JPWO2019200129A5

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Publication number: JPWO2019200129A5
Application number: JP2020554154A
Authority: JP
Publication date: 2022-03-22

Claims

神経変性疾患または障害を治療する方法で使用するための細胞プログラミング剤を含む組成物であって、該方法は、非神経細胞を該組成物と接触させることを含み、該組成物の細胞プログラミング剤は、該非神経細胞におけるポリピリミジントラクト結合タンパク質（PTB）の発現または活性を抑制して、該非神経細胞をニューロンに再プログラムすることができ、
該非神経細胞は、線維芽細胞ではなく、かつ
該接触の前に、該非神経細胞は、線維芽細胞の発現レベルよりも高いBrn2またはmiR-9の発現レベルを示す、組成物。
(i) 前記接触の前に、前記非神経細胞が、前記線維芽細胞の発現レベルより少なくとも1.2倍高いBrn2またはmiR-9の発現レベルを示し；
(ii) 前記接触の前に、前記非神経細胞が、前記線維芽細胞の発現レベルより少なくとも5倍高いBrn2またはmiR-9の発現レベルを示し；または
(iii) 前記接触の前に、前記非神経細胞が、前記線維芽細胞の発現レベルより少なくとも10倍高いBrn2またはmiR-9の発現レベルを示す、
請求項１に記載の組成物。
前記非神経細胞が、哺乳動物細胞であり、場合により、該哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、請求項１に記載の組成物。
前記非神経細胞が、グリア細胞、上皮細胞、メラノサイト、ケラチノサイト、脂肪細胞、血液細胞、骨髄間質細胞、ランゲルハンス細胞、筋肉細胞、直腸細胞、軟骨細胞、及び癌細胞からなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、請求項１に記載の組成物。
前記非神経細胞が、前記グリア細胞であり、場合により、該グリア細胞が、星状細胞、希突起膠細胞、上衣細胞、シュワン細胞、ミクログリア、及び衛星細胞からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
(i) 前記ニューロンが、成熟ニューロンであり；または
(ii) 前記ニューロンが、チロシンヒドロキシラーゼ（TH）、ドーパミン輸送体（DAT/ SLC6A3）、小胞モノアミン輸送体2（VMAT2）、エングレイルド(engrailed)ホメオボックス1（Enl）、FoxA2、及びLIMホメオボックス転写因子1アルファ（Lmxla）からなる群から選択された1つまたは複数のメンバーを含むドーパミン作動性ニューロンマーカーを示す、
請求項１に記載の組成物。
前記細胞プログラミング剤が、核酸分子であり、該核酸分子が、神経ポリピリミジントラクト結合タンパク質（nPTB）の発現レベルを増加させ、続いて、前記非神経細胞における該nPTBの発現レベルを減少させるのに十分であり、それにより、前記非神経細胞の前記ニューロンへの再プログラミングを促進する、請求項１に記載の組成物。
(i) 前記nPTBの発現レベルが上昇した後、前記nPTBの発現レベルが、10日間以上低下する；または
(ii) 前記nPTBの発現レベルが上昇した後、前記nPTBの発現レベルが、15日間以上低下する、
請求項７に記載の組成物。
前記接触が、前記非神経細胞を含む組織で起こり、該接触が、該組織における非神経細胞の集団の少なくとも約20％のニューロンへの再プログラミングに影響し、該集団が、前記非神経細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
前記接触が、前記非神経細胞を含む組織で起こり、該接触が、前記組成物を含まない対照組織と比較して、前記組織におけるドーパミンレベルの少なくとも約20％の増加に影響する、請求項１に記載の組成物。
(i)前記神経変性疾患または障害が、脳卒中、脊髄損傷、脳損傷、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、自閉症、運動失調、筋萎縮性側索硬化症、ルーゲーリック病、ライム病、髄膜炎、片頭痛、運動ニューロン疾患、神経障害、脳損傷、脳機能障害、脊髄障害、末梢神経系障害、頭蓋神経障害、自律神経系障害、発作障害、睡眠障害、頭痛、めまい感と眩暈症、愚痴と昏睡、神経系の腫瘍、多発性硬化症と他の脱髄性疾患、脳または脊髄の感染症、及びプリオン病から選択され；または
(ii) 前記接触が、被験者の前記神経変性疾患または障害を(1)治療または(2)改善するのに十分である、
請求項１に記載の組成物。
前記接触が、前記非神経細胞を含む脳領域または脊髄で起こり、場合により、前記接触が、中脳、線条体、及び皮質からなる群から選択された1つまたは複数のメンバーを含む脳領域で起こる、請求項１に記載の組成物。
前記細胞プログラミング剤が、核酸分子、抗体、小分子阻害剤、及びドミナントネガティブ変異体からなる群から選択される1つまたは複数のメンバーを含み、場合により、前記細胞プログラミング剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、miRNA、及びスポンジポリヌクレオチドからなる群から選択される核酸分子を含む、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、前記細胞プログラミング剤をコードするウイルスベクターを含み、場合により、該ウイルスベクターが、アデノウイルス、AAV、レトロウイルス、及びレンチウイルスからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記細胞プログラミング剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド配列を含み、場合により、
(i) 該アンチセンスオリゴヌクレオチド配列が、PTBをコードする遺伝子に結合し；
(ii) 該アンチセンスオリゴヌクレオチド配列が、配列番号1または2の核酸配列と約80％から100％同一であり；または
(iii) 該アンチセンスオリゴヌクレオチド配列が、約15から約35のヌクレオチドの長さを有する、
請求項１に記載の組成物。
前記線維芽細胞が、マウス胚性線維芽細胞またはヒト成人線維芽細胞である、請求項１に記載の組成物。
前記接触が、前記組成物を、前記非神経細胞を含む組織に注入することを含む、請求項１に記載の組成物。