JPWO2019188663A1 - 塞栓材及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

カテーテル（９０）を介して生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材（１０）であって、生体液に接すると膨潤する材料よりなり、カテーテル（９０）の内径よりも細く形成された長尺な充填体（１２）を備え、その充填体（１２）は長尺方向に並列して伸びた第１の側部（１４）と第２の側部（１６）との間で膨潤特性に差を有することにより生体液と接した際に湾曲することで生体液の流れを阻止する。

Description

本発明は、生体管腔内に留置されて生体液の流れを阻止する塞栓材及びその製造方法に関する。

従来より、生体管腔の生体液（例えば、血液）の流れを阻止するべく、生体管腔内に塞栓材を留置する処置が行われている。具体的には、生体液と接すると凝固する液体状の塞栓材を生体管腔内に注入する方法や、ビーズ状又は糸状に形成された塞栓材をカテーテル等を介して留置する方法がある。

特表２００２−５３９８５３号公報、特表２００４−５３７３５３号公報、特表２０１１−５０７６３７号公報、及び特表２０１３−５０５７９１号公報は、塞栓材の留置方法を開示する。

また、”A Novel and Simple Technique for Embolization of Type 2 Endoleaks Through Direct Sac Access From the Distal Stent-graft Landing Zone”, G. Coppi et-al., European Journal of Vascular and Endovascular Surgery, Volume 47 Issue 4 p.394-401, April/2014には、液体塞栓材を注入する方法が記載されている。

しかしながら、液体状の塞栓材を生体管腔内に留置する方法では、凝固する前の塞栓材が生体液の流れに流されて所望の位置から移動してしまい、意図しない場所を塞栓してしまうことにより、新たな合併症を生じるおそれがある。また、ビーズ状又は糸状に成形された塞栓材も液体塞栓材と同様に、生体液の流れによって所望の位置から移動してしまうおそれがある。

本発明は、生体液の流れによって移動することなく所望の位置で生体液の流れを阻止できる塞栓材及びその製造方法を提供することを目的とする。

［１］前記の目的を達成するために、本発明の一観点に係る塞栓材は、生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材であって、生体液に接すると膨潤する材料よりなる長尺な充填体を備え、前記充填体は、前記充填体の径方向において第１の側部と第２の側部とを有し、前記第１の側部と前記第２の側部は、膨潤特性に差を有することを特徴とする。

上記の塞栓材によれば、長尺な充填体がその膨潤特性の差によって湾曲するため、湾曲した部分が生体管腔に引っ掛かることにより、生体液の流れによって移動するのを防止できる。その結果、所望の位置に留まって膨潤して生体液の流れを阻止できる。

［２］上記の塞栓材において、前記膨潤特性の差は、膨潤速度の差であってもよい。このように、第１の側部と第２の側部との間に膨潤速度の差がある場合には、充填体が膨潤する過程において、第１の側部と第２の側部との間に長さの差を生じて湾曲した構造が形成される。これにより、塞栓材の生体液の流れによる移動を防ぐことができる。

［３］上記の塞栓材において、前記膨潤特性の差は、平衡膨潤率の差であってもよい。このように、第１の側部と第２の側部との間に平衡膨潤率の差がある場合には、充填体が膨潤しきった状態において、第１の側部と第２の側部との間に長さの差が維持されるため、膨潤後も湾曲した状態が維持される。これにより、塞栓材の生体液の流れによる移動を防ぐことができる。

［４］上記の塞栓材において、前記第１の側部の表面積を前記第２の側部の表面積よりも大きくしてもよい。これにより、第１の側部への水分の浸入速度が第２の側部への水分の浸入速度よりも速くなるため、第１の側部の膨潤速度が相対的に早くなる。その結果、塞栓材の膨潤過程において湾曲が形成され、塞栓材の生体液の流れによる移動を防ぐことができる。

［５］上記の塞栓材において、前記第１の側部の多孔密度の密度を前記第２の側部の多孔密度よりも大きくしてもよい。この場合には、第１の側部の表面積が大きくなるため、第１の側部の膨潤速度が第２の側部の膨潤速度よりも速くなる。

［６］この場合において、前記充填体の前記第１の側部側に前記生体液に接触することで溶脱して多孔質を形成する造孔剤が含まれていてもよい。

［７］上記の塞栓材において、前記充填体の前記第２の側部側に前記生体液に溶解しない不溶性粒子が含まれていてもよい。このような不溶性粒子は、充填体への水分の浸入を妨げることにより、第２の側部の膨潤速度を遅くすることができる。すなわち、第１の側部の膨潤速度が第２の側部の膨潤速度よりも速くなり、塞栓材に湾曲を形成できる。

