JP2021522282A - リソソーム蓄積障害の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月27日に出願されたUSSN62/663,964の優先権及び利益を主張し、これはすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された許可番号AG050721の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において所定の権利を有する。
−(CH2)n−CO2 −(式中、R5は、アルキルまたはHであり、nは、1〜10の範囲であり、Arは、アリールである)からなる群から選択される、実施形態141に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。
分子ピンセットは、ゲスト分子を結合させることが可能な開口キャビティを有するホスト分子である(例えば、Hardouin−Lerouge et al.(2011)Chem.Soc.Rev.40:30−43を参照されたい)。分子ピンセットの開口キャビティは、水素結合、金属配位、疎水性力、ファンデルワールス力、π−π相互作用、及び/または静電作用のうちの1つ以上を含み得る非共有結合を使用してゲストを結合させ得る。これらの複合体は、大環状分子受容体のサブセットとみなすことができ、それらの典型的な構造は、それらの間にゲスト分子を結合させ、かつ一端でのみ接続されてこれらの分子の所定の柔軟性をもたらす2つの「腕部」を特徴とする(誘導フィットモデル)。
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法において有用な分子ピンセット(複数可)は、1つ以上のタンパク質の凝集を阻害及び/または調節すること、及び/またはタンパク質線維または他のタンパク質凝集体の解離を促進すること、またはその両方が可能であり得る。所定の実施形態では、分子ピンセットは、1つ以上のアミロイド生成性タンパク質(例えば、α−シヌクレイン、Aβ、タウなどのうちの1つ以上)の凝集を阻害及び/または調節すること、及び/またはアミロイドタンパク質線維または他のアミロイドタンパク質凝集体の解離を促進すること、またはその両方が可能である。
のいずれか1つに記載の分子ピンセットであり得る。
分子ピンセットは、当業者に知られている多数の方法のいずれかに従って合成され得る(例えば、Zimmerman et al.(1991)J.Am.Chem.Soc.113:183−196を参照れたい)。分子ピンセットTW1(すなわち、CLR01)、TW2、及びTW3の合成は、以下に記載されている(PCT出願第PCT/US2010/026419号も参照されたい)。
いくつかの例では、裸の、すなわち、本来の形態の分子ピンセットの送達は、細胞内の標的タンパク質の凝集を阻害するのに十分であり得る。様々な実施形態では、分子ピンセットは、塩、エステル、アミド、クラスレート、または誘導体が薬理学的に有効である(例えば、タンパク質の凝集を阻害する、例えば、所定の実施形態では、α−シヌクレイン、Aβ、及び/またはタウのうちの1つ以上の凝集を阻害することが可能である)限り、塩、エステル、アミド、クラスレート、誘導体などの形態で投与され得る。所定の実施形態では、必要とする対象に投与すると、直接的にまたは間接的に分子ピンセットを提供することが可能な本明細書に記載の分子ピンセットのプロドラッグまたは他の付加物もしくは誘導体が利用され得る。
様々な実施形態では、分子ピンセットは、リソソーム蓄積症(LSD)の治療または予防のための1つ以上の分子ピンセットとして対象(例えば、それを必要とする哺乳動物)に投与される。所定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、神経病理学的関連症及びその結果としての神経学的障害を有するLSDを含む。
