JPWO2020036973A5 - - Google Patents

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JPWO2020036973A5
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上記の実施態様は、単に例示的であることが意図されており、当業者は、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、又はルーチンの実験だけを用いて、それらを確認することができる。そのような等価物は全て、本発明の範囲内にあると考えられ、付随する特許請求の範囲に包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
ミトコンドリア交換細胞を作製する方法であって、
(a)レシピエント細胞を、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させること;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞内の該内在性mtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートすること;及び
(c)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製すること
:を含む、前記方法。
（態様２）
ミトコンドリア交換を必要としている対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該ミトコンドリア交換を必要としている対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様３）
年齢関連疾患を有するか又は年齢関連疾患を有することが疑われる対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該年齢関連疾患を有するか又は年齢関連疾患を有することが疑われる対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様４）
ミトコンドリア疾患もしくは障害を有するか又はミトコンドリア疾患もしくは障害を有することが疑われる対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換レシピエント細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該ミトコンドリア疾患もしくは障害を有するか又はミトコンドリア疾患もしくは障害を有することが疑われる対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様５）
前記外因性ミトコンドリアが機能的ミトコンドリアである、態様1～4のいずれか一項記載の方法。
（態様６）
前記外因性ミトコンドリアが野生型mtDNAを含む、態様1～5のいずれか一項記載の方法。
（態様７）
前記外因性ミトコンドリアが単離されたミトコンドリアである、態様1～6のいずれか一項記載の方法。
（態様８）
前記単離されたミトコンドリアが無傷のミトコンドリアである、態様7記載の方法。
（態様９）
前記外因性ミトコンドリアが同種異系のものである、態様1～8のいずれか一項記載の方法。
（態様１０）
ミトコンドリア交換細胞を作製する方法であって、
(a)レシピエント細胞を、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させること;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞内の該内在性mtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートすること;及び
(c)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製すること
:を含む、前記方法。
（態様１１）
ミトコンドリア交換を必要としている対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該ミトコンドリア交換を必要としている対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様１２）
年齢関連疾患を有するか又は年齢関連疾患を有することが疑われる対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該年齢関連疾患を有するか又は年齢関連疾患を有することが疑われる対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様１３）
ミトコンドリア疾患もしくは障害を有するか又はミトコンドリア疾患もしくは障害を有することが疑われる対象を治療する方法であって、
(a)
(i)レシピエント細胞を、mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる工程;
(ii)該薬剤が該レシピエント細胞におけるmtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートする工程;及び
(iii)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(ii)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する工程
:を含む、ミトコンドリア交換レシピエント細胞をエクスビボ又はインビトロで作製すること;並びに
(b)工程(a)由来の該ミトコンドリア交換レシピエント細胞の治療有効量を、該ミトコンドリア疾患もしくは障害を有するか又はミトコンドリア疾患もしくは障害を有することが疑われる対象に投与すること
:を含む、前記方法。
（態様１４）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が、ミトコンドリア標的化配列(MTS)及びエンドヌクレアーゼを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、エンドヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド、及び小分子からなる群から選択される、態様1～13のいずれか一項記載の方法。
（態様１５）
前記小分子がヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NRTI)である、態様14記載の方法。
（態様１６）
前記ポリヌクレオチドがメッセンジャーリボ核酸(mRNA)又はデオキシリボ核酸(DNA)から構成される、態様14記載の方法。
（態様１７）
