングフレーム(ORF)に分割されており、第1のORFはRNA依存性RNAポリメラーゼ(レプリカーゼ)のタンパク質をコードし、第2のORFは構造タンパク質をコードする。sa−RNAワクチンコンストラクトでは、ウイルス構造タンパク質をコードするORFを任意の選択した抗原に置き換えることができるが、一方、ウイルスレプリカーゼは依然としてワクチンの不可欠な部分であり、免疫化後のRNAの細胞内増幅を促進する。
特定の実施形態では、本発明の脂質粒子と会合する活性剤は、1つ以上の治療用タンパク質、ポリペプチド、または有機低分子もしくは化合物を含み得る。そのような治療上有効な薬剤または薬物の非限定的な例には、腫瘍薬(例えば、化学療法薬、ホルモン療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤など)、脂質低下剤、抗ウイルス薬、抗炎症化合物、抗うつ薬、刺激薬、鎮痛薬、抗生物質、避妊薬、解熱薬、血管拡張薬、抗血管新生薬、細胞血管剤(cytovascular agent)、シグナル伝達阻害薬、抗不整脈剤などの心血管薬、ホルモン、血管収縮薬、及びステロイドが含まれる。これらの活性剤は、本発明の脂質粒子で単独で投与するか、または干渉RNAまたはmRNAなどの核酸を含む本発明の脂質粒子と組み合わせて投与(例えば、併用投与)することができる。
本発明の脂質粒子は、典型的には、活性剤または治療剤、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、及び粒子の凝集を阻害するコンジュゲート脂質を含む。いくつかの実施形態では、活性剤または治療剤は、脂質粒子中の活性剤または治療剤が水溶液中で例えばヌクレアーゼまたはプロテアーゼによる酵素的分解に耐性であるように、脂質粒子の脂質部分内に完全に封入される。他の実施形態では、本明細書に記載の脂質粒子は、ヒトなどの哺乳動物に対して実質的に無毒性である。本発明の脂質粒子は、典型的には、約40nm〜約150nm、約50nm〜約150nm、約60nm〜約130nm、約70nm〜約110nm、または約70nm〜約90nmの平均直径を有する。
本発明の脂質ナノ粒子において、カチオン性脂質は、式(I)の化合物から選択され得る:
R1は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2〜C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;またはRa及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで、もしくは任意選択的にヒドロキシで置換されているC1〜C6アルキルで、任意選択的に置換されている)。
本発明の脂質粒子(例えば、LNP)に使用される非カチオン性脂質は、安定複合体を生成することができる任意の様々な中性非荷電性、双性イオン性、またはアニオン性脂質であり得る。
カチオン性及び非カチオン性脂質に加えて、本発明の脂質粒子(例えば、LNP)は、脂質コンジュゲートを含む。コンジュゲート脂質は、粒子の凝集を阻害する点で有用である。好適なコンジュゲート脂質には、PEG−脂質コンジュゲート、ATTA−脂質コンジュゲート、カチオン性ポリマー−脂質コンジュゲート(CPL)、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、粒子は、CPLとともにPEG−脂質コンジュゲートまたはATTA−脂質コンジュゲートのいずれかを含む。
Aは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、もしくは(C2〜C6)アルカノイルオキシであり、ここで、任意の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、及び(C2〜C6)アルカノイルオキシは、1つ以上のアニオン前駆体基で置換されており、かつここで、任意の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、及び(C2〜C6)アルカノイルオキシは、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルチオ、もしくは(C2〜C3)アルカノイルオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換されており;
Bは、約550ダルトン〜約10,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール鎖であり;
Cは、−LRa
(Lは、直接結合、−C(O)O−、−C(O)NRb−、−NRb−、−C(O)−、−NRbC(O)O−、−NRbC(O)NRb−、−S−S−、−O−、−(O)CCH2CH2C(O)−、及び−NHC(O)CH2CH2C(O)NH−からなる群から選択され;
Raは、分枝状(C10〜C50)アルキルもしくは分枝状(C10〜C50)アルケニルであり、ここで、分枝状(C10〜C50)アルキルもしくは分枝状(C10〜C50)アルケニルの1つ以上の炭素原子は、−O−で置換されており;
Rbは、それぞれ独立してHもしくは(C1〜C6)アルキルである)]の化合物またはその塩を含む。
核酸分子などの活性剤または治療剤が脂質二重層中に封入されており分解から保護される本発明の脂質粒子、例えばLNPは、連続混合法または直接希釈プロセスを含むがこれらに限定されない、当該技術分野で公知の任意の方法により形成することができる。
本発明はまた、キット形態の脂質粒子(例えば、LNP)を提供する。キットは、脂質粒子の様々な構成要素(例えば、核酸などの活性剤または治療剤、及び粒子の個々の脂質成分)を保持するように区画化された容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、エンドソーム膜不安定化剤(例えば、カルシウムイオン)をさらに含み得る。キットは通常、本発明の脂質粒子組成物を、好ましくは脱水形態で、その再水和及び投与のための説明書とともに含む。
本発明の脂質粒子(例えば、LNP)は、形成された後、活性剤または治療剤(例えば、干渉RNAまたはmRNAなどの核酸)の細胞への導入に有用である。したがって、本発明はまた、核酸(例えば、干渉RNAまたはmRNA)などの活性剤または治療剤を細胞に導入するための方法も提供する。この方法は、まず前述のように粒子を形成し、次に、活性剤または治療剤の細胞への送達が生じるのに十分な一定時間、その粒子を細胞に接触させることにより、in vitroまたはin vivoで実施される。
