JPWO2019217470A5

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Publication number: JPWO2019217470A5
Application number: JP2020562197A
Authority: JP
Publication date: 2022-05-13
Anticipated expiration: 2039-05-07

Claims

式Ｉ

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩で表される化合物であって、ここで、
R¹は、C₁-C₆アルキル又はL¹-Xであり、
R²は、ハロゲン又はSO₂NH₂であり、
R³は、H又はハロゲンであり、
R⁴、R⁷、R⁸、及びR¹¹は、単独である場合、独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、単独である場合、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁴及びR⁵は、一緒の場合、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁶及びR⁷は、一緒の場合、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁸及びR⁹は、一緒の場合、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R¹⁰及びR¹¹は、一緒の場合、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁵及びR⁶は、R⁵及びR⁶が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員の不飽和環を形成し、
R⁹及びR¹⁰は、R⁹及びR¹⁰が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員不飽和環を形成し、
L¹は、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン又は任意に置換されたC₂-C₂₀ヘテロアルキレンであり、
Xは、活性エステル、N₃、プロピニル、マレイミド、又は-O-P(OCH₂CH₂CN)NR¹²R¹³、又はXは、

であり、ここで、
L³及びL⁴は、独立して、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン、又は任意に置換されたC₂-C₃₀ヘテロアルキレンであり、
Qは、ヒドロキシル保護基であり、
Zは、CH、N、NHC(O)N、又はOC(O)Nであり、及び
R¹²及びR¹³は、独立して、任意に置換されたC₁-C₆アルキルである、
化合物。
R²がClであり、且つR³がHである、請求項1の化合物。
Xが-OP(OCH₂CH₂CN)N(i-Pr)₂である、請求項1の化合物。
L¹がPEG_2-10リンカーであり、好ましくは、L¹が-CH₂CH₂OCH₂CH₂-である、請求項1の化合物。
R⁴及びR⁵は、一緒になって、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R¹⁰及びR¹¹は、一緒になって、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁶及びR⁷は、一緒になって、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁸及びR⁹は、一緒になって、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖である、又は
R⁴及びR⁵は、一緒になって、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R¹⁰及びR¹¹は、R¹⁰及びR¹¹は結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R⁶及びR⁷は、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R⁸及びR⁹は、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結するプロピレン鎖である、
請求項1の化合物。
R⁵、R⁶、R⁹及びR¹⁰がそれぞれメチルである、請求項1の化合物。
Qが酸不安定性ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、Qがトリチル基又はジメトキシトリチル基である、請求項1の化合物。
L³及びL⁴が、独立して、C₂-C₆アルキレン又は-(OCH₂CH₂)m-であり、mが2～6の整数である、又は
L³及びL⁴が、独立して、CH₂CH₂である、
請求項1の化合物。
Xが、

である、請求項1の化合物。
前記化合物が、式IAで表される化合物

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩であって、ここで、R¹はL¹Xであり、且つR³はH又はハロゲンである、請求項1の化合物。
Xが-OP(OCH₂CH₂CN)N(i-Pr)₂である、請求項1又は10の化合物。
前記化合物が、

である、請求項1の化合物。
式II

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩で表される化合物であって、ここで、
R¹はC₁-C₆アルキルであり、
R²は、H、ハロゲン、又はSO₂NH₂であり、
R³は、H又はハロゲンであり、
R¹⁴及びR¹⁶は、単独である場合、独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R¹⁵及びR¹⁷は、単独である場合、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R¹⁴及びR¹⁵は、一緒の場合、R¹⁴及びR¹⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖を形成し、
R¹⁶及びR¹⁷は、一緒の場合、R¹⁶及びR¹⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖を形成し、
Qは、ヒドロキシル保護基であり、
L¹及びL²は、独立して、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン、又は任意に置換されたC₂-C₂₀ヘテロアルキレンである、
化合物。
R³がHである、又はR²がHである、又はR²がClである、請求項13の化合物。
前記化合物が式(IIA)

で表される、請求項13の化合物。
前記化合物が、

である、請求項13の化合物。
式III

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩で表される化合物であって、ここで、
R²は、H、ハロゲン又はSO₂NH₂であり、
R³は、ハロゲン又はHであり、
R⁴、R⁷、R⁸、及びR¹¹は、単独である場合、独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、単独である場合、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁴及びR⁵は、一緒の場合、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁶及びR⁷は、一緒の場合、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁸及びR⁹は、一緒の場合、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R¹⁰及びR¹¹は、一緒の場合、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁵及びR⁶は、R⁵及びR⁶が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員の不飽和環を形成し、
R⁹及びR¹⁰は、R⁹及びR¹⁰が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員不飽和環を形成し、
Nは、1～9の整数であり、
Yは、

