JPWO2019230922A1 - 細胞処理方法、デバイスおよびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
[1]注液容器に装着して用いるデバイスであって、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含む、前記デバイス。
[2]デバイスを注液容器に装着した状態で、蓋体から注液容器内に突出する吸気チューブの下端が、蓋体に近接して配置されるように構成される、[1]に記載のデバイス。
[3]吸気チューブにチェックバルブが設けられている、[1]または[2]に記載のデバイス。
[4]第1貫通孔が、蓋体の周縁部付近に設けられている、[1]〜[3]のいずれかに記載のデバイス。
[6]ステップ(c)およびステップ(d)を繰り返して、複数回の注液作業を連続的におこなうステップ(e)をさらに含む、[5]に記載の方法。
[7]ステップ(c)の後、かつステップ(d)の前に、(f)注液時間から注液量を判定するステップをさらに含む、[5]または[6]に記載の方法。
[9]吸気チューブにチェックバルブが設けられている、[8]に記載のデバイス。
[10]第1貫通孔が、蓋体の周縁部付近に設けられている、[8]または[9]に記載のデバイス。
[11]注液容器が、培地を収容して注液するための容器であり、注液が、注液容器を回転させることにより行われる、[8]〜[10]のいずれかに記載のデバイス。
を含む、前記方法。
[13]ステップ(c)およびステップ(d)を繰り返して、複数回の注液作業を連続的におこなうステップ(e)をさらに含む、[12]に記載の方法。
[14]ステップ(c)の後、かつステップ(d)の前に、(f)注液量を判定するステップをさらに含む、[12]または[13]に記載の方法。
[16]所定の軸上に、ロボットシステムの位置・姿勢制御の座標系(TCP)が設定されることを特徴とする、[15]に記載のロボットシステム。
[17]注液容器の回転が、ロボットシステムのエンドエフェクタに把持された蓋体を介して行われることを特徴とする、[15]または[16]に記載のロボットシステム。
[18]デバイスを注液容器に装着した状態で、蓋体から注液容器内に突出する吸気チューブの下端が、蓋体に近接して配置されるように構成される、[15]〜[17]のいずれかに記載のロボットシステム。
[19]注液が細胞培養フラスコに対して行われ、所定の軸と細胞培養フラスコの培養面とが平行で、細胞培養フラスコが、培養面を上にして傾斜して配置されることを特徴とする、[15]〜[18]のいずれかに記載のロボットシステム。
[21]液体を収容した注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットを制御するためのプログラムであって、所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、をコンピュータに実行させ、注液容器は、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含むデバイスが装着されており、所定の軸が、注液チューブの先端部に設定されることを特徴とする、前記プログラム。
[23]所定時間が、さらに逆回転において液体が注液されなくなるまでの時間ΔTに基づいて算出されることを特徴とする、[22]に記載のシステム。
[24]所定時間が、さらに注液終了ステップを行わなかった場合の注液量に対する注液終了ステップを行った場合の最終注液比率X%に基づいて算出されることを特徴とする、[22]または[23]に記載のシステム。
[25]注液容器が、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含むデバイスが装着されており、所定の軸が、注液チューブの先端部に設定されることを特徴とする、[22]〜[24]のいずれかに記載のシステム。
[26]デバイスを注液容器に装着した状態で、蓋体から注液容器内に突出する吸気チューブの下端が、蓋体に近接して配置されるように構成される、[25]に記載のシステム。
[27]注液容器内の液体残量が少なくなるとともに、注液終了制御の開始時刻を遅くするように構成される、[22]〜[26]のいずれかに記載のシステム。
[29]液体を収容した注液量が一定である注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットを制御するためのプログラムであって、所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、をコンピュータに実行させ、所定時間が、リアルタイムで測定された注液流量Q[ml/s]に基づいて算出されることを特徴とする、前記プログラム。
本発明における注液容器は、収容容器に注液する培地などを収容できる容器であれば、とくに限定されないが、例えば、シェイカーフラスコ、三角フラスコ、ローラーボトル、注液ボトル、ビーカー、培地瓶、角型培地瓶、滅菌瓶、滅菌ボトルなどが挙げられる。
本発明において「TCP」とは、ツールセンターポイント(Tool Center Point)をいい、ロボット先端部に位置するツール、グリッパ、作業対象物などの制御対象物の位置、姿勢を表現するための座標系をいう。TCPは、例えば、エンドエフェクタ(グリッパ、ツールなど)や作業対象物(フラスコ、ボトルなど)などの任意の位置、姿勢(動作、制御に都合の良い位置、姿勢)に設定でき、6軸多関節ロボットであれば、通常、ロボット第6軸の座標系に対して定義する。