in vivo療法のための全身送達、例えば、循環などの身体系を介した遠位標的細胞への治療用核酸の送達は、PCT公開第WO05/007196号、同第WO05/121348号、同第WO05/120152号、及び同第WO04/002453号(これらの開示は、すべての目的のためにその全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものなどの核酸−脂質粒子を使用して実現されている。本発明はまた、血清中でヌクレアーゼ分解から核酸を保護し、非免疫原性でありサイズが小さく反復投薬に好適である、完全に封入された脂質粒子を提供する。
in vitro用途の場合、核酸(例えば、干渉RNAまたはmRNA)などの治療剤の送達は、植物起源であるか動物起源であるか、脊椎動物であるか無脊椎動物であるか、及びいずれの組織またはタイプであるかを問わず、培養で増殖させた任意の細胞に対して行うことができる。好ましい実施形態では、細胞は、動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞、最も好ましくはヒト細胞である。
本発明の組成物及び方法は、多種多様な細胞タイプをin vivo及びin vitroで治療するために使用される。好適な細胞には、例えば、造血前駆(幹)細胞、線維芽細胞、ケラチノサイト、肝細胞、内皮細胞、骨格筋及び平滑筋細胞、骨芽細胞、神経細胞、静止リンパ球、最終分化細胞、周期が遅いまたは周期が停止した(noncycling)初代細胞、実質細胞、リンパ系細胞、上皮細胞、骨細胞などが含まれる。好ましい実施形態では、1つ以上の核酸分子(例えば、干渉RNA(例えば、siRNA)またはmRNA)などの活性剤または治療剤は、例えば、肺癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞、肛門癌細胞、胆管癌細胞、小腸癌細胞、胃癌(stomach(gastric))細胞、食道癌細胞、胆嚢癌細胞、肝癌細胞、膵癌細胞、虫垂癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸癌細胞、前立腺癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、神経膠芽腫腫瘍細胞、皮膚癌細胞、リンパ腫細胞、絨毛癌腫瘍細胞、頭頸部癌細胞、骨原性肉腫腫瘍細胞、及び血液癌細胞などのがん細胞に送達される。
いくつかの実施形態では、本発明の脂質粒子(例えば、LNP)は、約1、2、3、4、5、6、7、8時間またはそれ以上の時点で、対象において検出可能である。他の実施形態では、本発明の脂質粒子(例えば、LNP)は、粒子の投与から約8、12、24、48、60、72、もしくは96時間後、または約6、8、10、12、14、16、18、19、22、24、25、もしくは28日後に対象において検出可能である。粒子の存在は、対象由来の細胞、組織、または他の生体試料から検出することができる。粒子は、例えば、粒子の直接検出により、干渉RNA(例えば、siRNA)もしくはmRNA配列などの治療用核酸の検出により、目的標的配列の検出により(すなわち目的配列の発現もしくは発現の低減を検出することにより)、またはこれらの組み合わせにより、検出することができる。
LNPなどの本発明の脂質粒子は、当該技術分野で公知の任意の方法を使用して検出することができる。例えば、当該技術分野で周知の方法を使用して、脂質粒子の成分に標識を直接または間接的にカップリングさせることができる。必要とされる感度、脂質粒子成分とのコンジュゲーションの容易さ、安定性要件、ならびに利用可能な計測手段及び使い捨て設備(disposal provision)に応じて標識を選択して、多種多様な標識を使用することができる。適切な標識には、蛍光色素(例えば、フルオレセインならびにフルオレセインイソチオシアネート(FITC)及びOregon Green(商標)などの誘導体;ローダミン及びテキサスレッド、テトラローダミンイソチオシアネート(TRITC)などの誘導体、ジゴキシゲニン、ビオチン、フィコエリトリン、AMCA、CyDye(商標)など)などの分光標識;3H、125I、35S、14C、32P、33Pなどの放射標識;西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどの酵素;コロイド状金または着色ガラスまたはポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなどのプラスチックビーズなどの分光比色標識が含まれるが、これらに限定されない。標識は、当該技術分野で公知の任意の手段を使用して検出することができる。
核酸(例えば、干渉RNAまたはmRNA)は、本明細書において当業者に周知の任意のいくつかの手段により検出及び定量される。核酸の検出は、サザン分析、ノーザン分析、ゲル電気泳動、PCR、放射標識、シンチレーション計数、及びアフィニティークロマトグラフィーなどの周知の方法により行うことができる。分光光度法、X線撮影法、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、及び高拡散(hyperdiffusion)クロマトグラフィーなどのさらなる分析的な生化学的方法もまた、用いることができる。
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は例示目的のみに提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正することができる、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例1に記載の手順と同様の手順を使用して、以下の化合物(実施例2〜23)を調製した。
記載されている脂質の特性(identity)及びモル比を使用して、100%エタノール中で脂質原液を調製した(総脂質含有量約7mg/mL)。mRNAを、pH5の酢酸及びヌクレアーゼ不含水で、pH5の100mM酢酸中0.366mg/mL mRNAの濃度に達するまで希釈した。等量の各溶液をT−コネクタ中で400mL/分で混合し、米国特許第9,404,127号に記載されている直接希釈法を使用して約4容量のPBS(pH7.4)で希釈した。次に、配合物をSlide−A−Lyzer透析ユニット(MWCO 10,000)に入れ、10mMトリス、500mM NaCl(pH8)(トリス/NaCl緩衝液)で一晩透析した。透析後、配合物をVivaSpinコンセントレータユニット(MWCO 100,000)を使用して約0.6mg/mLに濃縮し、次いで0.2umシリンジフィルターに通して濾過した。
本発明の様々な脂質を、以下のモル比:DSPC(11%):コレステロール(33%):PEG2000−C−DMA(1.6%):脂質X(55%)を有するLNP組成物に製剤化した。以下の成分を含む組成物:
(a)核酸、
(b)コレステロールとDSPCとの混合物、
(c)式:
(d)式:
(式中、コンジュゲート脂質は粒子中に存在する総脂質の約1.5mol%を構成し、DSPCは粒子中に存在する総脂質の約10mol%を構成し、コレステロールは粒子中に存在する総脂質の約38.5mol%を構成し、カチオン性脂質は粒子中に存在する総脂質の約50mol%を構成した)を作製し、