前記レシピエント細胞が前記融合タンパク質を一過性に発現する、態様14記載の方法。
（態様１８）
前記エンドヌクレアーゼが、XbaI、EcoRI、BamHI、HindIII、PstI、Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)からなる群から選択される、態様14記載の方法。
（態様１９）
前記MTSがミトコンドリアマトリックスタンパク質を標的とする、態様14、17、又は18のいずれか一項記載の方法。
（態様２０）
前記ミトコンドリアマトリックスタンパク質が、シトクロムcオキシダーゼサブユニットIV、シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIII、及びシトクロムcオキシダーゼサブユニットXからなる群から選択される、態様19記載の方法。
（態様２１）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が該内在性mtDNAコピー数の約5％～約99％を低下させる、態様1～20のいずれか一項記載の方法。
（態様２２）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が該内在性mtDNAコピー数の約30％～約70％を低下させる、態様21記載の方法。
（態様２３）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が該内在性mtDNAコピー数の約50％～約95％を低下させる、態様21記載の方法。
（態様２４）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が該内在性mtDNAコピー数の約60％～約90％を低下させる、態様21記載の方法。
（態様２５）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子がミトコンドリア集塊を低下させる、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様２６）
ミトコンドリア交換細胞を作製する方法であって、
(a)レシピエント細胞を、ミトコンドリア機能を低下させる作用因子と接触させること;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞における該内在性ミトコンドリア機能を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートすること;及び
(c)(1)該内在性ミトコンドリア機能が部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製すること
:を含む、前記方法。
（態様２７）
ミトコンドリア交換細胞を作製する方法であって、
(a)レシピエント細胞を、ミトコンドリア機能を低下させる作用因子と接触させること;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞における該内在性ミトコンドリア機能を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートすること;及び
(c)(1)該内在性ミトコンドリア機能が部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製すること
:を含む、前記方法。
（態様２８）
前記ミトコンドリア機能を低下させる作用因子が内在性ミトコンドリア機能を一過性に低下させる、態様26又は27記載の方法。
（態様２９）
前記ミトコンドリア機能を低下させる作用因子が内在性ミトコンドリア機能を恒久的に低下させる、態様26又は27記載の方法。
（態様３０）
前記ミトコンドリア交換を必要としている対象が、機能不全ミトコンドリア;年齢関連疾患、ミトコンドリア疾患もしくは障害、神経変性疾患、網膜疾患、糖尿病、聴覚障害、遺伝性疾患からなる群から選択される疾患;又はこれらの組合せを有する、態様2又は11記載の方法。
（態様３１）
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、シャルコー・マリー・トゥース病、及び白質ジストロフィーからなる群から選択される、態様30記載の方法。
（態様３２）
前記網膜疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、及び緑内障からなる群から選択される、態様30記載の方法。
（態様３３）
前記年齢関連疾患が、自己免疫疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、癌、神経変性疾患、及び免疫老化からなる群から選択される、態様3、12、又は30のいずれか一項記載の方法。
（態様３４）
前記代謝性疾患が糖尿病である、態様33記載の方法。
（態様３５）
前記神経変性疾患がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、態様33記載の方法。
（態様３６）
前記遺伝性疾患が、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、ウェルナー症候群、及びハンチントン病からなる群から選択される、態様30又は33記載の方法。
（態様３７）
前記ミトコンドリア疾患又は障害が、ミトコンドリアDNA異常、核DNA異常、又は両方によって引き起こされる、態様4、13、又は30のいずれか一項記載の方法。
（態様３８）
前記ミトコンドリアDNA異常によって引き起こされるミトコンドリア疾患又は障害が、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、糖尿病、及び難聴(DAD)、ミトコンドリア糖尿病、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、LHON-プラス、ニューロパチー、運動失調症、及び網膜色素変性症症候群(NARP)、母性遺伝性リー症候群(MILS)、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び卒中様発作(MELAS)、ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患(MERRF)、家族性両側線条体壊死/線条体黒質変性症(FBSN)、ルフト病、アミノグリコシド誘発性難聴(AID)、並びにミトコンドリアDNA多重欠失症候群からなる群から選択される、態様37記載の方法。
（態様３９）
