JPWO2020049158A5 - - Google Patents
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Claims (56)
- 改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフを含む組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、ＫＦＥＲＱ（配列番号２４）、ＲＫＶＥＱ（配列番号２５）、ＱＤＬＫＦ（配列番号２６）、ＱＲＦＦＥ（配列番号２７）、ＮＲＶＶＤ（配列番号２８）、ＱＲＤＫＶ（配列番号２９）、ＱＫＩＬＤ（配列番号３０）、ＱＫＫＥＬ（配列番号３１）、ＱＦＲＥＬ（配列番号３２）、ＩＫＬＤＱ（配列番号３３）、ＤＶＶＲＱ（配列番号３４）、ＱＲＩＶＥ（配列番号３５）、ＶＫＥＬＱ（配列番号３６）、ＱＫＶＦＤ（配列番号３７）、ＱＥＬＬＲ（配列番号３８）、ＶＤＫＬＮ（配列番号３９）、ＲＩＫＥＮ（配列番号４０）、ＮＫＫＦＥ（配列番号４１）及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱ様モチーフは、ＶＤＫＬＮ（配列番号３９）である、請求項１又は２に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、前記Ｃａｓ９タンパク質のＲＥＣローブ中にある、請求項１に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、ＲＥＣローブのＲｅｃ２ドメイン中にある、請求項２に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、前記組換えＣａｓ９タンパク質のＨＮＨドメイン、ＲｕｖＣドメイン又はＰＩドメイン中にある、請求項１に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、前記組換えＣａｓ９タンパク質の表面露出領域中にある、請求項１～４のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフは、前記組換えＣａｓ９タンパク質のＮ末端又はＣ末端にある、請求項１～６のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 野生型Ｃａｓ９タンパク質の１つ以上のアミノ酸修飾を含む組換えＣａｓ９タンパク質であって、前記１つ以上のアミノ酸修飾は、前記Ｃａｓ９タンパク質中にシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）標的モチーフ又はエンドソームミクロオートファジー（ｅＭＩ）標的モチーフを導入し、前記組換えＣａｓ９タンパク質は、インビボで、前記野生型Ｃａｓ９タンパク質又は前記ＣＭＡ若しくはｅＭＩ標的モチーフを含まないＣａｓ９タンパク質よりも少なくとも２０％急速に分解する、組換えＣａｓ９タンパク質。
- インビボで、前記野生型Ｃａｓ９タンパク質又は前記ＣＭＡ若しくはｅＭＩ標的モチーフを含まない前記Ｃａｓ９タンパク質よりも少なくとも５０％急速に分解する、請求項９に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- インビボで、前記野生型Ｃａｓ９タンパク質又は前記ＣＭＡ若しくはｅＭＩ標的モチーフを含まない前記Ｃａｓ９タンパク質よりも少なくとも８０％急速に分解する、請求項９又は１０に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 野生型Ｃａｓ９タンパク質中に１つ以上のアミノ酸修飾を含む組換えＣａｓ９タンパク質であって、ＣＭＡ標的モチーフ又はｅＭＩ標的モチーフを含む組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記ＣＭＡ標的モチーフ又は前記ｅＭＩ標的モチーフは、ＫＦＥＲＱ（配列番号２４）、ＲＫＶＥＱ（配列番号２５）、ＱＤＬＫＦ（配列番号２６）、ＱＲＦＦＥ（配列番号２７）、ＮＲＶＶＤ（配列番号２８）、ＱＲＤＫＶ（配列番号２９）、ＱＫＩＬＤ（配列番号３０）、ＱＫＫＥＬ（配列番号３１）、ＱＦＲＥＬ（配列番号３２）、ＩＫＬＤＱ（配列番号３３）、ＤＶＶＲＱ（配列番号３４）、ＱＲＩＶＥ（配列番号３５）、ＶＫＥＬＱ（配列番号３６）、ＱＫＶＦＤ（配列番号３７）、ＱＥＬＬＲ（配列番号３８）、ＶＤＫＬＮ（配列番号３９）、ＲＩＫＥＮ（配列番号４０）、ＮＫＫＦＥ（配列番号４１）及びこれらの組み合わせから選択される、請求項９～１２のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記ＣＭＡ標的モチーフ又は前記ｅＭＩ標的モチーフは、ＶＤＫＬＮ（配列番号３９）である、請求項１３に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記１つ以上のアミノ酸置換は、前記組換えＣａｓ９タンパク質の表面露出領域中にある、請求項９～１４のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 配列番号１の位置Ｆ１８５、Ａ５４７、Ｉ５４８、Ｔ５６０、Ｖ５６１、Ｄ８２９、Ｉ８３０、Ｌ１０８７、Ｓ１０８８、Ｐ１１９９、Ｋ１２００又はこれらの組み合わせの１つ以上にアミノ酸修飾を含む、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）から単離された組換えＣａｓ９タンパク質（ＳｐＣａｓ９）。
- 前記アミノ酸修飾は、以下の変異：
（ａ）Ｆ１８５Ｎ；
（ｂ）Ａ５４７Ｅ／Ｉ５４８Ｌ；
（ｃ）Ｔ５６０Ｅ／Ｖ５６１Ｑ；
（ｄ）Ｄ８２９Ｌ／Ｉ８３０Ｒ；
（ｅ）Ｌ１０８７Ｅ／Ｓ１０８８Ｑ；又は
（ｆ）Ｐ１１９９Ｄ／Ｋ１２００Ｑ
の１つ以上を含む、請求項９～１６のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。 - 前記アミノ酸修飾は、Ｆ１８５における変異である、請求項９～１７のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記変異は、Ｆ１８５Ｎである、請求項１８に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記アミノ酸修飾は、ＣＭＡ標的モチーフ又はｅＭＩ標的モチーフをもたらす、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 配列番号１と少なくとも９０％同一である、請求項９～２０のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- ７０ｋＤの熱ショック同族タンパク質（ＨＳＣ７０）に結合することが可能な組換えＣａｓ９タンパク質。