［８］上記の塞栓材において、前記充填体の前記第２の側部側に前記充填体よりも平衡膨潤率の低い材料よりなる糸状の構造物が含まれていてもよい。糸状の構造物が含まれている第２の側部は、充填体の膨潤率が小さくなることで、湾曲を生じる。

［９］上記の塞栓材において、第２の側部を防水膜で覆ってもよい。これにより、第２の側部が水と接する面積が減少するため、第２の側部の膨潤速度を遅くすることができる。すなわち、第１の側部の膨潤速度が第２の側部の膨潤速度よりも速くなり、塞栓材に湾曲を形成できる。

［１０］上記の塞栓材において、前記第１の側部のイオン強度を前記第２の側部のイオン強度よりも高くしてもよい。イオン強度が高い部分は水の浸入速度が速くなるため、第１の側部の膨潤速度を第２の側部の膨潤速度よりも速くすることができる。

［１１］また、本発明の別の一観点に係る塞栓材の製造方法は、生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、複数の組成物を含むヒドロゲルの原料溶液を調製する工程と、前記原料溶液の一部に前記組成物の一部を偏在化させる工程と、前記原料溶液を重合させてヒドロゲルを形成して前記組成物の一部の偏在化を固定する工程と、を有することを特徴とする。

［１２］上記の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は、添加剤として水溶性の粒子又は非水溶性の粒子を含み、前記添加剤を沈殿させることにより前記添加剤を偏在化させてもよい。

［１３］上記の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は、添加剤として表面電位を有する粒子を含み、前記原料溶液に電場を印加することにより前記添加剤を偏在化させてもよい。

［１４］上記の塞栓材の製造方法において、前記ヒドロゲルの形成後に前記添加剤を溶出させることで、前記ヒドロゲルの一部に多孔質部分を形成してもよい。

［１５］上記の塞栓材の製造方法において、前記原料溶液は高分子電解質を含み、前記原料溶液に電場を印加することにより前記高分子電解質を偏在化させてもよい。

上記観点に係る塞栓材によれば、生体液の流れによって移動することなく所望の位置で生体液の流れを阻止できる。また本発明に係る塞栓材の製造方法によれば、生体液の流れによって移動することなく所望の位置で生体液の流れを阻止できる塞栓材が得られる。

図１Ａは本発明の第１の実施形態に係る塞栓材の斜視図であり、図１Ｂは図１ＡのＩＢ−ＩＢ線に沿った断面図である。 図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃは図１Ａの塞栓材の製造方法を工程順に示す斜視図である。 図３Ａは、図１Ａの塞栓材の長尺方向に切れ込みを入れる例を示す斜視図であり、図３Ｂは幅方向に切れ込みを入れる例を示す斜視図であり、図３Ｃは格子状に切れ込みを入れる例を示す斜視図であり、図３Ｄは溝状の切れ込みを入れる例を示す斜視図である。 図４Ａは、第１の実施形態の塞栓材の別の製造方法に用いるチューブを示す端面斜視図であり、図４Ｂは図４Ａのチューブを用いて作製した塞栓材の斜視図である。 図５Ａは、カテーテルを塞栓材の留置位置に移動させる工程を示す模式図であり、図５Ｂはカテーテルから塞栓材を押し出す工程を示す模式図であり、図５Ｃは塞栓材で生体液の流れを阻止した状態を示す模式図である。 図１Ａの塞栓材を大動脈瘤の治療に用いた例を示す模式図である。 図７Ａ、図７Ｂ、及び図７Ｃは第２の実施形態に係る塞栓材の製造方法を工程順に示す断面図である。 図８Ａは、第３の実施形態に係る塞栓材の製造方法を示す断面図であり、図８Ｂは、第３の実施形態に係る塞栓材の断面図である。 第４の実施形態に係る塞栓材の断面図である。 図１０Ａは、第５の実施形態に係る塞栓材の断面図であり、図１０Ｂは第５の実施形態に係る塞栓材の製造方法を示す模式図である。 図１１Ａは、第５の実施形態の変形例１に係る塞栓材の製造に使用するチューブの斜視図であり、図１１Ｂは第５の実施形態の変形例１に係る塞栓材の製造に使用するマスクの斜視断面図である。 第５の実施形態の変形例２に係る塞栓材の製造方法を示す模式図である。 図１３Ａ、図１３Ｂ及び図１３Ｃは、第５の実施形態の変形例３に係る塞栓材の製造方法を工程順に示す断面図である。 図１４Ａは、第６の実施形態に係る塞栓材の断面図であり、図１４Ｂは第６の実施形態に係る塞栓材の製造方法を示す模式図である。 図１５Ａは、第７の実施形態に係る塞栓材の断面図であり、図１５Ｂは第７の実施形態に係る塞栓材の製造方法を示す模式図である。 第８の実施形態に係る塞栓材の断面図である。