〔第1実施態様〕
本発明の一側面は、注液容器に装着して用いるデバイスであって、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含む、前記デバイスに関する。
図1は本発明の第1実施態様にかかるデバイス1の概略図、図2は、図1のデバイス1を使用した注液作業を説明する模式図、図3は、収容容器10の配置を説明する概念図を示す。本実施態様において、液体は、培地であり、注液容器30は、培地を収容する注液ボトルであり、収容容器10は、細胞培養フラスコであり、注液作業は、クリーンルーム内で行われるものとして説明する。
なお、本願における各図において、説明を容易とするため、各部材の大きさは、適宜強調されており、図示の各部材は、実際の大きさを示すものではない。
一般的に、注液容器30内部の空気が大気圧に開放されている場合には、注液容器30の培地の量が多いほど、単位時間当たりの注液量も多くなるが、本発明の構成の場合、注液容器30内部の空気が注液時に大気圧に開放されておらず、負圧となっている。注液容器30の培地の量が多いほど、注液容器30内部の空気の負圧が大きいため、注液容器30内部の空気が大気圧に開放されている場合に比べ、単位時間当たりの注液量が少なくなる。注液とともに空気が連続的に注液容器30内部に取り入れられることで、注液容器30内部の空気の圧力は徐々に大気圧に近づく。これらの影響により、単位時間当たりの注液量が一定となっている。
本発明の別の側面は、液体を収容した注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットシステムであって、所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、を実行し、注液容器には、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含むデバイスが装着されており、所定の軸が、注液チューブの先端部に設定されることを特徴とする、前記ロボットシステムに関する。
図4は本発明の第2実施態様にかかるロボットシステムの概念図、図5は、図4のロボットシステムの動作を説明する模式図を示す。なお、本願における各図において、説明を容易とするため、各部材の大きさは、適宜強調されており、図示の各部材は、実際の大きさを示すものではない。
また、図中、第1実施態様に係るデバイス1の構成と同一の構成については、同一の符号を付し、以下、第1実施態様との相違点について詳細に説明し、同様の事項については、説明を省略する。
本発明の別の側面は、液体を収容した注液量が一定である注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットシステムであって、所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および、所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、を実行し、所定時間が、リアルタイムで測定された注液流量Q[ml/s]に基づいて算出されることを特徴とする、前記システムに関する。
図6に示されるように、本実施態様におけるロボットシステムは、電子天秤80と通信可能であり、電子天秤80は、収容容器10の重さをリアルタイムで測定して注液量および注液流量を算出し、制御装置40にフィードバックすることができる。
図7に一般的な培地交換プロセスのフロー図を示す。培地交換プロセスは、フラスコ内の培養液を排出し、新たな培養液をフラスコ内に注液する一連の作業であり、液だれなく、速やかに実施しなければならないが、作業者の感覚動作に頼っている作業である。培地交換プロセスは廃液プロセスと注液プロセスで構成され、注液プロセスはキャップ取外し・新たな培養液のピペッターによる注液作業・キャップ取付けなどの作業で構成される。注液プロセスには、ピペットによる培養液の吸引・注液作業のほかに、フラスコのキャップの取外し・取付け作業、液だれした培養液を拭き取る作業、ピペットの交換作業なども含まれている。
チェックバルブ71として、株式会社キジマ製105−15001を、ロボットとして、6軸垂直多関節型産業用ロボット:安川電機製MOTOMAN−MH3F(第1アーム:260mm、第2アーム:270mm)を、コントローラとして、RTLinux(登録商標)環境をベースとしたシステムを、電子天秤として、100ms周期で測定値を取得可能なエー・アンド・デイ製EK−610iを使用した。注液ボトルにデバイスを装着し、デバイスの蓋体をロボットのグリッパに固定し、注液チューブの先端をTCP(Tool Center Point)とし、TCPを中心とした姿勢変化のみでT500フラスコへの注液作業を行った。さらに、ロボット第6軸の回転軸とTCPとを一致させることで、第6軸のみの動作で注液作業を行えるようにした。