前記核DNA異常によって引き起こされるミトコンドリア疾患又は障害が、ミトコンドリアDNA枯渇症候群-4A、ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS)、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MTDPS)、DNAポリメラーゼγ(POLG)関連障害、感覚性運動失調型ニューロパチー構音障害眼筋麻痺(SANDO)、脳幹及び脊髄の障害並びに乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL)、補酵素Q10欠損症、リー症候群、ミトコンドリア複合体異常、フマラーゼ欠損症、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(KGDHC)欠損症、スクシニル-CoAリガーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症(PDHC)、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症(PCD)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT I)欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII(CPT II)欠損症、カルニチン-アシル-カルニチン(CACT)欠損症、常染色体優性/常染色体劣性進行性外眼筋麻痺(ad-/ar-PEO)、乳児発症性脊髄小脳萎縮症(IOSCA)、ミトコンドリアミオパチー(MM)脊髄性筋萎縮症(SMA)、成長遅延、アミノ酸尿症、胆汁鬱滞、鉄過負荷、早期死亡(GRACILE)、並びにシャルコー・マリー・トゥース病2A型(CMT2A)からなる群から選択される、態様37記載の方法。
（態様４０）
前記内在性mtDNAが機能不全ミトコンドリアをコードする、態様1～39のいずれか一項記載の方法。
（態様４１）
前記内在性mtDNAが突然変異体mtDNAを含む、態様1～40のいずれか一項記載の方法。
（態様４２）
前記内在性mtDNAがミトコンドリア疾患又は障害と関連するmtDNAを含む、態様1～41のいずれか一項記載の方法。
（態様４３）
前記内在性mtDNAがヘテロプラスミックである、態様1～42のいずれか一項記載の方法。
（態様４４）
前記レシピエント細胞が機能不全である内在性ミトコンドリアを有する、態様1～43のいずれか一項記載の方法。
（態様４５）
前記レシピエント細胞における内在性mtDNAが野生型mtDNAを含む、態様1～39のいずれか一項記載の方法。
（態様４６）
前記ミトコンドリア交換細胞が、前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる前の前記レシピエント細胞の総mtDNAコピー数と比べて、約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、又はそれ以上を超えない総mtDNAコピー数を有する、態様1～45のいずれか一項記載の方法。
（態様４７）
前記レシピエント細胞が動物細胞又は植物細胞である、態様1～46のいずれか一項記載の方法。
（態様４８）
前記動物細胞が哺乳動物である、態様47記載の方法。
（態様４９）
前記レシピエント細胞が体細胞である、態様48記載の方法。
（態様５０）
前記レシピエント細胞が骨髄細胞である、態様48記載の方法。
（態様５１）
前記骨髄細胞が造血幹細胞(HSC)又は間葉系幹細胞(MSC)である、態様50記載の方法。
（態様５２）
前記レシピエント細胞が癌細胞である、態様1～49のいずれか一項記載の方法。
（態様５３）
前記レシピエント細胞が初代細胞である、態様1～49のいずれか一項記載の方法。
（態様５４）
前記レシピエント細胞が免疫細胞である、態様1～49のいずれか一項記載の方法。
（態様５５）
前記免疫細胞が、T細胞、食細胞、ミクログリア細胞、及びマクロファージからなる群から選択される、態様54記載の方法。
（態様５６）
前記T細胞がCD4+ T細胞である、態様55記載の方法。
（態様５７）
前記T細胞がCD8+ T細胞である、態様55記載の方法。
（態様５８）
前記T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)T細胞である、態様55記載の方法。
（態様５９）
前記外因性ミトコンドリア及び/又は外因性mtDNAの移入が安定である、態様1～58のいずれか一項記載の方法。
（態様６０）
前記外因性mtDNAが前記レシピエント細胞におけるヘテロプラスミーを変化させる、態様59記載の方法。
（態様６１）
小分子、ペプチド、又はタンパク質を送達することをさらに含む、態様1～60のいずれか一項記載の方法。
（態様６２）
前記レシピエント細胞を外因性ミトコンドリア及び/又は外因性mtDNAと共インキュベートする前に、該レシピエント細胞を第二の活性作用因子と接触させることをさらに含む、態様1～61のいずれか一項記載の方法。
（態様６３）
前記第二の活性作用因子が、巨大分子、小分子、又は細胞療法からなる群から選択され、かつ該第二の活性作用因子が、ラパマイシン、NR(ニコチンアミドリボシド)、ベザフィブラート、イデベノン、システアミン酒石酸水素塩(RP103)、エラミプレチド(MTP131)、オマベロキソロン(RTA408)、KH176、バチキノン(Epi743)、チオクト酸、A0001(α-トコフェロールキノン)、ミトコンドリアCoQ10(MitoQ)、SkQ1(ビソミチン)、レスベラトロール、クルクミン、ケトン食治療、低酸素、及びエンドサイトーシスのアクチベーターからなる群から任意に選択される、態様62記載の方法。
（態様６４）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターが細胞代謝のモジュレーターである、態様63記載の方法。
（態様６５）
前記細胞代謝のモジュレーターが、栄養飢餓、化学インヒビター、又は小分子を含む、態様64記載の方法。
（態様６６）
前記化学インヒビター又は前記小分子がmTORインヒビターである、態様65記載の方法。
（態様６７）
前記mTORインヒビターがラパマイシン又はその誘導体を含む、態様66記載の方法。
（態様６８）
(a)レシピエント細胞を、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させ;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞内の該内在性mtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートし;かつ
(c)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する
:方法によって得られた1以上のミトコンドリア交換細胞を含む組成物であって、
該ミトコンドリア交換細胞が5％超の外因性mtDNAを含む、前記組成物。
（態様６９）