ここで、脂質対核酸比は約19.6であった。
以下の成分を含む組成物:
(a)核酸、
(b)コレステロールとDSPCとの混合物、
(c)式:
(d)式:
(式中、コンジュゲート脂質は粒子中に存在する総脂質の約1.6mol%を構成し、DSPCは粒子中に存在する総脂質の約11mol%を構成し、コレステロールは粒子中に存在する総脂質の約33mol%を構成し、カチオン性脂質は粒子中に存在する総脂質の約55mol%を構成した)を作製し、
ここで、脂質対核酸比は約20.5であった。
以下の成分を含む組成物:
(a)核酸、
(b)コレステロールとDSPCとの混合物、
(c)式:
(d)式:
(式中、コンジュゲート脂質は粒子中に存在する総脂質の約1.6mol%を構成し、DSPCは粒子中に存在する総脂質の約10.9mol%を構成し、コレステロールは粒子中に存在する総脂質の約32.8mol%を構成し、カチオン性脂質は粒子中に存在する総脂質の約54.9mol%を構成した)を作製し、
ここで、脂質対核酸比は約20.2であった。
全体として、LNPを5〜8週齢の雌Balb/Cマウスに0.5mg/kgで静脈内注射し、投与後4〜6時間で採血した。血液をK2EDTAに採取し、血漿に処理後、分析まで−80°Cで凍結保存する。製造業者の指示に従って、StemCell(カタログ番号01630)またはR&D Systems(カタログDEP00)のいずれかのヒトEPO ELISAキットを使用してヒトEPOの発現について血漿を試験することにより、活性をアッセイした。データを以下の表に示す。
Claims (99)
- 核酸−脂質粒子であって、
(a)1つ以上の核酸分子;
(b)非カチオン性脂質;
(c)コンジュゲート脂質;及び
(d)式(I):
(式中、
R1は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2〜C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで、もしくは任意選択的にヒドロキシで置換されているC1〜C6アルキルで、任意選択的に置換されている)を含み、
前記1つ以上の核酸分子が前記脂質粒子内に封入されている、
前記核酸−脂質粒子。 - R1が、C2〜C20ヒドロカルビルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C2〜C15ヒドロカルビルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C2〜C10ヒドロカルビルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C5〜C20ヒドロカルビルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、(C2〜C20)アルキル、(C2〜C20)アルケニル、または(C2〜C20)アルキニルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C8〜C20アルキルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C8〜C20アルケニルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、C8〜C20アルキニルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、二重結合を1つのみ有するC8〜C20アルケニルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R1が、(Z)−4−デセン−1−イル、1−ノニル、3−ウンデシル、1−デシル、6(Z),15(Z)−ヘニコサンジエン(henicosandiene)−11−イル、3−ヘキセン−1−イル、9(Z)−オクタデセン−1−イル、または2−ブチルオクト−1−イル、4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセン−1−イルメチルである、請求項1に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、C2〜C20ヒドロカルビルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、C2〜C15ヒドロカルビルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、C2〜C10ヒドロカルビルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、C5〜C20ヒドロカルビルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、(C2〜C20)アルキル、(C2〜C20)アルケニル、または(C2〜C20)アルキニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、(C8〜C20)アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、(C8〜C20)アルケニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、(C8〜C20)アルキニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、二重結合を1つのみ有する(C8〜C20)アルケニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R2が、(Z)−4−デセン−1−イル、1−ノニル、3−ウンデシル、1−デシル、6(Z),15(Z)−ヘニコサンジエン−11−イル、3−ヘキセン−1−イル、9(Z)−オクタデセン−1−イル、または2−ブチルオクト−1−イル、4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセン−1−イルメチルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、C2〜C20ヒドロカルビルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、C2〜C15ヒドロカルビルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、C2〜C10ヒドロカルビルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、C5〜C20ヒドロカルビルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、(C2〜C20)アルキル、(C2〜C20)アルケニル、または(C2〜C