であり、ここで、
Qはヒドロキシル保護基であり、及び
R¹²及びR¹³は、独立して、任意に置換されたC₁-C₆アルキルである、
化合物。
R²がClであり、且つR³がHである、又は
R⁴及びR⁵は、一緒になって、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R¹⁰及びR¹¹は、一緒になって、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁶及びR⁷は、一緒になって、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁸及びR⁹は、一緒になって、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖である、又は
R⁴及びR⁵は、一緒になって、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R¹⁰及びR¹¹は、一緒になって、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R⁶及びR⁷は、一緒になって、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結するプロピレン鎖であり、R⁸及びR⁹は、一緒になって、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結するプロピレン鎖である、
請求項17に記載の化合物。
Qが酸不安定性ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、Qがトリチル基又はジメトキシトリチル基である、請求項17の化合物。
前記化合物が、

である、請求項17の化合物。
式IV

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩の化合物を含む標識ポリヌクレオチドであって、ここで、
R²は、ハロゲン又はSO₂NH₂であり、
R³は、H又はハロゲンであり、
R⁴、R⁷、R⁸、及びR¹¹は、単独である場合、独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、単独である場合、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁴及びR⁵は、一緒の場合、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁶及びR⁷は、一緒の場合、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁸及びR⁹は、一緒の場合、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R¹⁰及びR¹¹は、一緒の場合、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₂-C₃アルキレン鎖であり、
R⁵及びR⁶は、R⁵及びR⁶が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員の不飽和環を形成し、
R⁹及びR¹⁰は、R⁹及びR¹⁰が結合している窒素原子と一緒の場合、5員又は6員不飽和環を形成し、
Nは、1～9の整数であり、
Yは、

であり、ここで、
波線は、式IIIへの結合点であり、
R¹²及びR¹³は、独立して、任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
Wは、H又はL⁴-O-Z²であり、
L³、L⁴、及びL⁵は、独立して、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン、又は任意に置換されたC₂-C₃₀ヘテロアルキレンであり、
Zは、CH、N、NHC(O)N、又はOC(O)Nであり、
Z¹は、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであり、及び
Z²は、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はHである、
標識ポリヌクレオチド。
R²がClであり、且つR³がHである、請求項21の標識ポリヌクレオチド。
R⁴及びR⁵は、R⁴及びR⁵が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R¹⁰及びR¹¹は、R¹⁰及びR¹¹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁶及びR⁷は、R⁶及びR⁷が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖であり、R⁸及びR⁹は、R⁸及びR⁹が結合している原子を連結する任意に置換されたC₃アルキレン鎖である、請求項21の標識ポリヌクレオチド。
前記標識ポリヌクレオチドが5'-ヌクレアーゼPCRプローブである、又は
前記標識ポリヌクレオチドが蛍光消光剤をさらに含む、又は
前記標識ポリヌクレオチドが固体支持体に結合している、又は
前記固体支持体が、制御ポアガラスビーズ、ポリスチレンビーズ、磁性ビーズ又はマイクロウェルプレートである、
請求項21の標識ポリヌクレオチド。
式VI

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩で表される化合物であって、ここで、
R¹は、L¹-Xであり、
R²、R³、R⁴、及びR⁵は、独立して、H、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、又はSO₂NH₂であり
R⁶及びR⁹は、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、及びR¹⁵は、独立して、H又は任意に置換されたC₁-C₆アルキルであり、
L¹は、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン、又は任意に置換されたC₂-C₂₀ヘテロアルキレンであり、
Xは、活性エステル、N₃、プロピニル、マレイミド、又は-O-P(OCH₂CH₂CN)NR¹²R¹³、又はXは、

であり、ここで、
L³及びL⁴は、独立して、任意に置換されたC₂-C₁₀アルキレン、又は任意に置換されたC₂-C₃₀ヘテロアルキレンであり、
Qは、ヒドロキシル保護基であり、
Zは、CH、N、NHC(O)N、又はOC(O)Nであり、及び
R¹²及びR¹³は、独立して、任意に置換されたC₁-C₆アルキルである、
化合物。
前記化合物が、

又はその立体異性体、互変異性体、又は塩であって、ここで、
R¹ は請求項25の化合物について記載されている通りであり、R²、R³、R⁴及びR⁵はHであり、及び
Q1及びQ2は、独立して、H又はC₁-C₆アシルである、又は
前記化合物が、

であり、ここで、R¹が請求項25の化合物について定義されている通りである、
請求項25の化合物。
前記化合物が、

である、請求項25の化合物。
リガンドと請求項1～20又は請求項25～27のいずれか1項の化合物を、前記化合物を前記リガンドに共有結合させるのに十分な条件下の適切な溶媒中で接触させ、それによって標識コンジュゲートを形成する工程を含み、
好ましくは、前記リガンドがポリヌクレオチド、蛋白質、ペプチド、ポリサッカライド、エチレン性骨格を有するポリマー、又は固体支持体であり、好ましくは、リガンドがポリヌクレオチドである、
リガンドの標識コンジュゲートの調整方法。