以下、本発明の好適な実施形態を挙げ、添付の図面を参照して詳細に説明する。

（第１の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材１０は、図１Ａに示すように、長尺な充填体１２を有している。この充填体１２は、カテーテル９０（図５Ａ〜図５Ｃ参照）を介して生体の血管内に注入されるものであり、膨潤する前の状態（乾燥状態）において、その幅Ｗは、使用するカテーテル９０の内径よりも小さく形成されている。幅Ｗは例えば、０．２ｍｍ〜２ｍｍ程度に形成される。また、充填体１２の長さＬは、乾燥状態において０．５ｃｍ〜１００ｃｍの長さに形成される。このような充填体１２は、長さＬと幅Ｗとの比率（Ｌ／Ｗ）が、少なくとも２以上の長尺状に形成される。充填体１２の断面形状は図示のような矩形に限定されるものではなく、円形、楕円形又は多角形等の形状に形成してもよい。また、充填体１２は、中心部に中空部が設けられた管状に形成されたものであってもよい。

このような充填体１２は、生体液中の水分と接することにより膨張するヒドロゲルによって構成される。ヒドロゲルは、水分を吸収することで膨潤するポリマー材料であり、立体的な網目状に架橋されたポリマー鎖を有する。乾燥状態において、ポリマー鎖は絡み合った状態となっている。このポリマー鎖に水分子が拡散すると、ポリマー鎖がほどけて網目構造が水分子を含んで膨らむことにより膨潤する。

ヒドロゲルには、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリラート及びそれらの誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等のポリオールの架橋重合体、又は多糖系のヒドロゲル等を用いることができる。

この充填体１２は、図１Ｂの断面図において、充填体１２の長尺方向に伸びた第１の側部１４と、これに平行に伸びる第２の側部１６との間で膨潤特性に差異が設けられている。本実施形態においては、ヒドロゲルの膨潤特性の一つとして、膨潤速度に着目し、第１の側部１４の付近と第２の側部１６の付近とでヒドロゲルの膨潤速度を変えている。

具体的には、第１の側部１４には所定の深さの切れ込みが複数設けられており、第１の側部１４の表面積が、第２の側部１６の表面積よりも大きくなるように形成されている。このように構成することにより、第１の側部１４からの水分の浸入速度が、第２の側部１６からの水分の浸入速度よりも速くなる。ヒドロゲルの膨潤速度は、水分の浸入速度が速くなるほど増加する。そのため、充填体１２が膨潤する過程において、過渡的に第１の側部１４が第２の側部１６よりも長くなることで、湾曲を生じる。

このような塞栓材１０は、図２Ａ〜図２Ｃに示す工程により作製される。まず、図２Ａに示すように、薄板状のヒドロゲル１２ａを形成する。このヒドロゲル１２ａは、例えば、エチレン性不飽和モノマーを放射線、熱、酸化還元剤、又は求核試薬等により架橋結合させることで作製できる。その原料溶液には、エチレン性不飽和モノマーと、架橋構造を形成する架橋剤と、適当な溶媒が含まれていてよい。このような原料溶液を型に流し込む。

ここでは、エチレン性不飽和モノマーとして、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ、Ｎ‘−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、アクリル酸、並びに、水酸基、硫酸基、その塩、アミノ基、又は／及びアンモニウム基を有するエチレン性不飽和カルボン酸等を用いることができる。

架橋剤は、少なくとも２つの官能基を有する分岐した分子を含む化合物であり、例えば、エステル、カーボネート、チオエステル、カルバメート、オキサレート、チオエステル、Ｎ，Ｎ‘−メチレンビスアクリルアミド及びエチレングリコールジメタクリレート等を用いることができる。

原料溶液中のエチレン性不飽和モノマーの重合は、電離放射線、紫外光、又は熱などの刺激により重合してヒドロゲルを形成するが、必要に応じてフリーラジカルを発生させて反応を開示させる重合開始剤を含んでいていてもよい。重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又はその誘導体等を用いることができる。

上記の原料溶液には、塞栓材１０の血管９４内での留置位置９４ａの確認や、留置後の状態を確認するために、可視化剤が含まれていてもよい。可視化剤としては、硫酸バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金などの放射線を透過しにくい元素を含んだ固体粒子をヒドロゲル中に分散させる方法で導入することができる。また、塩素、臭素、及びヨウ素等の原子番号が大きな原子を含む有機化合物を、ポリマーに重合させる方法で導入してもよい。

溶媒は、例えば、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、水、エタノール等、若しくはこれらの組み合わせを用いることができる。

原料溶液は、型に流し込まれた後、熱水（１００℃）などの熱媒体により数時間加熱する方法、電離放射線又は紫外線を照射する方法などで、原料溶液を重合させることにより、図２Ａに示す薄板状のヒドロゲル１２ａが形成される。