20)アルキニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、(C8〜C20)アルキルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、(C8〜C20)アルケニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、(C8〜C20)アルキニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、二重結合を1つのみ有する(C8〜C20)アルケニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R3が、(Z)−4−デセン−1−イル、1−ノニル、3−ウンデシル、1−デシル、6(Z),15(Z)−ヘニコサンジエン−11−イル、3−ヘキセン−1−イル、9(Z)−オクタデセン−1−イル、アダマントリ(adamantly)−1−イルメチル、2−ブチルオクト−1−イル、(Z)−2−((Z)−デカ−4−エン−1−イル)ドデカ−6−エン−1−イル、または4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキセ−1−エン−1−イル)メチルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Xが、二価C2〜C6アルキルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Xが、二価C3〜C5アルキルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Xが、−CH2CH2CH2−である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Xが、−CH2CH2CH2CH2−である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Xが、−CH2CH2CH2CH2CH2−である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Ra及びRbが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルが、任意選択的にヒドロキシで置換されている、請求項1〜36のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Ra及びRbが、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環を形成し、この環が、ヒドロキシルで、または任意選択的にヒドロキシで置換されているC1〜C6アルキルで、任意選択的に置換されている、請求項1〜36のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- Ra及びRbが、それぞれ独立してメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- R4が、ジメチルアミノである、請求項1〜36のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約85mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約13mol%〜約49.5mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約0.1mol%〜約10mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約85mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約13mol%〜約49.5mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約0.1mol%〜約10mol%を構成する、請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー−基質dsRNA、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、ウイルスRNA(vRNA)、自己増幅RNA、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸が、mRNA分子である、請求項43に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸が、二本鎖siRNA分子を含む、請求項43に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記二本鎖siRNA分子が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項45に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記siRNAが、少なくとも1つの2’−O−メチル(2’OMe)ヌクレオチドを含む、請求項46に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、コレステロールまたはその誘導体を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記コレステロールまたはその誘導体が、前記粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成する、請求項48に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、リン脂質を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはこれらの混合物を含む、請求項51に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記リン脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約4mol%〜約10mol%を構成し、
前記コレステロールが、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約40mol%を構成する、
請求項51に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記リン脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成し、
前記コレステロールが、前記粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成する、