(a)レシピエント細胞を、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させ;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞内の該内在性mtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートし;かつ
(c)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する
:方法によって得られた1以上のミトコンドリア交換細胞の組成物であって、
該ミトコンドリア交換細胞が5％超の外因性mtDNAを含む、前記組成物。
（態様７０）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞が、前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる前の前記レシピエント細胞の総mtDNAコピー数と比べて、約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、又はそれ以上を超えない総mtDNAコピー数を含む、態様68又は69記載の組成物。
（態様７１）
1以上のミトコンドリア交換細胞を作製する方法で使用するための組成物であって、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子及び第二の活性作用因子を含む、前記組成物。
（態様７２）
1以上のレシピエント細胞又はその組合せをさらに含む、態様71記載の組成物。
（態様７３）
外因性mtDNA、外因性mtDNA、及び/又は外因性ミトコンドリアをさらに含む、態様71又は72記載の組成物。
（態様７４）
前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が小分子又は融合タンパク質である、態様68～73のいずれか一項記載の組成物。
（態様７５）
前記小分子がヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NRTI)である、態様74記載の組成物。
（態様７６）
前記融合タンパク質が、mtDNAを切断するエンドヌクレアーゼ及びミトコンドリア標的配列(MTS)を含む、態様74記載の組成物。
（態様７７）
前記エンドヌクレアーゼが野生型mtDNAを切断する、態様76記載の組成物。
（態様７８）
前記エンドヌクレアーゼが、XbaI、EcoRI、BamHI、HindIII、PstI、Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)からなる群から選択される、態様77記載の組成物。
（態様７９）
前記MTSがミトコンドリアマトリックスタンパク質を標的とする、態様76～78のいずれか一項記載の組成物。
（態様８０）
前記ミトコンドリアマトリックスタンパク質が、シトクロムcオキシダーゼサブユニットIV、シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIII、及びシトクロムcオキシダーゼサブユニットXである、態様79記載の組成物。
（態様８１）
前記融合タンパク質が一過性に発現される、態様74～80のいずれか一項記載の組成物。
（態様８２）
前記内在性mtDNAコピー数の低下が部分的な低下である、態様68～81のいずれか一項記載の組成物。
（態様８３）
前記部分的な低下が内在性mtDNAの約5％～約99％の低下である、態様82記載の組成物。
（態様８４）
前記部分的な低下が前記内在性mtDNAコピー数の約50％～約95％の低下である、態様82記載の組成物。
（態様８５）
前記部分的な低下が前記内在性mtDNAコピー数の約60％～約90％の低下である、態様82記載の組成物。
（態様８６）
(a)レシピエント細胞を、ミトコンドリア機能を低下させる作用因子と接触させ;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞における内在性ミトコンドリア機能を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートし;かつ
(c)(1)該内在性ミトコンドリア機能が部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを、外因性ミトコンドリアを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する
:方法によって得られた1以上のミトコンドリア交換細胞を含む組成物であって、
該ミトコンドリア交換細胞が5％超の外因性mtDNAを含む、前記組成物。
（態様８７）
(a)レシピエント細胞を、ミトコンドリア機能を低下させる作用因子と接触させ;
(b)該薬剤が該レシピエント細胞における内在性ミトコンドリア機能を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞をインキュベートし;かつ
(c)(1)該内在性ミトコンドリア機能が部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性mtDNAを、外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入するのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製する
:方法によって得られた1以上のミトコンドリア交換細胞の組成物であって、
該ミトコンドリア交換細胞が5％超の外因性mtDNAを含む、前記組成物。
（態様８８）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞が、前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる前の前記レシピエント細胞の総mtDNAコピー数と比べて、約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、又はそれ以上を超えない総mtDNAコピー数を含む、態様86又は87記載の組成物。
（態様８９）
1以上のミトコンドリア交換細胞を作製する方法で使用するための組成物であって、ミトコンドリア機能を低下させる作用因子及び第二の活性作用因子を含む、前記組成物。
（態様９０）
外因性ミトコンドリア、1以上のレシピエント細胞、又はその組合せをさらに含む、態様89記載の組成物。
（態様９１）
外因性mtDNAをさらに含む、態様89又は90記載の組成物。
（態様９２）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞が野生型外因性mtDNAを含む、態様68又は69記載の組成物。
（態様９３）
第二の活性作用因子をさらに含む、態様68又は69記載の組成物。