次に、図２Ｂに示すように、薄板状のヒドロゲル１２ａの表面に切れ込み１８を入れる。この切れ込み１８は、ナイフ刃やレーザ光などでヒドロゲル１２ａの表面側の一部を切ることで形成される。この切れ込み１８のパターンとしては、例えば図３Ａに示すように充填体１２の長尺方向に伸びた切れ込み１８を入れてもよい。また、図３Ｂに示すように、充填体１２の長尺方向と交差する向きの切れ込み１８ａを入れてもよい。或いは、図３Ｃに示すような格子状の切れ込み１８、１８ａや、図３Ｄのような、充填体１２の長尺方向に伸びる溝状の切れ込み１７を入れてもよい。

次に、図２Ｃに示すように、切れ込み１８が形成されたヒドロゲル１２ａを洗浄及び乾燥させた後、ナイフ刃又はレーザ加工機等で細長く糸状に切断する。これにより細長く長尺に成形された充填体１２を有する塞栓材１０が完成する。

上記のような層状にヒドロゲルを形成した後切断して塞栓材１０を作製する方法以外にも、所定の断面形状を有するチューブ内でヒドロゲルを重合させて塞栓材１０を形成してもよい。以下、本実施形態の塞栓材１０の別の製造方法について説明する。

この製造方法では、図４Ａに示すチューブ１９を用いてヒドロゲルの重合反応を行う。このチューブ１９は、内周部１９ａの一部に複数の凸部１９ｂが形成されている。これらの凸部１９ｂは、チューブ１９の軸方向に沿って伸びており、周方向の一部分に集中して形成されている。これらの凸部１９ｂと対向する部分は、平滑な内周部１９ａで形成されている。このようなチューブ１９としては、例えば、デュポン社製のＨＹＴＲＥＬ（登録商標）から製造されたチューブを用いることができる。このようなチューブ１９は、所定の溶媒中で溶解させることができ、チューブ１９からの充填体１２の取り出しが容易になる。

このチューブ１９内にヒドロゲルの原料溶液を充填する。その後、チューブ１９内で原料溶液の重合反応（架橋反応）を行わせてヒドロゲルを形成する。重合反応は、チューブ１９を熱水（１００℃）などの熱媒体により数時間加熱する方法、若しくは、電離放射線又は紫外線をチューブ１９に照射する方法などで、原料溶液を重合させる。

その後、チューブ１９を所定の溶媒に溶解させることにより除去することにより、図４Ｂに示す充填体１２Ａを得る。この充填体１２Ａは、長手方向の一方の側部（第１の側部１４）において、チューブ１９の凸部１９ｂを反映した複数の溝１８Ａを有している。これらの溝１８Ａが形成された第１の側部１４は、平滑な周面よりなる他方の側部（第２の側部１６）よりも表面積が大きく、その分膨潤速度が速くなっている。その後、充填体１２を洗浄及び乾燥させることで、本実施形態の塞栓材１０が得られる。以上のようにして作製された塞栓材１０は、以下のように作用する。

図５Ａに示すように、乾燥状態の塞栓材１０は、カテーテル９０内に挿入される。カテーテル９０は、生体管腔として例えば血管９４に挿入される。そのカテーテル９０の先端は、血管９４内の留置位置９４ａに到達するまで患者の血管９４内を進められる。カテーテル９０が留置位置９４ａに到達すると、図５Ｂに示すように、塞栓材１０がプッシャー９２によって押し出される。押し出された塞栓材１０は、血液と接触することによって、膨潤を開始する。

塞栓材１０の充填体１２は、第１の側部１４の膨潤速度が第２の側部１６の膨潤速度よりも速いため、第１の側部１４側の方が長く伸び、第２の側部１６の方が短い状態となり、この長さの差によって湾曲を生じる。図５Ｃに示すように、血管９４内に押し出された塞栓材１０は湾曲して円環状又はコイル状（らせん状）の立体構造物を形成する。この立体構造物は、血管９４の内径よりも大きいため、塞栓材１０は、生体液の流れによって押し流されることなく、血管９４の留置位置９４ａに詰まる。図示の例に限らず、塞栓材１０は、必要に応じて複数本留置される。

その後、留置位置９４ａに留置された塞栓材１０が膨潤することにより、血管９４の留置位置９４ａを隙間なく満たして塞栓が完了する。なお、図示のような塞栓材１０のコイル状（らせん状）の湾曲は、生体管腔（血管）内の移動防止に対して必須のものではない。塞栓材１０は、必ずしもコイル状（らせん状）に湾曲する必要はなく、血管９４の内壁に湾曲した状態で接して、変形による応力を発揮しながら血管９４の内壁に接するだけでも、生体液の流れに対する抵抗力を発揮する。すなわち、血管９４の内径よりも塞栓材１０の直径が僅かに小さく、円環状に湾曲できるスペースがない場合であっても、生体液の流れによって移動することなく、塞栓材１０が血管９４内を塞栓することができる。