ムコ多糖症III型(MPS III)は、重度で急速な知的劣化を特徴とする。ヘパラン硫酸(HS)の分解に必要とされる4つの酵素のうちの1つの欠損は、MPS IIIのサブタイプの各々の原因である:MPS IIIAの場合はヘパランスルファミダーゼ、MPS IIIBの場合はアルファ−N−アセチルグルコサミニダーゼ、MPS IIICの場合はアルファ−グルコサミニドN−アセチルトランスフェラーゼ、及びMPS IIIDの場合はN−アセチルグルコサミン−6−硫酸スルファターゼ。MPS IIIの臨床的特徴には、比較的軽度の身体的特徴(中程度に重度の鷲手及び内臓巨大症、角膜混濁または骨格、例えば、脊椎の変化はほとんどないか全くない)を有する重度の精神疾患が含まれるがこれらに限定されない。最初の症状は典型的には、2〜6歳の年齢に現れ、行動障害(運動過剰症、攻撃性)及び知的劣化、睡眠障害及び非常に軽度の異形症を伴う。神経学的関与は、10歳頃でより顕著になり、運動マイルストーンの喪失及びコミュニケーションの問題を伴う。発作はしばしば、10歳を過ぎて生じる。数例の減弱型も報告されている。予後は悪く、10歳代の終わりにIIIA型のほとんどの場合で死亡する。B及びDサブタイプでは、より長い生存期間(30/40年)が報告されている。
ムコ多糖症I型(MPS I)、ハーラー病、またガーゴイリズムとしても知られているハーラー症候群は、リソソーム内のムコ多糖類の分解を担う酵素であるアルファ−Lイズロニダーゼの欠損により、グリコサミノグリカン(別名、ムコ多糖類)の集結をもたらす遺伝性障害である。この酵素がないと、身体においてデルマタン硫酸及びヘパラン硫酸の集結が生じる。症状は小児期に現れ、器官の損傷により早期死亡が生じ得る。MPS Iは、症状の重症度に基づいて3つのサブタイプに分けられる。3つの型はすべて、酵素α−L−イズロニダーゼの不在、または不十分なレベルに起因する。MPS I Hまたはハーラー症候群は、MPS Iサブタイプの中で最も重度である。他の2つの型は、MPS I Sまたはシャイエ症候群及びMPS I H−Sまたはハーラー−シャイエ症候群である。
ハンター症候群としても知られているムコ多糖症II型(MPS II)は、身体の多くの異なる部分に影響を及ぼし、かつほぼ男性にのみ生じる病態である。それは、進行性衰弱障害である。
スライ症候群としても知られているムコ多糖症VII型(MPS VII)は、ほとんどの組織及び器官に影響を及ぼす進行性病態である。MPS VIIの最も重度の場合は、出生前に体内に過剰な体液が集結する病態である「胎児水症」を特徴とする。胎児水症を有するほとんどの新生児は、死産であるか、または生後すぐに死亡する。
アスパルチルグルコサミン尿症は、精神機能の進行性低下を引き起こす病態である。アスパルチルグルコサミン尿症を有する乳児は、出生時は健康に見え、発達は典型的には、早期小児期を通して正常である。この病態の症状は典型的には、2または3歳頃に現れ、しばしば発話能力の遅延を特徴とする。次いで軽度の知的障害が明らかになり、学習はゆっくりとしたペースで行われる。知的障害は、思春期において進行的に悪化する。この障害を有するほとんどの人々は、学んだ発話能力の多くを喪失し、罹患した大人は通常、語彙には数個の単語しか有さない。アスパルチルグルコサミン尿症を有する大人は、発作または運動に関連する問題を発症し得る。この病態を有する人々はまた、進行的に弱くなり、骨折しやすくなる骨(骨粗鬆症)、関節運動の異常に大きな範囲(過可動性)、及び緩んだ皮膚を有し得る。
M1ガングリオシドーシスは、脳及び脊髄における神経細胞を進行的に破壊する先天性障害である。I型または乳児期型と呼ばれるGM1ガングリオシドーシスの最も重度の形態の徴候及び症状は通常、6ヶ月齢までに明らかになる。この障害の形態を有する乳児は典型的には、発達が遅延し、運動に使用される筋肉が弱体化するまでは正常に見える。罹患した乳児は最終的に、それまでに取得していた能力を喪失し(発達的に退行する)、大きな音に対する大げさな驚愕反応を発症し得る。疾患が進行すると、GM1ガングリオシドーシスI型を有する小児は、肝臓及び脾臓の肥大(肝脾腫大)、骨格異常、発作、重度の知的障害、及び角膜の混濁を発症し得る。視力の喪失は、網膜が徐々に劣化するにつれて生じる。眼の検査で同定され得るサクランボ赤色斑点と呼ばれる眼の異常がこの障害の特徴である。いくつかの場合では、罹患した個体は、肥大して弱体化した心筋(心筋症)を有する。
クラッベ病(球様細胞白質ジストロフィーとも呼ばれる)は、重度の神経学的病態である。それは、神経系におけるミエリンの喪失(脱髄)に起因する、白質ジストロフィーとして知られている一群の障害の一部である。クラッベ病はまた、通常は複数の核を有する大きな細胞である球様細胞と呼ばれる脳内の異常な細胞を特徴とする。
異染性白質ジストロフィーは、細胞内にスルファチドと呼ばれる脂肪の蓄積を特徴とする先天性障害である。この蓄積は特に、ミエリンを生成する神経系における細胞に影響を及ぼす。ミエリン生成細胞におけるスルファチド蓄積は、脳及び脊髄(中枢神経系)ならびに脳及び脊髄を筋肉及び触覚、疼痛、熱さ、及び音などの感覚を感知する感覚細胞と接続させる神経(末梢神経系)を含む神経系全体にわたって白質の進行性破壊(白質ジストロフィー)を引き起こす。