（態様９４）
前記第二の活性作用因子が、巨大分子、小分子、又は細胞療法からなる群から選択され、かつ該第二の活性作用因子が、ラパマイシン、NR(ニコチンアミドリボシド)、ベザフィブラート、イデベノン、システアミン酒石酸水素塩(RP103)、エラミプレチド(MTP131)、オマベロキソロン(RTA408)、KH176、バチキノン(Epi743)、チオクト酸、A0001(α-トコフェロールキノン)、ミトコンドリアCoQ10(MitoQ)、SkQ1(ビソミチン)、レスベラトロール、クルクミン、ケトン食治療、低酸素、及びエンドサイトーシスのアクチベーターからなる群から任意に選択される、態様71又は93記載の組成物。
（態様９５）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターがクラスリン非依存的エンドサイトーシス経路のアクチベーターである、態様94記載の組成物。
（態様９６）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターがクラスリン非依存的エンドサイトーシス経路のアクチベーターである、態様95記載の組成物。
（態様９７）
前記クラスリン非依存的エンドサイトーシス経路が、CLIC/GEECエンドサイトーシス経路、Arf6依存的エンドサイトーシス、フロチリン依存的エンドサイトーシス、マクロピノサイトーシス、円形ドーサルラッフル(circular doral ruffles)、ファゴサイトーシス、及びトランス-エンドサイトーシスからなる群から選択される、態様96記載の組成物。
（態様９８）
前記クラスリン非依存的エンドサイトーシス経路がマクロピノサイトーシスである、態様96記載の組成物。
（態様９９）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターが栄養ストレス及び/又はmTORインヒビターを含む、態様95記載の組成物。
（態様１００）
前記mTORインヒビターがラパマイシン又はその誘導体を含む、態様99記載の組成物。
（態様１０１）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞の総mtDNAコピー数が5％超の外因性mtDNAを含む、態様68～100のいずれか一項記載の組成物。
（態様１０２）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞の総mtDNAコピー数が30％超の外因性mtDNAを含む、態様68～101のいずれか一項記載の組成物。
（態様１０３）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞の総mtDNAコピー数が50％超の外因性mtDNAを含む、態様68～102のいずれか一項記載の組成物。
（態様１０４）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞の総mtDNAコピー数が75％超の外因性mtDNAを含む、態様68～103のいずれか一項記載の組成物。
（態様１０５）
前記外因性ミトコンドリアが単離されたミトコンドリアである、態様68記載の組成物。
（態様１０６）
前記単離されたミトコンドリアが無傷である、態様105記載の組成物。
（態様１０７）
前記外因性ミトコンドリア及び/又は外因性mtDNAが同種異系のものである、態様68～106のいずれか一項記載の組成物。
（態様１０８）
前記外因性ミトコンドリアが外因性mtDNAをさらに含む、態様68記載の組成物。
（態様１０９）
前記1以上の細胞が動物細胞又は植物細胞である、態様68～108のいずれか一項記載の組成物。
（態様１１０）
前記動物細胞が哺乳動物である、態様109記載の組成物。
（態様１１１）
前記細胞が体細胞である、態様110記載の組成物。
（態様１１２）
前記体細胞が上皮細胞である、態様111記載の組成物。
（態様１１３）
前記上皮細胞が胸腺上皮細胞(TEC)である、態様112記載の組成物。
（態様１１４）
前記体細胞が免疫細胞である、態様111記載の組成物。
（態様１１５）
前記免疫細胞がT細胞である、態様114記載の組成物。
（態様１１６）
前記T細胞がCD4+ T細胞である、態様115記載の組成物。
（態様１１７）
前記T細胞がCD8+ T細胞である、態様115記載の組成物。
（態様１１８）
前記T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)T細胞である、態様115記載の組成物。
（態様１１９）
前記免疫細胞が食細胞である、態様114記載の組成物。
（態様１２０）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞が骨髄細胞である、態様68～108のいずれか一項記載の組成物。
（態様１２１）
前記骨髄細胞が造血幹細胞(HSC)又は間葉系幹細胞(MSC)である、態様120記載の組成物。
（態様１２２）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞がホモプラスミックな内在性mtDNAを有する同系細胞よりも生存能力がある、態様68～121のいずれか一項記載の組成物。
（態様１２３）
前記1以上のミトコンドリア交換細胞が、癌細胞の死滅化、年齢関連疾患の治療、ミトコンドリア疾患又は障害の治療、神経変性疾患の治療、糖尿病又は遺伝性疾患の治療に有効である、態様68～122のいずれか一項記載の組成物。
（態様１２４）
小分子、ペプチド、又はタンパク質をさらに含む、態様68～123のいずれか一項記載の組成物。
（態様１２５）
細胞における老化の遅延及び/又は寿命の延長において使用するための組成物であって:
(a)内在性ミトコンドリアを有する老化した又は老化しそうな細胞;
(b)老化していない細胞由来の単離された外因性ミトコンドリア;及び
(c)内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子
を含む、前記組成物。
（態様１２６）
前記薬剤が融合タンパク質である、態様125記載の組成物。
（態様１２７）
前記融合タンパク質が、mtDNAを切断するエンドヌクレアーゼ及びミトコンドリア標的配列(MTS)を含む、態様126記載の組成物。
（態様１２８）
前記エンドヌクレアーゼが野生型mtDNAを切断する、態様127記載の組成物。
（態様１２９）
前記エンドヌクレアーゼが、XbaI、EcoRI、BamHI、HindIII、PstI、Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)からなる群から選択される、態様127又は128記載の組成物。
（態様１３０）
前記MTSがミトコンドリアマトリックスタンパク質を標的とする、態様127～129のいずれか一項記載の組成物。
（態様１３１）