また、塞栓材１０は、血管９４の塞栓だけでなく、図６に示すように、大動脈瘤９６の治療に用いることもできる。大動脈瘤９６の治療には、患者への侵襲が少なく、負担が小さなステントグラフト治療が行われている。このステントグラフト治療は、大動脈瘤９６に人工血管（ステントグラフト１０２）を設置することで、大動脈瘤９６への血液の流入を阻止する治療である。

ところが、ステントグラフト治療では、幾つかの合併症を起こすことが知られている。その一つとして、タイプ２エンドリーク（Type2 endoleaks）がある。タイプ２エンドリークは、大動脈瘤９６から末端の血管（分枝血管９８）に向けて順行性に抜けていた血流がステントグラフト１０２を設置することによって、分枝血管９８側から大動脈瘤９６内に逆行し、大動脈瘤９６内に血液が溜まる合併症である。これを長期間放置すると、逆流した血液により大動脈瘤９６が拡大してしまうこともある。このような、タイプ２エンドリークは、長期的な期間でみると、ステントグラフト治療を行った患者の２〜３割程度に発生するとされる。

そこで、図示のように、本実施形態の塞栓材１０を大動脈瘤９６に留置して大動脈瘤９６を塞栓することで、タイプ２エンドリークを治療することができる。この場合には、大動脈瘤９６につながる分枝血管９８若しくは、ステントグラフト１０２と腸骨動脈９７（又は大動脈９５）との間からカテーテル１００を大動脈瘤９６内に挿入し、そのカテーテル１００を通じて塞栓材１０を大動脈瘤９６内に留置する。この塞栓材１０は、大動脈瘤９６内で膨潤することで、大動脈瘤９６を塞栓し、大動脈瘤９６への血液の流入を阻止する。

塞栓材１０は、充填体１２が膨潤特性の差によって湾曲してコイル状の構造物を形成し、大動脈瘤９６につながる分枝血管９８の直径よりも大きく広がる。そのため、塞栓材１０は、従来の液体塞栓材やビーズ状の塞栓材とは異なり、分枝血管９８に進入することはない。したがって、塞栓材１０によれば、分枝血管９８を介した遠位塞栓による合併症を起こすことなく、安全に大動脈瘤９６を塞栓できる。このように、本実施形態の塞栓材１０は、タイプ２エンドリークの治療にも好適である。

以上のように、本実施形態の塞栓材１０によれば、長尺な充填体１２がその膨潤特性の差によって湾曲するため、湾曲した部分が生体管腔に引っ掛かることにより、生体液の流れによって移動するのを防止できる。その結果、所望の位置に留まって膨潤して血流を阻止できる。

（第２の実施形態）
第２実施形態に係る塞栓材２０は、図７Ｃに示すように、多孔質の充填体２２よりなる。その充填体２２の多孔密度（孔の密度）は、第１の側部１４の多孔密度の方が第２の側部１６の多孔密度よりも多くなっている。これにより、第１の側部１４の方が第２の側部１６よりも表面積が大きくなっており、膨潤速度も第１の側部１４の方が大きくなっている。このような充填体２２は、以下のようにして作製される。

まず、図７Ａに示すように、充填体２２の原料溶液２２ａを調製し、これを型の中に入れる。本実施形態の原料溶液２２ａには、エチレン性不飽和モノマーと、架橋剤と、重合開始剤と、溶媒とに加えて、造孔剤２４が含まれている。エチレン性不飽和モノマー、架橋剤、重合開始剤及び溶媒については、第１の実施形態と同様のものを使用できる。

造孔剤２４は、原料溶液２２ａに対して溶けきれない過飽和の状態とした可溶性の物質、又は原料溶液２２ａに対して不溶性であって洗浄液に対して可溶性の物質からなる。また、造孔剤２４に水溶性の粒子を用いる場合には、原料溶液２２ａに適宜有機溶媒を混和させて溶媒の極性を落としておくことで、造孔剤２４の溶解を防ぐようにしてもよい。造孔剤２４は、具体的には、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、氷、スクロース及び重炭酸ナトリウムなどを用いることができる。また、造孔剤２４は、原料溶液２２ａよりも比重が大きく、原料溶液２２ａ中に沈殿する物質、又は原料溶液２２ａよりも比重が小さくて原料溶液２２ａ中で浮上する物質を用いることが好ましい。この造孔剤２４は、原料溶液２２ａ中で例えば５００μｍ以下の径の粒子として分散している。