サンドホフ病は、脳及び脊髄における神経細胞(ニューロン)を進行的に破壊する先天性障害である。サンドホフ病の最も一般的で重度の形態は、乳児期に明らかになる。この障害を有する乳児は典型的には、発達が遅延し、運動に使用される筋肉が弱体化する3〜6ヶ月齢頃までは正常に見える。罹患した乳児は、寝返ること、座ること、及びはいはいなどの運動能力を喪失する。疾患が進行すると、サンドホフ病を有する小児は、発作、視力及び聴力喪失、知的障害、及び麻痺を経験する。眼の検査で同定され得るサクランボ赤色斑点と呼ばれる眼の異常がこの障害の特徴である。罹患した小児の中には、臓器肥大症及び/または骨異常を呈するものもいる。
ムコリピドーシスIIアルファ/ベータ(I−細胞疾患としても知られている)は、身体の多くの部分に影響を及ぼす進行性衰弱性障害である。ほとんどの罹患した個体は、早期小児期を過ぎて生存しない。
偽性ハーラーポリジストロフィー(ムコリピドーシスIII型)は、UPD−N−アセチルグルコサミン−1−ホスホトランスフェラーゼとして知られている欠陥酵素を特徴とする遺伝性代謝障害である。この欠陥酵素は最終的に、身体の様々な組織における所定の複合炭水化物(ムコ多糖類)及び脂肪物質(ムコ脂質)の蓄積をもたらす。この障害の症状は類似しているが、I−細胞疾患(ムコリピドーシスII型)のものよりも重症度が低く、進行性の関節のこわばり、脊柱湾曲症(脊柱側彎症)、及び/または手の骨格変形(例えば、鷲手)を含み得るがこれらに限定されない。股関節の劣化を伴う成長遅延は典型的には、偽性ハーラーポリジストロフィーを有する小児において発症する。追加の症状には、眼の角膜の混濁、顔面の特徴の軽度から中程度のザラザラ度、軽度精神遅滞、易疲労性、及び/または心臓疾患が含まれ得る。
ニーマン−ピックC型は、広い臨床的スペクトルを有する。罹患した個体は、脾臓の肥大(脾腫)及び肝臓の肥大(肝腫大)、または組み合わされた脾臓もしくは肝臓の肥大(肝脾腫大)を有し得るが、この知見は後期発症症例では存在しない場合がある。長期黄疸及びビリルビンの上昇は、出生時に存在し得る。いくつかの場合では、脾臓または肝臓の肥大は、数ヶ月間もしくは数年間、または全く生じない。脾臓または肝臓の肥大は頻繁に、ニーマン−ピック病などの他のリソソーム蓄積症の進行とは対照的に、経時的に明らかではなくなる。
ダノン病は、心筋症、骨格筋と呼ばれる運動に使用される筋肉の弱体化(ミオパチー)、及び知的障害を典型的に特徴とする病態である。徴候及び症状は、ほとんどの罹患した男性では小児期または思春期に、ほとんどの罹患した女性では早期成人期に始まる。
シアル酸蓄積疾患は、主に神経系に影響を及ぼす先天性障害である。シアル酸蓄積病を有する人々は、重症度が広く異なり得る徴候及び症状を有する。この障害は一般に、乳児期遊離シアル酸蓄積病、サラ病、及び中程度に重度のサラ病の3つの形態のうちの1つに分類される。
ムコリピドーシスIV型は、経時的に悪化する発達遅延及び視力障害を特徴とする先天性障害である。その障害の重度の形態は、定型ムコリピドーシスIV型と呼ばれ、軽度の形態は、非定型ムコリピドーシスIV型と呼ばれる。
多重スルファターゼ欠損症は、主に脳、皮膚、及び骨格に影響を及ぼす病態である。多重スルファターゼ欠損症の徴候及び症状は広く異なるので、病態は、新生児期、後期乳児期、及び若年期の3つの種類に「分割」されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法の実践のための物質を含有するキットが提供される。所定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の1つ以上の分子ピンセットを含有する容器及び/または本明細書に記載の1つ以上の分子ピンセットを含む薬学的製剤を含む。所定の実施形態では、キットは、分子ピンセットを投与するための装置(例えば、事前に装填されたシリンジ)を含有し得る。
CLR01注射
Gal Bitan教授(神経学准教授、神経学科、University of California、UCLA)の施設でCLR01を生成した。マウスは、7ヶ月齢までCLR01を1mg/kg/日で摂取した。浸透圧ミニポンプ(モデル1004,)を介してCLR01を皮下投与した。CLR01投薬量は、マウスにおけるCLR01の安全性及び薬理学的特徴に基づいて選択した(Attar et al.(2014)BMC Parmacol.&Toxicol 15:23)。