請求項51に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記コンジュゲート脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)−脂質コンジュゲートを含む、請求項1〜54のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記PEG−脂質コンジュゲートが、PEG−ジアシルグリセロール(PEG−DAG)コンジュゲート、PEG−ジアルキルオキシプロピル(PEG−DAA)コンジュゲート、またはこれらの混合物を含む、請求項55に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記PEG−DAAコンジュゲートが、PEG−ジミリスチルオキシプロピル(PEG−DMA)コンジュゲート、PEG−ジステアリルオキシプロピル(PEG−DSA)コンジュゲート、またはこれらの混合物を含む、請求項56に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記PEG−DAAコンジュゲートが、PEG−ジミリスチルオキシプロピル(PEG−DMA)コンジュゲートを含む、請求項57に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記ポリエチレングリコール(PEG)−脂質コンジュゲートが、式:
Aは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、もしくは(C2〜C6)アルカノイルオキシであり、
ここで、任意の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、及び(C2〜C6)アルカノイルオキシは、1つ以上のアニオン前駆体基で置換されており、
かつここで、任意の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルチオ、及び(C2〜C6)アルカノイルオキシは、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルチオ、もしくは(C2〜C3)アルカノイルオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換されており;
Bは、約550ダルトン〜約10,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール鎖であり;
Cは、−LRa
(Lは、直接結合、−C(O)O−、−C(O)NRb−、−NRb−、−C(O)−、−NRbC(O)O−、−NRbC(O)NRb−、−S−S−、−O−、−(O)CCH2CH2C(O)−、及び−NHC(O)CH2CH2C(O)NH−からなる群から選択され;
Raは、分枝状(C10〜C50)アルキルもしくは分枝状(C10〜C50)アルケニルであり、ここで、前記分枝状(C10〜C50)アルキルもしくは分枝状(C10〜C50)アルケニルの1つ以上の炭素原子は、−O−で置換されており;
Rbは、それぞれ独立してHもしくは(C1−C6)アルキルである)]
の化合物またはその塩である、請求項55に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記PEGが、約2,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項55〜59のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成する、請求項1〜60のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸−脂質粒子中の前記核酸が、血清中で前記粒子を37℃で30分間インキュベートした後に実質的に分解されない、請求項1〜61のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸が、前記核酸−脂質粒子内に完全に封入される、請求項1〜62のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸−脂質粒子が、約5〜約15の脂質:核酸質量比を有する、請求項1〜63のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸−脂質粒子が、約5〜約30の脂質:核酸質量比を有する、請求項1〜63のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸−脂質粒子が、約40nm〜約150nmの中位径を有する、請求項1〜65のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%〜約66.5mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成するコレステロールまたはその誘導体を含み、
PEG−脂質コンジュゲートが、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記核酸−脂質粒子が、約61.5mol%のカチオン性脂質、約36.9%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.5mol%のPEG−脂質コンジュゲートを含む、請求項67に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約52mol%〜約62mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約36mol%〜約47mol%を構成するリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含み、
PEG−脂質コンジュゲートが、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記核酸−脂質粒子が、約57.1mol%のカチオン性脂質、約7.1%のリン脂質、約34.3mol%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.4mol%のPEG−脂質コンジュゲートを含む、請求項69に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記核酸−脂質粒子が、約57.1mol%のカチオン性脂質、約20%のリン脂質、約20mol%のコレステロールまたはその誘導体、及び約1.4mol%のPEG−脂質コンジュゲートを含む、請求項69に記載の核酸−脂質粒子。
