JPWO2020023094A5 - - Google Patents

Claims (13)

1. 哺乳動物におけるリソソーム蓄積症の治療で使用するための、タンパク質の凝集を阻害することが可能な分子ピンセットを含む薬学的製剤。
2. 前記治療は、前記リソソーム蓄積症に関連するタンパク質の蓄積／凝集の進行を遅延させるのに、またはその蓄積／凝集を停止させ、もしくは逆行させるのに、及び／または前記リソソーム蓄積症に関連する病状の１つ以上の症状を改善するのに、及び／または前記リソソーム蓄積症に関連する病状の進行を遅延させ、もしくは停止させ、もしくは逆行させるのに有効である、請求項１に記載の薬学的製剤。
3. 前記リソソーム蓄積症は、神経学的障害及び／または神経変性プロセスを特徴とするリソソーム蓄積症を含む、請求項１又は２に記載の薬学的製剤。
4. 前記リソソーム蓄積症は、ムコ多糖症（ＭＰＳ）、アスパルチルグルコサミン尿症、ＧＭ１ガングリオシドーシス、クラッベ（球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス）、異染性白質ジストロフィー、サンドホフ病、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ－細胞疾患）、ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（偽性ハーラーポリジストロフィー）、ニーマン－ピック病Ｃ２及びＣ１型、ダノン病、遊離シアル酸蓄積障害、ムコリピドーシスＩＶ型、及び多重スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）からなる群から選択される病状を含む、請求項３に記載の薬学的製剤。
5. 前記リソソーム蓄積症は、サンフィリポ症候群（ＭＰＳ ＩＩＩ）、ハーラー症候群（ＭＰＳ ＩＨ）、ハーラー－シャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ／Ｓ）、シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＳ）、ハンター症候群（ＭＰＳ ＩＩ）、モルキオ症候群（ＭＰ ＩＶ）、マロトー－ラミー症候群（ＭＰＳ ＶＩ）、スライ症候群（ＭＰＳ ＶＩＩ）、及びＭＰＳ ＩＸからなる群から選択されるムコ多糖症を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、アスパルチルグルコサミン尿症を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ＧＭ１ガングリオシドーシスを含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、クラッベ病（球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス）を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、異染性白質ジストロフィーを含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、サンドホフ病を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ－細胞疾患）を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（偽性ハーラーポリジストロフィー）を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ニーマン－ピック病Ｃ２及びＣ１型を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ダノン病を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、遊離シアル酸蓄積障害を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスＩＶ型を含み、または
   前記リソソーム蓄積症は、多重スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）を含む、請求項４に記載の薬学的製剤。
6. 前記治療が、神経炎症の減少及び／または神経炎症の進行を遅延させること、停止させること、もしくは逆行させることを含む１つ以上の症状の前記改善を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
7. 神経炎症の減少及び／または神経炎症の進行を遅延させること、停止させること、もしくは逆行させることは、神経炎症の１つ以上のマーカーの減少を特徴とし、神経炎症の前記マーカー（複数可）は、Ｉｂａ１（ミクログリア活性化のためのマーカー）、ＧＦＡＰ（星状細胞反応のためのマーカー）、ＴＮＦ－アルファ、インターロイキン、及びＴＧＦ－ベータからなる群から選択される、請求項6に記載の薬学的製剤。
8. 前記治療は、前記哺乳動物におけるニューロン喪失（神経変性）を遅延させ、または停止させ、または逆行させるのに有効である、請求項１に記載の薬学的製剤。
9. 前記治療は、前記哺乳動物における記憶障害を減少させ、及び／または異常なリソソームのサイズ（及び／または異常なサイズのリソソームの数）を減少させ、及び／またはオートファジーフラックスを再活性化するのに有効である、請求項１に記載の薬学的製剤。
10. 前記分子ピンセットは、式Ｉ～ＩＶ：
    

    

    、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ（式中、
    Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、両方ともＯであり、
    Ａ単独、またはＸ ^１ と組み合されたＡは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート、及び
    

    

    からなる群から選択される置換基を形成し、
    Ｂ単独、またはＸ ^２ と組み合されたＢは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート及び
    

    

    からなる群から選択される置換基を形成し、
    Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、及びＲ ^４ の各々は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ、ＮＲ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＯ _２ Ｈ、及びＣＯ _２ Ｒ ^５ （式中、Ｒ ^５ は、アルキル、アリールまたはＨである）からなる群から選択され、または
    Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成し、及び／または
    Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成する）
    のいずれか１つに記載の分子ピンセットである、請求項１～９のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
11. Ａ及びＢは、独立して、
    

    

    （式中、Ａ及びＢは任意に同じである）からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的製剤。
12. Ａ及びＢは、独立して、
    

    

    、及び
    －（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＯ _２ ^－ （式中、Ｒ ^５ は、アルキルまたはＨであり、ｎは、１～１０の範囲であり、Ａｒは、アリールであり、Ａ及びＢは任意に同じである）からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的製剤。
13. 前記分子ピンセットは、
    

    

    からなる群から選択される式に記載の化合物を含む、請求項１０に記載の薬学的製剤。