安楽死後、各実験群からマウスの脳を収集し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS pH7,4)で灌流し、組織から血液を完全に除去した。脳を2つの等しい部分に分割し、各々の半分をドライアイスで凍結させ、生化学的分析に使用した。他の半分は、PBS中の4%(w/v)パラホルムアルデヒド中で固定し、最適切断温度化合物(OCT化合物)またはパラフィン中に包埋した。
凍結した脳組織の内側矢状切片を、クライオスタット上で12または40μmのいずれかの厚さで切断し、透過処理し(PBS、0.2%Tween20、及び10%ウシ胎仔血清)、適切な一次及び二次抗体で+40℃で一晩染色した。63倍または40倍のいずれかの対物レンズを使用して共焦点顕微鏡Zeiss LSM 710によって切片を分析した。染色した切片をVectashield(Vector Laboratories,CA,USA)で標本にした。
ポリクローナルウサギ抗体抗α−シヌクレイン 1:300(Cat 128 102 SySy)、モノクローナルウサギ抗ベータアミロイド1−42(Aβ1−42)構造特異的 1:200(abcam 201060)、ポリクローナルヤギ抗プリオンタンパク質PrP 1:200(abcam 6664)、ポリクローナルヤギ抗、モノクローナルマウス抗タウ 1:400(Cell Signaling #4019)、ポリクローナルウサギ抗体抗グリア線維性酸性タンパク質(GFAP) 1:400(DAKO Z0334)、ポリクローナルウサギ抗体抗IBA1 1:200(Synaptic System)。ALEXA−FLUOR(登録商標)二次抗体をMolecular Probe(Invitrogen)から購入した。
アミロイドタンパク質の凝集は、MPS−IIIAマウスにおける神経病状の特質である。
MPS−IIIAは、リソソームヒドロラーゼスルファミダーゼ(SGSH)の欠損によって引き起こされ、LSDの最も一般的で重度の形態の1つを表す(Valstar et al.(2010)Ann.Neurol.68:876−887)。MPS−IIIAマウスでは、SGSH酵素の触媒部位における自然発生的ミスセンス変異(D31N)に起因して、リソソーム分解欠陥が、進行性のリソソーム機能不全及び神経変性をもたらし、これらは生後6ヶ月頃に神経学的障害の最初の徴候を生じさせ、マウスが加齢するにつれてますます重症化する(Bhaumik et al.(1999)Glycobiology,9:1389−1396;Fraldi et al.(2007)Hum.Mol.Genet.16:2693−2702;Lau et al.(2008)Behav. Brain Res.191:130−136)。それ故、MPS−IIIAマウスは、LSDにおけるニューロン変性の基礎となる事象の病原性カスケードを研究するための最適なモデルを表す。本発明者は、MPS−IIIAマウスを含む異なるLSDのモデルにおいてα−シヌクレインがニューロンの周核体において蓄積し、シナプス前活性の機能媒介性脱制御の喪失を介して神経変性プロセスに寄与していることを以前に見出している。前記α−シヌクレイン凝集体の性質をさらに特徴付けるために、異なる年齢のMPSIIIAマウスの脳のチオフラビンS染色の免疫組織化学及び共焦点分析を行った。チオフラビンSは、細胞及び組織におけるアミロイド沈着物を検出するために一般的に使用される:チオフラビンSは、スルホン酸でのデヒドロチオトルイジンのメチル化から生じる化合物の均質な混合物である。それはまた、アミロイドプラークを染色するために使用される。チオフラビンSは、アミロイド線維に結合し、蛍光発光の独特な増加を提供するが、モノマーには結合しない。MPS−IIIAマウスにおけるアミロイドタンパク質の凝集は、3ヶ月では検出されず、生後6ヶ月から脳の異なる領域で有意に明らかになり、このときにマウスモデルにおいて最初の神経変性徴候が現れ始めた(図1、パネルA及びB)(Bhaumik et al.(1999)Glycobiology,9:1389−1396;Sorrentino et al.(2013)EMBO Mol.Med.5:675−690)。
アミロイド包含組成物は不均一でCNS領域特異的な凝集型である。