前記ミトコンドリアマトリックスタンパク質が、シトクロムcオキシダーゼサブユニットIV、シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIII、及びシトクロムcオキシダーゼサブユニットXからなる群から選択される、態様130記載の組成物。
（態様１３２）
前記融合タンパク質が前記老化した又老化しそうな細胞で一過性に発現される、態様126～131のいずれか一項記載の組成物。
（態様１３３）
細胞における老化の遅延及び/又は寿命の延長において使用するための組成物であって:
(a)内在性ミトコンドリアを有する老化した又老化しそうな細胞;
(b)老化していない細胞由来の単離された外因性ミトコンドリア;及び
(c)ミトコンドリア機能を低下させる作用因子
を含む、前記組成物。
（態様１３４）
前記ミトコンドリア機能を低下させる作用因子が内在性ミトコンドリア機能を一過性に低下させる、態様133記載の組成物。
（態様１３５）
前記ミトコンドリア機能を低下させる作用因子が内在性ミトコンドリア機能を恒久的に低下させる、態様133記載の組成物。
（態様１３６）
前記老化していない細胞由来の前記外因性ミトコンドリアが前記内在性ミトコンドリアと比べて増強された機能を有する、態様125～135のいずれか一項記載の組成物。
（態様１３７）
第二の活性作用因子をさらに含む、態様125～132のいずれか一項記載の組成物。
（態様１３８）
前記第二の活性作用因子が、巨大分子、小分子、又は細胞療法からなる群から選択され、かつ該第二の活性作用因子が、ラパマイシン、NR(ニコチンアミドリボシド)、ベザフィブラート、イデベノン、システアミン酒石酸水素塩(RP103)、エラミプレチド(MTP131)、オマベロキソロン(RTA408)、KH176、バチキノン(Epi743)、チオクト酸、A0001(α-トコフェロールキノン)、ミトコンドリアCoQ10(MitoQ)、SkQ1(ビソミチン)、レスベラトロール、クルクミン、ケトン食治療、低酸素、及びエンドサイトーシスのアクチベーターからなる群から任意に選択される、態様137記載の組成物。
（態様１３９）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターがクラスリン非依存的エンドサイトーシス経路のアクチベーターである、態様138記載の組成物。
（態様１４０）
前記クラスリン非依存的エンドサイトーシス経路が、CLIC/GEECエンドサイトーシス経路、Arf6依存的エンドサイトーシス、フロチリン依存的エンドサイトーシス、マクロピノサイトーシス、円形ドーサルラッフル(circular doral ruffles)、ファゴサイトーシス、及びトランス-エンドサイトーシスからなる群から選択される、態様139記載の組成物。
（態様１４１）
前記クラスリン非依存的エンドサイトーシス経路がマクロピノサイトーシスである、態様139記載の組成物。
（態様１４２）
前記エンドサイトーシスのアクチベーターが栄養ストレス及び/又はmTORインヒビターを含む、態様138記載の組成物。
（態様１４３）
前記mTORインヒビターがラパマイシン又はその誘導体を含む、態様142記載の組成物。
（態様１４４）
健康なドナー由来の外因性ミトコンドリアを有する単離されたミトコンドリア交換細胞の集団を含む医薬組成物であって、該細胞が、態様1、26、又は62記載の方法によって得られる、前記医薬組成物。
（態様１４５）
健康なドナー由来の外因性mtDNAを有する単離されたミトコンドリア交換細胞の集団を含む医薬組成物であって、該細胞が、態様1、10、26、27、又は62記載の方法によって得られる、前記医薬組成物。
（態様１４６）
外因性ミトコンドリアをさらに含む、態様144記載の医薬組成物。
（態様１４７）
医薬として許容し得る担体をさらに含む、態様144～146のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様１４８）
前記細胞がT細胞である、態様144～147のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様１４９）
前記細胞が造血幹細胞である、態様144～147のいずれか一項記載の医薬組成物。

Claims (33)

  1. ミトコンドリア交換細胞を作製するエクスビボ又はインビトロ方法であって、
    (a)レシピエント細胞を、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子とエクスビボ又はインビトロで接触させること;
    (b)該レシピエント細胞内の該内在性mtDNAコピー数を部分的に低下させるのに十分な期間、該レシピエント細胞を該作用因子とインキュベートすること;及び
    (c)(1)該内在性mtDNAが部分的に低下している工程(b)由来の該レシピエント細胞と(2)健康なドナー由来の外因性ミトコンドリア又は外因性mtDNAを、外因性ミトコンドリア又は外因性mtDNAを該レシピエント細胞に非侵襲的に移入させるのに十分な期間、共インキュベートし、それにより、ミトコンドリア交換細胞を作製すること
    :を含む、前記方法。
  2. 前記外因性ミトコンドリアが：
    (i)機能的ミトコンドリアである；
    (ii)野生型mtDNAを含む；
    (iii)単離されたミトコンドリアである；及び/又は
    (iv)同種異系である、請求項1記載の方法。
  3. 前記単離されたミトコンドリアが、無傷のミトコンドリアである、請求項2記載の方法。
  4. 前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が：
    (i)ミトコンドリア標的化配列(MTS)及びエンドヌクレアーゼを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド；
    (ii)エンドヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド；及び
    (iii)小分子
    からなる群から選択される、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  5. (i)前記MTSが、ミトコンドリアマトリックスタンパク質を標的とする；
    (ii)前記小分子が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NRTI)である；又は
    (iii)前記ポリヌクレオチドが、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)又はデオキシリボ核酸(DNA)から構成され、かつ/又は前記エンドヌクレアーゼが、XbaI、EcoRI、BamHI、HindIII、PstI、Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)からなる群から選択される、請求項4記載の方法。