上記の造孔剤２４を含んだ原料溶液２２ａは、撹拌して均一に懸濁させた後、型の中に流し込む。本実施形態の型は、薄板状のヒドロゲルを形成するためのものであってもよいし、チューブであってもよい。このようなチューブとしては、例えば、デュポン社製のＨＹＴＲＥＬ（登録商標）から製造された所定の径のチューブを用いることができる。このチューブは、所定の溶媒中で溶解させることができ、チューブからの充填体２２の取り出しが容易になる。

次に、図７Ｂに示すように、所定の時間、原料溶液２２ａを静置する。これにより、原料溶液２２ａよりも比重が大きな造孔剤２４の粒子が沈殿し、型の底部付近に造孔剤２４の粒子が集まってくる。その後、造孔剤２４が沈殿した原料溶液２２ａを加熱することにより、重合反応を開始させてヒドロゲル２２ｂを形成する。これにより、造孔剤２４の位置が固定され、底部に造孔剤２４を多く含んだヒドロゲル２２ｂが形成される。

なお、造孔剤２４を原料溶液２２ａ中で偏在させる方法は、造孔剤２４を沈殿させる方法以外にも種々の方法を採ることができる。例えば、造孔剤２４に電荷を有する粒子を用い、電場により造孔剤２４を偏在させることができる。この場合には、例えば、多糖であるアルギン酸やアガロースからなる負に帯電した粒子を用いることができる。また、例えばゼラチンからなる正に帯電した粒子を用いてもよい。これらの粒子を造孔剤２４として、ヒドロゲルの原料溶液２２ａに分散させ、電場を印加することで、造孔剤２４を原料溶液２２ａの中で偏在させることができる。その後、原料溶液２２ａを重合させて造孔剤２４の位置を固定させればよい。

造孔剤２４の位置がヒドロゲル２２ｂ内で固定された後は、チューブを溶解して除去することにより糸状のヒドロゲル２２ｂを取り出す。その後、図７Ｃに示すように、造孔剤２４を溶解可能な洗浄液でヒドロゲル２２ｂを洗浄する。これにより、造孔剤２４が洗浄液に溶解してヒドロゲル２２ｂから除去される。このようにして造孔剤２４が溶解除去されることにより、造孔剤２４の粒子の形を有する孔２６が形成され、多孔質なヒドロゲル２２ｂが得られる。この孔２６は、ヒドロゲル２２ｂの底部（第１の側部１４）に集中し、上部（第２の側部１６）付近には僅かしか存在しない。すなわち、多孔密度の大きさに偏りが生じる。この糸状のヒドロゲル２２ｂを乾燥させることにより、第１の側部１４において多孔密度が大きく、第２の側部１６において多孔密度が小さな充填体２２が得られる。なお、薄板状のヒドロゲルを形成する場合には、図７Ｃのヒドロゲルを洗浄及び乾燥させた後、細く切断することで糸状に成形すればよい。

また、本実施形態の塞栓材２０は、後に詳細に説明するように、造孔剤２４を含むヒドロゲルと造孔剤２４を含まないヒドロゲルとを貼り合わせる方法（図１２参照）や、造孔剤２４を含むヒドロゲルと造孔剤２４を含まないヒドロゲルとを積み重ねるように重合させてゆく方法（図１３Ａ〜図１３Ｃ参照）によっても形成できる。

本実施形態の塞栓材２０は、第１の側部１４において多孔密度が大きく、第２の側部１６において多孔密度が小さな充填体２２を備える。第１の側部１４は、多数の孔２６を有することにより、表面積が大きくなっており、水分の浸入速度が第２の側部１６よりも大きくなっている。その結果、第１の側部１４の膨潤速度が第２の側部１６の膨潤速度よりも大きくなり、膨潤する過程において湾曲を生じることができる。したがって、塞栓材２０によっても、第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果を得ることができる。

なお、本実施形態の塞栓材２０は上記に限定されるものではない。例えば、図７Ｂに示すように、造孔剤２４を含んだままのヒドロゲル２２ｂから造孔剤２４を除去しないものを塞栓材として用いてもよい。この場合には造孔剤２４を溶脱させないように注意しながら洗浄し、その後乾燥させることで塞栓材を得る。ヒドロゲル２２ｂの洗浄には、造孔剤２４の成分を含む過飽和の溶液を洗浄液に用いることができる。また、有機溶媒を混和して極性を落とすことで造孔剤２４を溶脱しにくくした洗浄液を用いてヒドロゲル２２ｂを洗浄してもよい。