アミロイド凝集体をさらに特徴付けるために、神経変性疾患に関与する異なる既知の凝集傾向のあるタンパク質、すなわち、タウ、プリオンタンパク質(PrP)、アミロイドβペプチド(Aβ)、TAR DNA結合タンパク質(TDP)−43、ハンチンチンに対する抗体を使用して、生後10ヶ月(神経病状が完全に確立されたとき)のMPS IIIAマウス由来の脳のいくつかの領域についてプロテイナーゼK消化でIHC分析を実施した。その上、そのような免疫反応性をまた、α−シヌクレインIHCから得られるものと比較した。
アミロイドタンパク質の凝集は、リソソーム蓄積障害の特質である。
本発明者は、いくつかのリソソーム蓄積症のモデルの脳の異なる領域についてチオフラビンS染色を実施し、驚くべきことに、図4に示されるように、アミロイド生成性凝集体が存在したことを見出した。野生型、MPS−IIIA及び他のLSDマウス(クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、サンドホフ病、ニーマンピックC型)の脳凍結切片(10μmの厚さ)を、アミロイド凝集体を可視化するために使用される特異的な染色技術であるチオフラビンSによって染色した(図3を参照されたい)。染色後、スライスを標本にし、FITCフィルターで蛍光を取得した。細胞内に位置するチオフラビンS陽性要素は、時折ごくわずかな染色要素しか認められなかった年齢が一致した野生型マウスと比較して、LSD動物モデルの異なる脳領域では観察された。
CLR01投与はMPSIIIAマウスの脳におけるアミロイド凝集を阻害する
アミロイドタンパク質集合体及び毒性は、リジン残基に結合し、かつ複数のアミロイド生成性タンパク質の異常な自己集合体にとって重要である分子間相互作用を破壊するプロセス特異的メカニズムによって作用する「分子ピンセット」と名付けられた化合物のクラスによって特に阻害され得る(Sinha et al.(2011)J.Am.Chem.Soc.133:16958−16969;Attar & Bitan (2014) Curr.Pharm.Des.20:2469−2483)。分子ピンセットの中でも、CLR01は、シヌクレイン病及びアルツハイマー病のマウスモデルにおいてタンパク質の凝集及び神経変性に対する保護に非常に有効であることが示されている(Prabhudesai et al.(2012)Neurotherapeutics,9:464−476;Richter et al.(2017)Neurotherapeutics,14(4):1107−1119)。意外なことに、CLR01の全身投与は、マウスにおいて高い安全余裕度を有すること、及びCLR01が血液脳関門を通過する能力により効率的な脳標的化を可能とすることが示されている(Attar et al.(2012)Brain,135:3735−3748)。それ故、本発明者は、CLR01(図4A、パネルA)が、MPS IIIAマウスにおいてアミロイド凝集を標的とし、破壊するのに有効であるかどうかを試験した。MPSIIIAマウスを、2つの異なる病理学的状況に対応する2つの異なる年齢でCLR01で処置した;第1の群のマウスは、アミロイドタンパク質及びα−シヌクレインの蓄積が既に存在する6ヶ月齢(「症状のある」MPS−IIIAマウス)で処置を開始し、1ヶ月にわたって継続的に薬物を摂取した。第2の群のマウスは、アミロイド生成性タンパク質沈着前の5ヶ月齢(「無症状性」MPS−IIIAマウス)で処置を開始し、2ヶ月にわたって継続的に薬物を摂取した。いずれの処置も、MPS−IIIAマウスにおいて神経病理学的表現型が明らかになる7ヶ月齢で終了した(Lau et al.(2008)Behav. Brain Res.191:130−136;Sambri et al.(2016)EMBO Mol.Med.e201606965;Sorrentino et al.(2013)EMBO Mol.Med.5:675−690;Wilkinson et al.(2012)PloS one,7:e35787)。2つの異なる処置レジメンにより、アミロイド凝集の予防または解体のいずれかに起因してCLR01の潜在的な治療効果の評価が可能となった。CLR01で処置された症状のあるMPS−IIIAマウスは、脳の異なる領域におけるチオフラビンS染色によって示されるように、アミロイド沈着物の部分的除去を示した(図4、パネルB)。CLR01で処置された無症状性MPSIIIAマウスは、いくつかのアミロイド成分の集結の効率的な阻害(図4C)に関連してアミロイドタンパク質の完全な消失を示した(図4、パネル4、パネルB)。まとめると、これらの知見は、CLR01がMPS−IIIAマウスにおけるアミロイド凝集を除去し得ることを示している。
CLR01投与はMPS−IIIAマウスにおける神経炎症を改善した