- 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%〜65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物(ここで、前記リン脂質が前記粒子中に存在する総脂質の4mol%〜10mol%を構成し、前記コレステロールまたはその誘導体が前記粒子中に存在する総脂質の30mol%〜40mol%を構成する)を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%〜2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%〜65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物(ここで、前記リン脂質が前記粒子中に存在する総脂質の3mol%〜15mol%を構成し、前記コレステロールまたはその誘導体が前記粒子中に存在する総脂質の30mol%〜40mol%を構成する)を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%〜2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%〜65mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の最大49.5mol%を構成し、
コレステロールまたはその誘導体が、前記粒子中に存在する総脂質の30mol%〜40mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%〜2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の50mol%〜85mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の13mol%〜49.5mol%を構成し、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の0.5mol%〜2mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質またはその塩が、前記粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約50mol%を構成し、
前記非カチオン性脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約47mol%〜約69mol%を構成するリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含み、
前記コンジュゲート脂質が、前記粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約3mol%を構成する、
請求項1〜40のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。 - 脂質対核酸比が約24である、請求項77〜79のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 細胞に核酸を導入するための方法であって、
請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物に前記細胞を接触させることを含む、前記方法。 - 前記細胞が、哺乳動物中に存在する、請求項82に記載の方法。
- 核酸をin vivo送達するための方法であって、
請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物を哺乳動物対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、及び皮内からなる群から選択される、請求項84に記載の方法。
- 哺乳動物への核酸のin vivo送達に使用するための、請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物。
- 哺乳動物への核酸のin vivo送達のための薬物を調製するための、請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物の使用。
- 疾患または障害の治療が必要な哺乳動物対象において前記疾患または障害を治療するための方法であって、
治療有効量の請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物を、前記哺乳動物対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記疾患または障害が、ウイルス感染症、肝疾患または肝障害、及びがんからなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 哺乳動物における疾患または障害の治療に使用するための、請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物。
- 哺乳動物における疾患または障害を治療するための薬物を調製するための、請求項1〜80のいずれか1項に記載の核酸−脂質粒子または請求項81に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、組成物。
- 核酸をさらに含む、請求項93に記載の組成物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の式(I)のカチオン性脂質を含む、脂質ナノ粒子。
- 式(I)の化合物:
R1は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R2は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
R3は、C2〜C30ヒドロカルビルであり;
Xは、二価C2〜C8アルキルであり;
R4は、NRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルからなる群から選択され、このメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びブチルは、任意選択的にヒドロキシで置換されており;または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒にアジリジン環、アゼチジン環、プロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、もしくはモルホリン環を形成し、この環は、ヒドロキシルで、もしくは任意選択的にヒドロキシで置換されているC1〜C6アルキルで、任意選択的に置換されている)。 - 請求項98に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、組成物。
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