  6. 前記ミトコンドリアマトリックスタンパク質が、シトクロムcオキシダーゼサブユニットIV、シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIII、及びシトクロムcオキシダーゼサブユニットXからなる群から選択される、請求項5記載の方法。
  7. 前記レシピエント細胞が、前記融合タンパク質を一過性に発現する、請求項4～6のいずれか一項記載の方法。
  8. 前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が：
    (i)該内在性mtDNAコピー数の約5％～約99％、約30％～約70％、約50％～約95％、又は約60％～約90％を低下させる；及び/又は
    (ii)ミトコンドリア集塊を低下させる、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
  9. 前記内在性mtDNAが：
    (i)機能不全ミトコンドリアをコードする；
    (ii)突然変異体mtDNAを含む；
    (iii)ミトコンドリア疾患又は障害と関連するmtDNAを含む；
    (iv)ヘテロプラスミックである；及び/又は
    (v)野生型mtDNAを含む、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
  10. 前記ミトコンドリア交換細胞が、前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子と接触させる前の前記レシピエント細胞の総mtDNAコピー数と比べて、約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、又はそれ以上を超えない総mtDNAコピー数を有する、請求項1～9のいずれか一項記載の方法。
  11. 前記レシピエント細胞が：
    (i)動物細胞又は植物細胞である；
    (ii)骨髄細胞である；
    (iii)免疫細胞である；
    (iv)体細胞である；
    (v)癌細胞である；又は
    (vi)初代細胞である、請求項1～10のいずれか一項記載の方法。
  12. (i)前記動物細胞が、哺乳動物細胞である；
    (ii)前記骨髄細胞が、造血幹細胞(HSC)又は間葉系幹細胞(MSC)である；又は
    (iii)前記免疫細胞が、T細胞、食細胞、ミクログリア細胞、及びマクロファージからなる群から選択される、請求項11記載の方法。
  13. 前記T細胞が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、又はキメラ抗原受容体(CAR)T細胞である、請求項12記載の方法。
  14. 前記外因性ミトコンドリア及び/又は外因性mtDNAの前記移入が、安定である、請求項1～13のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記外因性mtDNAが、前記レシピエント細胞におけるヘテロプラスミーを変化させる、請求項14記載の方法。
  16. 小分子、ペプチド、又はタンパク質を送達することをさらに含む、請求項1～15のいずれか一項記載の方法。
  17. 前記レシピエント細胞を外因性ミトコンドリア及び/又は外因性mtDNAと共インキュベートする前に、該レシピエント細胞を第二の活性作用因子と接触させることをさらに含む、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
  18. 前記第二の活性作用因子が：
    (i)巨大分子、小分子、又は細胞療法；又は
    (ii)ラパマイシン、NR(ニコチンアミドリボシド)、ベザフィブラート、イデベノン、システアミン酒石酸水素塩(RP103)、エラミプレチド(MTP131)、オマベロキソロン(RTA408)、KH176、バチキノン(Epi743)、チオクト酸、A0001(α-トコフェロールキノン)、ミトコンドリアCoQ10(MitoQ)、SkQ1(ビソミチン)、レスベラトロール、クルクミン、ケトン食治療、低酸素、及びエンドサイトーシスのアクチベーター
    からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
  19. 前記エンドサイトーシスのアクチベーターが、細胞代謝のモジュレーターである、請求項18記載の方法。
  20. 前記細胞代謝のモジュレーターが、栄養飢餓、化学インヒビター、又は小分子を含む、請求項19記載の方法。
  21. 前記化学インヒビター又は前記小分子が、mTORインヒビターである、請求項20記載の方法。
  22. 前記mTORインヒビターが、ラパマイシン又はその誘導体を含む、請求項21記載の方法。
  23. 請求項1～22のいずれか一項記載の方法によって得られた1以上のミトコンドリア交換細胞を含む組成物であって、該ミトコンドリア交換細胞が5％超の外因性mtDNAを含む、前記組成物。
  24. (i)ミトコンドリア交換を必要としている対象；
    (ii)年齢関連疾患を有するか又は年齢関連疾患を有することが疑われる対象；又は
    (iii)ミトコンドリア疾患もしくは障害を有するか又はミトコンドリア疾患もしくは障害を有することが疑われる対象
    を治療する方法において使用するためのミトコンドリア交換細胞であって、
    該方法が、請求項1～22のいずれか一項記載の方法によって生成されたミトコンドリア交換細胞の治療有効量を、該対象に投与することを含む、前記ミトコンドリア交換細胞。
  25. 前記ミトコンドリア交換を必要としている対象が、機能不全ミトコンドリア；年齢関連疾患、ミトコンドリア疾患もしくは障害、神経変性疾患、網膜疾患、糖尿病、聴覚障害、遺伝性疾患からなる群から選択される疾患；又はこれらの組合せを有する、請求項24記載の使用のためのミトコンドリア交換細胞。
  26. (i)前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、シャルコー・マリー・トゥース病、及び白質ジストロフィーからなる群から選択される；
    (ii)前記網膜疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、及び緑内障からなる群から選択される；
    (iii)前記年齢関連疾患が、自己免疫疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、癌、神経変性疾患、及び免疫老化からなる群から選択される；
    (iv)前記遺伝性疾患が、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、ウェルナー症候群、及びハンチントン病からなる群から選択される；