このような造孔剤２４を含む塞栓材は、血液などの生体液と接することで造孔剤２４が溶解して除去され、生体内において図７Ｃに示すように、第１の側部１４で多孔密度が大きな塞栓材２０を形成する。そして、第１の側部１４が相対的に早く膨潤することにより、湾曲を生じさせることができる。この場合、造孔剤２４としては、例えば、グルコースやスクロース等の糖の粒子や、食塩などの電解質の塩の粒子を用いることができる。生体内部に溶出する造孔剤２４としては、低分子量の物質を用いることが好ましい。低分子量の物質は、塞栓材を構成するヒドロゲル２２ｂの網目構造の内部を通って拡散できるため、素早く溶脱させることが可能である。造孔剤２４として、電解質を用いると、その周辺のヒドロゲル２２ｂのイオン強度が高くなり、膨潤速度が更に早くなって好適である。

（第３の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材３０は、図８Ｂに示すように、充填体３２の第２の側部１６の付近に不溶性粒子３３が偏在した構造を有している。このような塞栓材３０では、第２の側部１６に不溶性粒子３３があるため、水分の浸入が阻害される。その結果、第２の側部１６の膨潤速度が第１の側部１４の膨潤速度よりも遅くなり、塞栓材３０は、水分と接触した際に湾曲を生じる。すなわち、本実施形態の塞栓材３０は、第２の側部１６において水分の浸入を妨げる構造を設けることで、湾曲を生じさせている。

上記の塞栓材３０の製造方法を、図８Ａ及び図８Ｂを参照しつつ説明する。まず、図８Ａに示すように、ヒドロゲルの原料溶液３２ａに不溶性粒子３３を分散させる。不溶性粒子３３としては、例えば、硫酸バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金、シリカ、ポリスチレン等の粒子を用いることができる。

その後、不溶性粒子３３を分散させた原料溶液３２ａを、チューブ等の型に注入しその型を水平に配置して所定時間放置する。これにより、図８Ｂに示すように、原料溶液３２ａと不溶性粒子３３との比重の差によって不溶性粒子３３が浮上又は沈殿し、水平に配置された型の側部（上側又は下側）に不溶性粒子３３が偏在する。

なお、不溶性粒子３３を偏在させる方法は、電場を印加する方法で行ってもよい。この場合、例えば不溶性粒子３３には、表面電位を有する粒子を用いることができる。具体的は、例えば、シリカ粒子やポリスチレン粒子は表面電位を有しており、電場により不溶性粒子３３を偏在させることができる。

次に、原料溶液３２ａを加熱することにより重合させることで、不溶性粒子３３が第２の側部１６に偏在した充填体３２を形成する。その後、型（例えば、チューブ）を取り除いて充填体３２を取り出し、洗浄及び乾燥させることで本実施形態の塞栓材３０が得られる。

また、本実施形態の塞栓材３０は、不溶性粒子３３を含まないヒドロゲルと不溶性粒子３３を含むヒドロゲルとを貼り合わせる方法（図１２参照）や、不溶性粒子３３を含まないヒドロゲルと不溶性粒子３３を含むヒドロゲルとを積み重ねるように重合させてゆく方法（図１３Ａ〜図１３Ｃ参照）によっても形成できる。

本実施形態の塞栓材３０によれば、ヒドロゲルよりなる充填体３２の第２の側部１６に不溶性粒子３３が偏在している。この不溶性粒子３３が偏在した部分は、水分が浸透し難くなっているため、膨潤速度が遅くなる。すなわち、充填体３２の第２の側部１６の膨潤速度が第１の側部１４の膨潤速度よりも相対的に遅くなることで、塞栓材３０が膨潤する際に湾曲を生じることができる。これにより、塞栓材３０によれば、生体管腔内において生体液による流出を防止できる。

なお、不溶性粒子３３に代えて、塞栓材３０の長手方向に伸びる糸状の構造物をヒドロゲルの原料溶液に添加してもよい。この糸状の構造物はヒドロゲルよりも伸び膨潤率（平衡膨潤率）が低いものを用いることができる。この糸状の構造物を原料溶液中で沈殿させることで第２の側部１６に偏在させる。このような糸状の構造物を含む塞栓材３０は、第１の側部１４よりも第２の側部１６の膨潤率が低下することにより、湾曲を生ずることができる。

（第４の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材３０Ａは、図９の断面図に示すように、充填体３２Ａと防水膜３４とを備えている。充填体３２Ａは、長尺方向に伸びた側辺である第１の側部１４とそれに平行して伸びる第２の側部１６を含めて均一なヒドロゲルによって構成されていてよい。但し、充填体３２Ａは、第２の側部１６が防水膜３４によって覆われている。

防水膜３４は、水の浸入を阻止する材料又は、充填体３２を構成するヒドロゲルよりも水の浸入速度が遅い材料を用いることができる。このような材料としては、例えば、セルロースやポリ乳酸等の膜を用いることができる。