本明細書に記載の分子ピンセットでの処置の治療有効性をさらに評価するために、本発明者は、2ヶ月の化合物CLR01での処置の後にMPS−IIIAマウスにおける神経炎症を7ヶ月齢で分析した。神経炎症は、MPS−IIIAを含む多くの神経変性LSDにおける神経病状の最も顕著な徴候の1つであり、強い神経炎症性マーカーが5〜6ヶ月齢で早くも現れる(Fraldi et al.(2007)Hum.Mol.Genet.16:2693−2702;Wilkinson et al.(2012)PloS one,7:e35787)。CLR01で処置したMPS−IIIAマウスにおける神経炎症マーカーGFAP及びIBA1の免疫蛍光染色は、炎症の強力な減少を示した(図5、パネルA及びB)。これらの結果は、アミロイド凝集のCLR01媒介性阻害が、MPS−IIIAにおける神経変性徴候の予防に有効であることを実証する。
アミロイド凝集の阻害は、リソソーム−オートファジー機能不全を緩和し、リソソーム蓄積症における神経変性に対して保護をする
MPS−IIIAにおけるCLR01の潜在的な治療効力を、4.5ヶ月齢(大量のアミロイド凝集が起こる前)のMPS−IIIAマウスを4.5ヶ月の期間にわたる毎日のCLR01の皮下注射で処置することによってさらに試験した。処置終了時(9ヶ月齢)に、MPSIIIAマウスは、チオフラビン陽性包含物のほぼ完全な不在(図6、パネルA)及び、それに一貫して、アミロイド沈着物の特定の成分の集結の顕著な減少(図6、パネルB)を示した。
Claims (23)
- 哺乳動物におけるリソソーム蓄積症を治療する方法であって、前記方法は、
タンパク質の凝集を阻害することが可能な有効量の分子ピンセットを前記哺乳動物に投与することを含み、前記有効量は、前記リソソーム蓄積症に関連するタンパク質の蓄積/凝集の進行を遅延させるのに、またはその蓄積/凝集を停止させ、もしくは逆行させるのに有効な量であり、及び/または前記有効量は、前記リソソーム蓄積症に関連する病状の1つ以上の症状を改善するのに及び/または前記リソソーム蓄積症に関連する神経変性及び/または神経炎症を減少させるのに有効な量である、前記方法。 - 前記有効量は、前記リソソーム蓄積症に関連する病状の発症を遅らせるか、またはその進行を遅延させ、もしくは停止させ、もしくは逆行させるのに有効な量である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与は、前記哺乳動物における症状の出現前であり、前記哺乳動物は、前記リソソーム蓄積症のための遺伝子マーカーの存在によって前記リソソーム蓄積症を有すると同定されている、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症は、神経学的障害及び/または神経変性プロセスを特徴とするリソソーム蓄積症を含み、前記リソソーム蓄積症は、ムコ多糖症(MPS)、アスパルチルグルコサミン尿症、GM1ガングリオシドーシス、クラッベ(球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス)、異染性白質ジストロフィー、サンドホフ病、ムコリピドーシスII型(I−細胞疾患)、ムコリピドーシスIIIA型(偽性ハーラーポリジストロフィー)、ニーマン−ピック病C2及びC1型、ダノン病、遊離シアル酸蓄積障害、ムコリピドーシスIV型、及び多重スルファターゼ欠損症(MSD)からなる群から選択される病状を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症は、サンフィリポ症候群(MPS III)、ハーラー症候群(MPS IH)、ハーラー−シャイエ症候群(MPS I−H/S)、シャイエ症候群(MPS IS)、ハンター症候群(MPS II)、モルキオ症候群(MP IV)、マロトー−ラミー症候群(MPS VI)、スライ症候群(MPS VII)、及びMPS IXからなる群から選択されるムコ多糖症を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、アスパルチルグルコサミン尿症を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、GM1ガングリオシドーシスを含み、または
前記リソソーム蓄積症は、クラッベ病(球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、異染性白質ジストロフィーを含み、または