    (v)前記ミトコンドリア疾患又は障害が、ミトコンドリアDNA異常、核DNA異常、又は両方によって引き起こされる；
    (vi)前記ミトコンドリア疾患又は障害が、ミトコンドリアDNA異常によって引き起こされ、かつ慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、糖尿病、及び難聴(DAD)、ミトコンドリア糖尿病、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、LHON-プラス、ニューロパチー、運動失調症、及び網膜色素変性症症候群(NARP)、母性遺伝性リー症候群(MILS)、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び卒中様発作(MELAS)、ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患(MERRF)、家族性両側線条体壊死/線条体黒質変性症(FBSN)、ルフト病、アミノグリコシド誘発性難聴(AID)、ミトコンドリアDNA多重欠失症候群からなる群から選択される；又は
    (vii)前記ミトコンドリア疾患又は障害が、核DNA異常によって引き起こされ、かつミトコンドリアDNA枯渇症候群-4A、ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS)、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MTDPS)、DNAポリメラーゼγ(POLG)関連障害、感覚性運動失調型ニューロパチー構音障害眼筋麻痺(SANDO)、脳幹及び脊髄の障害並びに乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL)、補酵素Q10欠損症、リー症候群、ミトコンドリア複合体異常、フマラーゼ欠損症、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(KGDHC)欠損症、スクシニル-CoAリガーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症(PDHC)、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症(PCD)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT I)欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII(CPT II)欠損症、カルニチン-アシル-カルニチン(CACT)欠損症、常染色体優性/常染色体劣性進行性外眼筋麻痺(ad-/ar-PEO)、乳児発症性脊髄小脳萎縮症(IOSCA)、ミトコンドリアミオパチー(MM)脊髄性筋萎縮症(SMA)、成長遅延、アミノ酸尿症、胆汁鬱滞、鉄過負荷、早期死亡(GRACILE)、並びにシャルコー・マリー・トゥース病2A型(CMT2A)からなる群から選択される、請求項25記載の使用のためのミトコンドリア交換細胞。
  27. 前記代謝性疾患が、糖尿病であり、かつ前記神経変性疾患が、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項26記載の使用のためのミトコンドリア交換細胞。
  28. 1以上のミトコンドリア交換細胞を作製する方法で使用するための組成物であって、内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子及び第二の活性作用因子を含む、前記組成物。
  29. (a)前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が：
    (i)ミトコンドリア標的化配列(MTS)及びエンドヌクレアーゼを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド；
    (ii)エンドヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド；及び
    (iii)小分子
    からなる群から選択され；かつ
    (b)前記第二の活性作用因子が：
    (i)巨大分子、小分子、又は細胞療法；又は
    (ii)ラパマイシン、NR(ニコチンアミドリボシド)、ベザフィブラート、イデベノン、システアミン酒石酸水素塩(RP103)、エラミプレチド(MTP131)、オマベロキソロン(RTA408)、KH176、バチキノン(Epi743)、チオクト酸、A0001(α-トコフェロールキノン)、ミトコンドリアCoQ10(MitoQ)、SkQ1(ビソミチン)、レスベラトロール、クルクミン、ケトン食治療、低酸素、及びエンドサイトーシスのアクチベーター
    からなる群から選択される、請求項28記載の組成物。
  30. (i)前記MTSが、ミトコンドリアマトリックスタンパク質を標的とし、かつ/又は前記レシピエント細胞が、前記融合タンパク質を一過性に発現する；
    (ii)前記小分子が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NRTI)である；又は
    (iii)前記ポリヌクレオチドが、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)又はデオキシリボ核酸(DNA)から構成され、かつ/又は前記エンドヌクレアーゼが、XbaI、EcoRI、BamHI、HindIII、PstI、Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)からなる群から選択される、請求項29記載の組成物。
  31. 前記ミトコンドリアマトリックスタンパク質が、シトクロムcオキシダーゼサブユニットIV、シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIII、及びシトクロムcオキシダーゼサブユニットXからなる群から選択される、請求項30記載の組成物。
  32. 前記内在性mtDNAコピー数を低下させる作用因子が：
    (i)該内在性mtDNAコピー数の約5％～約99％、約30％～約70％、約50％～約95％、又は約60％～約90％を低下させる；及び/又は
    (ii)ミトコンドリア集塊を低下させる、請求項28記載の組成物。
  33. 1以上のレシピエント細胞もしくはその組合せ、並びに/又は外因性mtDNA及び/もしくは外因性ミトコンドリアをさらに含む、請求項28～32のいずれか一項記載の組成物。
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