JPWO2020081522A5

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Publication number: JPWO2020081522A5
Application number: JP2021521113A
Authority: JP
Publication date: 2022-07-19
Anticipated expiration: 2039-10-15

Description

本発明のこれらおよび他の特徴、局面、および利点は、添付の図面、関連する説明、および特許請求の範囲を参照すれば、より良く理解されるであろう。
[本発明1001]
線維性肺疾患において線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）発現細胞を標的とするための結合体であって、
FAPに対する標的指向リガンド（TL）、リンカー（L）、およびエフェクター（E）を含み、
ここで該TLは10,000未満の分子量を有し；該エフェクターがイメージング剤または放射性治療剤である場合、該Lは非遊離型リンカーであるか、または該エフェクターが治療薬である場合、遊離可能リンカーであり；ここで該リンカーは、ペグ化、アルキル、糖またはペプチドベースのデュアルリンカーからなる群より選択される、
結合体。
[本発明1002]
前記イメージング剤が蛍光分子である、本発明1001の結合体。
[本発明1003]
蛍光分子がフルオレセインであり、かつ結合体（FAP-FITC）が、

の構造を有する、本発明1002の結合体。
[本発明1004]
蛍光分子がS0456であり、かつ結合体が、

の構造を有する、本発明1002の結合体。
[本発明1005]
蛍光分子が、

の構造を含む、本発明1002の結合体。
[本発明1006]
エフェクターがPETイメージング剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1007]
PETイメージング剤が

の構造を含む、本発明1006の結合体。
[本発明1008]
エフェクターが、DOTA、NOTA、TETA、またはNODAGAキレート剤

を含むイメージング剤または治療剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1009]
99mTcイメージング剤が、

の構造を含む、本発明1001の結合体。
[本発明1010]
放射性治療剤が、

の構造を含む、本発明1001の結合体。
[本発明1011]
TLが、

の構造を含む小分子であり、
式中、xは、

であり、
式中、R ₁ およびR ₂ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され；
R ₃ は、C ₁ -C ₄ アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり；
R ₄ は、Hまたは-CH ₃ であり
R ₅ およびR ₆ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され、
R ₇ ～R ₉ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に水素、メトキシ、ハロゲン、CF ₃ 、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択される、
本発明1001の結合体。
[本発明1012]
R ₁ およびR ₂ がそれぞれハロゲンである、本発明1011の結合体。
[本発明1013]
R ₁ およびR ₂ がそれぞれフッ素である、本発明1011の結合体。
[本発明1014]
エフェクターが、VEGFR1、VEGFR2、VEDFR3、FGFR1、FGFR2、またはPDGFRのキナーゼ阻害剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1015]
エフェクターがFAKまたはROCKのキナーゼ阻害剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1016]
エフェクターがSMAD阻害剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1017]
エフェクターが細胞毒性剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1018]
エフェクターが汎PI-3キナーゼ/mTOR阻害剤である、本発明1001の結合体。
[本発明1019]
（PI3KI1）の構造

を含む、汎PI-3キナーゼ/mTOR阻害剤。
[本発明1020]

の構造を有する、本発明1001の結合体。
[本発明1021]
PI-3キナーゼ阻害剤が、以下の構造：

を含み、
式中、Xが以下：

のいずれかであり得る、本発明1018の結合体。
[本発明1022]
FAPに対する標的指向リガンドが、約1nM～約20nMの範囲のFAPに対する結合親和性を有する、本発明1001の結合体。
[本発明1023]
対象におけるIPFの診断法であって、
対象から肺組織を得る段階であって、該組織は線維芽細胞中でFAPを発現してもよく、またはしなくてもよい、段階；
該組織にTL-L-Iの結合体を提供する段階であって、TLは線維性肺疾患において線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）発現細胞を標的とするための標的指向リガンドA結合体であり、該TLは10,000未満の分子量を有し、該Lは非遊離型リンカーであり、該Iはイメージング剤である、段階；および
IPFの特徴としてのFAP発現活性化線維芽細胞として撮像法により示された線維芽細胞を特定する段階
を含む、方法。
[本発明1024]
TLが、

の構造を有する小分子であり、
式中、xは、

であり、
式中、R ₁ およびR ₂ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され；
R ₃ は、C ₁ -C ₄ アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり；
R ₄ は、Hまたは-CH ₃ であり；
R ₅ およびR ₆ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され；
R ₇ ～R ₉ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、メトキシ、ハロゲン、CF ₃ 、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択される、
本発明1023の方法。
[本発明1025]
対象のIPFの処置法であって、
IPF患者の細胞にTL-L-Dの結合体の薬学的有効量を提供する段階であって、TLは10,000未満の分子量を有する、FAPに対する標的指向リガンドであり、Lは遊離可能リンカーであり、かつDは汎PI-3キナーゼ阻害性効果を有する治療薬である、段階；および
TL-L-Dの処置後の肺組織細胞外マトリックス沈着量減少をモニターする段階
を含む、方法。
[本発明1026]
TLが、

の構造の構造を有する小分子であり、
式中、xは、

であり得、
式中、R ₁ およびR ₂ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され；
R ₃ は、C ₁ -C ₄ アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり；
R ₄ は、Hまたは-CH ₃ であり；
R ₅ およびR ₆ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択され、
R ₇ ～R ₉ は同じかまたは異なり、それぞれ独立に、水素、メトキシ、ハロゲン、CF ₃ 、およびC ₁ -C ₄ アルキルからなる群より選択される、
本発明1025の方法。
[本発明1027]
Dが、以下の構造：

を有し、
式中、Xが以下：

のいずれかであり得る、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記結合体が活性化線維芽細胞上のコラーゲンI沈着を減少させる、本発明1025の方法。
[本発明1029]
前記対象が、約0.75u/kgのブレオマイシンの連続10日間の気管内投与により誘導したマウスIPFモデルである、本発明1025の方法。
[本発明1030]
結合体の投与が、マウスIPFモデルに約0.2～20umol/kgを連続10日間であり、かつ結合体が、

の構造を有するFAPL_PI3KI1である、本発明1025の方法。
[本発明1031]
モニターされる細胞外マトリックスがコラーゲンIである、本発明1025の方法。
[本発明1032]
線維芽細胞のヒドロキシプロリン産生を減少させる、本発明1025の方法。
[本発明1033]
前記対象が、シリカまたは放射線で誘導したマウスIPFモデルである、本発明1025の方法。

Claims

以下の構造：

を有する、汎PI-3キナーゼ阻害物質。
(a) FAP結合リガンド(TL)、
(b) リンカー(L)、および
(c) 請求項1記載の汎PI-3キナーゼ阻害物質(E)
を含む、結合体。
TLが、約1nM～約20nMの範囲のFAPに対する結合親和性を有する、請求項2記載の結合体。
TLが、10,000未満の分子量を有する、請求項2記載の結合体。
リンカーが、ポリエチレングリコール(PEG)、アルキル、糖、およびペプチドからなる群より選択される、請求項2記載の結合体。
リンカーがPEGである、請求項2記載の結合体。
請求項2記載の結合体と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。