前記リソソーム蓄積症は、サンドホフ病を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスII型(I−細胞疾患)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスIIIA型(偽性ハーラーポリジストロフィー)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ニーマン−ピック病C2及びC1型を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ダノン病を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、遊離シアル酸蓄積障害を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスIV型を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、多重スルファターゼ欠損症(MSD)を含む、請求項4に記載の方法。 - 1つ以上の症状の前記改善は、神経炎症の減少及び/または神経炎症の進行を遅延させること、停止させること、もしくは逆行させることを含む、請求項4〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 神経炎症の減少及び/または神経炎症の進行を遅延させること、停止させること、もしくは逆行させることは、神経炎症の1つ以上のマーカーの減少を特徴とし、神経炎症の前記マーカー(複数可)は、Iba1(ミクログリア活性化のためのマーカー)、GFAP(星状細胞反応のためのマーカー)、TNF−アルファ、インターロイキン、及びTGF−ベータからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記方法は、前記哺乳動物におけるニューロン喪失(神経変性)を遅延させ、または停止させ、または逆行させるのに有効である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記哺乳動物における記憶障害を減少させ、及び/または異常なリソソームのサイズ(及び/または異常なサイズのリソソームの数)を減少させ、及び/またはオートファジーフラックスを再活性化するのに有効である、請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分子ピンセットは、式I〜IV:
X1及びX2は、両方ともOであり、
A単独、またはX1と組み合されたAは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート、及び
B単独、またはX2と組み合されたBは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート及び
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立して、H、Cl、Br、I、OR、NR2、NO2、CO2H、及びCO2R5(式中、R5は、アルキル、アリールまたはHである)からなる群から選択され、または
R1及びR2は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成し、及び/または
R3及びR4は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成する)
のいずれか1つに記載の分子ピンセットである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 哺乳動物におけるリソソーム蓄積症の治療で使用するための、タンパク質の凝集を阻害することが可能な分子ピンセットを含む薬学的製剤。
- 哺乳動物におけるリソソーム蓄積症の治療で使用するための、タンパク質の凝集を阻害することが可能な分子ピンセット。
- 前記治療は、前記リソソーム蓄積症に関連するタンパク質の蓄積/凝集の進行を遅延させるのに、またはその蓄積/凝集を停止させ、もしくは逆行させるのに、及び/または前記リソソーム蓄積症に関連する病状の1つ以上の症状を改善するのに、及び/または前記リソソーム蓄積症に関連する病状の進行を遅延させ、もしくは停止させ、もしくは逆行させるのに有効である、請求項14〜15のいずれか1項に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。