ロボットを制御して、480mlの培養液を6回に分けて75mlずつ注液した。誤差を考慮し、培養液の容量は75ml×6回分より多くした。1回の注液の目標精度は±2%とした。ロボットによる注液作業は、(1)フラスコを上向きに水平から30deg傾いた初期姿勢から、下向きに水平から45deg傾いた姿勢に回転し、注液を開始する、注液開始動作(制御)、(2)フラスコを下向きに水平から45deg傾いた姿勢で停止した状態で注液する、注液動作(制御)、(3)注液終了動作は,フラスコを下向きに水平から45deg傾いた姿勢から初期姿勢に戻し注液を終了する、注液終了動作の3段階に分けて行った。
注液精度を向上させるためには,流量を一定に保つ必要がある。そこで、注液ボトルの蓋として、図15のように、吸気チューブ(吸気ポート)と注液チューブ(注液ポート)とを備えたものを3Dプリンターにより製作した。吸気チューブは、外側からの空気は通すが、内側からの培養液は通さない、ワンウェイバルブ(チェックバルブ)と同じ役割を果たす。吸気チューブの長さは51.5mm、吸気チューブの天板部から容器方向へ突出した長さは25mm、吸気チューブの天板部から吸気チューブの先端方向へ突出した長さは23mm、注液チューブの長さは50mm、注液チューブの天板部から容器方向へ突出した長さは25mm、注液チューブの天板部から注液チューブの先端方向へ突出した長さは21.5mmとし、吸気チューブの内径をそれぞれ2mm、3mm、4mm、注液チューブの内径をそれぞれ3mm、4mm、5mmに変えて製作した。
本発明が、注液量が75ml以外の場合にも適用可能であるかを検討した。注液量を可変とする場合、傾きの算出区間を固定とすることはできないため、流量が不安定である注液開始と終了を除く区間の傾きを用いる方法を検討した。6回分の注液実験の結果を分析したところ、注液開始から5.58mlの区間および注液終了から6.19mlの区間では、流量が不安定であった。この分析結果より,注液量可変制御アルゴリズムでは、注液開始と終了の7.5mlを除く区間の傾きを用いて注液終了動作開始時刻を算出した。
残量480[ml]を開始時の残量とし、残量V[m]とすると、αは、次式の関係式により得られる。
Claims (8)
- 液体を収容した注液量が一定である注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットシステムであって、
所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、
回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および
所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、
を実行し、
所定時間が、リアルタイムで測定された注液流量Q[ml/s]に基づいて算出されることを特徴とする、前記システム。 - 所定時間が、さらに逆回転において液体が注液されなくなるまでの時間ΔTに基づいて算出されることを特徴とする、請求項1に記載のシステム。
- 所定時間が、さらに注液終了ステップを行わなかった場合の注液量に対する注液終了ステップを行った場合の最終注液比率X%に基づいて算出されることを特徴とする、請求項1または2に記載のシステム。
- 注液容器が、注液容器に着脱自在に装着可能な蓋体と、蓋体に設けられた第1貫通孔に嵌入可能な注液チューブと、蓋体に設けられた第2貫通孔に嵌入可能な吸気チューブとを含むデバイスが装着されており、所定の軸が、注液チューブの先端部に設定されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシステム。
- デバイスを注液容器に装着した状態で、蓋体から注液容器内に突出する吸気チューブの下端が、蓋体に近接して配置されるように構成される、請求項4に記載のシステム。
- 注液容器内の液体残量が少なくなるとともに、注液終了制御の開始時刻を遅くするように構成される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のシステム。
- 液体を収容した注液量が一定である注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液する方法であって、
所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始ステップ、
回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液ステップ、および
所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了ステップ、
を含み、
所定時間が、リアルタイムで測定された注液流量Q[ml/s]に基づいて算出されることを特徴とする、前記方法。 - 液体を収容した注液量が一定である注液容器を注液容器の長軸に垂直な軸周りに回転させることで、液体を注液するためのロボットを制御するためのプログラムであって、
所定の軸周りに、注液容器を回転させる注液開始制御、
回転を所定時間停止させて、液体を注液する注液制御、および
所定の軸周りに、注液容器を逆回転させる注液終了制御、
をコンピュータに実行させ、
所定時間が、リアルタイムで測定された注液流量Q[ml/s]に基づいて算出されることを特徴とする、前記プログラム。
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