- 配列番号１のアミノ酸位置１８５に改変ＫＦＥＲＱモチーフ又はＫＦＥＲＱ様モチーフを含む、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）から単離された組換えＣａｓ９タンパク質（ＳｐＣａｓ９）。
- 前記ＫＦＥＲＱ様モチーフは、ＶＤＫＬＮ（配列番号３９）である、請求項２３に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 配列番号１の位置Ｄ１０、Ｈ８４０又はこれらの組み合わせにおける変異を更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 前記変異は、Ｄ１０Ａ又はＤ１０Ｎ；Ｈ８４０Ａ、Ｈ８４０Ｎ又はＨ８４０Ｙ；及びこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 粘着末端を生成する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- １つ以上の核局在化シグナルを更に含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質。
- 請求項１～２８のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列。
- 真核細胞中での発現のためにコドン最適化されている、請求項２９に記載のポリヌクレオチド配列。
- （ａ）請求項１～２８のいずれか一項に記載の組換えＣａｓ９タンパク質と、
（ｂ）前記組換えＣａｓ９タンパク質との複合体を形成し、且つガイド配列を含むガイドポリヌクレオチドと
を含む非天然発生ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系。 - （ａ）請求項２９又は３０に記載のポリヌクレオチド配列と、
（ｂ）前記組換えＣａｓ９タンパク質との複合体を形成し、且つガイド配列を含むガイドポリヌクレオチドをコードするヌクレオチド配列と
を含む非天然発生ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系。 - （ａ）請求項２９又は３０に記載のポリヌクレオチド配列に操作可能に連結された調節エレメントと、
（ｂ）前記組換えＣａｓ９タンパク質との複合体を形成し、且つガイド配列を含むガイドポリヌクレオチドと
を含む非天然発生ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系。 - 前記ガイド配列は、ダイレクトリピート配列に連結されている、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の系。
- 前記ガイドポリヌクレオチドは、ｔｒａｃｒＲＮＡ配列を含む、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の系。
- （ｃ）ｔｒａｃｒＲＮＡ配列を含む別個のポリヌクレオチドを更に含む、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の系。
- 前記組換えＣａｓ９タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列及び前記ガイドポリヌクレオチドは、単一のベクター上にある、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の系。
- 前記組換えＣａｓ９タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、前記ガイドポリヌクレオチド及び前記ｔｒａｃｒＲＮＡ配列は、単一のベクター上にある、請求項３６に記載の系。
- 請求項３１～３８のいずれか一項に記載の系を含む送達粒子。
- 請求項３１～３８のいずれか一項に記載の系を含むベシクル。
- エキソソーム又はリポソームである、請求項４０に記載のベシクル。
- 請求項３１～３８のいずれか一項に記載の系を含むウイルスベクター。
- アデノウイルス、レンチウイルス又はアデノ随伴ウイルスのものである、請求項４２に記載のウイルスベクター。
- 細胞のゲノム中の標的配列において部位特異的修飾を提供するための組成物であって、請求項３１～３８のいずれか一項に記載のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系、請求項３９に記載の送達粒子、請求項４０若しくは４１に記載のベシクル、又は請求項４２若しくは４３に記載のウイルスベクターを含み、前記細胞中に導入される、組成物。
- 前記修飾は、前記標的配列の少なくとも一部の欠失を含む、請求項４４に記載の組成物。
- 前記修飾は、前記標的配列の変異を含む、請求項４４に記載の組成物。
- 前記修飾は、目的配列（ＳｏＩ）を前記標的配列において挿入することを含む、請求項４４に記載の組成物。
- 前記細胞の前記ゲノム中のオフターゲット修飾は、前記組換えＣａｓ９によってなされる前記ゲノム中の修飾の約５％未満である、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞の前記ゲノム中のオフターゲット修飾は、前記組換えＣａｓ９によってなされる前記ゲノム中の前記修飾の約２％未満である、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞の前記ゲノム中のオフターゲット修飾は、前記組換えＣａｓ９によってなされる前記ゲノム中の前記修飾の約１％未満である、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞の前記ゲノム中のオフターゲット修飾は、野生型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９又はＫＦＥＲＱモチーフ若しくはＫＦＥＲＱ様モチーフを含まないＣａｓ９と比較して少なくとも約５０％だけ低減される、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞は、細菌細胞、哺乳動物細胞又は植物細胞である、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞は、ヒト細胞である、請求項５２に記載の組成物。
- 前記細胞は、多能性幹細胞である、請求項５３に記載の組成物。
- 前記細胞は、誘発された多能性幹細胞である、請求項５４に記載の組成物。
- 前記ガイドポリヌクレオチドの前記ガイド配列は、前記細胞の前記ゲノム中で前記標的配列にハイブリダイズすることが可能である、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の組成物。
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