- 前記リソソーム蓄積症は、神経学的障害及び/または神経変性プロセスを特徴とするリソソーム蓄積症を含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。
- 前記リソソーム蓄積症は、ムコ多糖症(MPS)、アスパルチルグルコサミン尿症、GM1ガングリオシドーシス、クラッベ(球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス)、異染性白質ジストロフィー、サンドホフ病、ムコリピドーシスII型(I−細胞疾患)、ムコリピドーシスIIIA型(偽性ハーラーポリジストロフィー)、ニーマン−ピック病C2及びC1型、ダノン病、遊離シアル酸蓄積障害、ムコリピドーシスIV型、及び多重スルファターゼ欠損症(MSD)からなる群から選択される病状を含む、請求項17に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。
- 前記リソソーム蓄積症は、サンフィリポ症候群(MPS III)、ハーラー症候群(MPS IH)、ハーラー−シャイエ症候群(MPS I−H/S)、シャイエ症候群(MPS IS)、ハンター症候群(MPS II)、モルキオ症候群(MP IV)、マロトー−ラミー症候群(MPS VI)、スライ症候群(MPS VII)、及びMPS IXからなる群から選択されるムコ多糖症を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、アスパルチルグルコサミン尿症を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、GM1ガングリオシドーシスを含み、または
前記リソソーム蓄積症は、クラッベ病(球様細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシス)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、異染性白質ジストロフィーを含み、または
前記リソソーム蓄積症は、サンドホフ病を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスII型(I−細胞疾患)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスIIIA型(偽性ハーラーポリジストロフィー)を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ニーマン−ピック病C2及びC1型を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ダノン病を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、遊離シアル酸蓄積障害を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスIV型を含み、または
前記リソソーム蓄積症は、多重スルファターゼ欠損症(MSD)を含む、請求項18に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。 - 前記分子ピンセットは、式I〜IV:
X1及びX2は、両方ともOであり、
A単独、またはX1と組み合されたAは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート、及び
B単独、またはX2と組み合されたBは、ホスフェート、リン酸水素、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、アルキルホスファミド、アリールホスファミド、スルフェート、水素スルフェート、アルキルカルボキシレート及び
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立して、H、Cl、Br、I、OR、NR2、NO2、CO2H、及びCO2R5(式中、R5は、アルキル、アリールまたはHである)からなる群から選択され、または
R1及びR2は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成し、及び/または
R3及びR4は、組み合わさって脂肪族または芳香族環を形成する)
のいずれか1つに記載の分子ピンセットである、請求項14〜19のいずれか1項に記載の薬学的製剤または分子ピンセット。
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