この防水膜３４は、充填体３２Ａを構成するヒドロゲルに防水膜３４を構成する材料を塗布又は貼着して形成される。防水膜３４で覆われたヒドロゲルを糸状に切断することにより、細長く長尺状に形成された充填体３２Ａが得られる。なお、充填体３２Ａは、チューブ内でヒドロゲルを重合させて直接、糸状に形成してもよい。この場合には、糸状の充填体３２Ａの第２の側部１６にのみ選択的に防水膜３４を塗布することで、本実施形態の塞栓材３０Ａを得られる。

以上のように構成された本実施形態に係る塞栓材３０Ａによれば、第２の側部１６が防水膜３４で覆われることにより、第２の側部１６から充填体３２Ａへの水分の浸入が阻止される。その結果、第１の側部１４の方が第２の側部１６よりも膨潤速度が速くなり、膨潤過程において充填体３２に湾曲を生じることができる。これにより、塞栓材３０Ａによっても、第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果を得ることができる。

（第５の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材４０は、図１０Ａに示すように、第１の側部１４と第２の側部１６との間でヒドロゲルのイオン強度が異なる充填体４２を備えている。本実施形態においては、充填体４２を構成するヒドロゲルを構成するポリマーには水酸基やアミン基等の塩基性置換基、又は、カルボキシル基や硫酸基等の酸性置換基が含まれる。このような塩基性置換基又は酸性置換基を有する高分子は、高分子電解質とも呼ばれ、各種カチオン又はアニオンと結合している。このカチオン又はアニオンと結合したイオン活性基の濃度（イオン強度）は、充填体４２内において第１の側部１４において高く、第２の側部１６にかけて徐々にイオン強度が低下するように傾斜している。

塩基性置換基又は酸性置換基を多く含み、イオン強度が高いヒドロゲルほど、水との親和性が高く、水分の浸入速度が速くなり、膨潤速度も速くなる。そのため、充填体４２では、イオン強度の高い第１の側部１４の膨潤速度が、第２の側部１６の膨潤速度よりも速くなっている。

上記の充填体４２は、例えば図１０Ｂに示すように、充填体４２を構成するヒドロゲルの原料溶液４２ａに対して電場を印加しながら重合反応を行う。具体的には、例えばチューブ内に原料溶液４２ａを充填した状態で、一対の電極４４ａ、４４ｂの間にチューブを配置し、電極４４ａ、４４ｂ間に電圧を印加しつつ、熱湯等の熱媒体でチューブを加熱しながら重合反応を行う。原料溶液４２ａには、カチオン及びアニオンのいずれか一方と結合したイオン活性基（置換基）のみが含まれている。それらの電極４４ａ、４４ｂに電源４８から所定の電圧を印加すると、電場が発生し、原料溶液４２ａ中に含まれるイオン活性基を含んだ高分子は、電場によって所定方向に引き寄せられる。その結果第１の側部１４にイオン活性基を含んだ高分子が集まり、重合反応で得られたヒドロゲル内にはイオン強度の傾斜が形成される。

その後、チューブからヒドロゲルを取り出すことにより、糸状の充填体４２が得られる。この充填体４２を適宜洗浄及び乾燥させることで、本実施形態の塞栓材４０が得られる。

なお、本実施形態においても、チューブを用いずに板状の型の内部でヒドロゲルを重合させてもよい。この場合には、重合反応で得られた板状のヒドロゲルを細く糸状に切断することにより、細長く長尺状に整形された充填体４２が得られる。

（第５の実施形態の変形例１）
変形例１では、充填体４２を構成するヒドロゲルそのものではなく、充填体４２に含浸されている電解質の濃度によって、塞栓材４０（図１０Ａ参照）にイオン強度の傾斜を持たせている。なお、変形例１においても、充填体４２の内部の電解質の濃度（イオン強度）は、第１の側部１４において高く、第２の側部１６において電解質の濃度（イオン強度）が低い。

充填体４２に含浸させる電解質としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム等のイオンと、塩素、酢酸、クエン酸、又はリン酸等との塩を用いることができる。また、電解質として、酸性置換基又は塩基性置換基を有する高分子電解質を用いてもよい。

本変形例の塞栓材４０において、電解質濃度が高い第１の側部１４と、電解質濃度が低い第２の側部１６とでは、浸透圧に差があり、電解質濃度が高い第１の側部１４の方がより多くの水分が引き寄せられる。その結果、電解質濃度の高い第１の側部１４の膨潤速度が、第２の側部１６の膨潤速度よりも速くなり、膨潤する際に湾曲を生じさせることができる。

本実施形態の塞栓材４０の製造方法は、イオン強度が均一なヒドロゲルを形成し、その片側（第１の側部１４）にイオン活性基を有するモノマー又はポリマーを含む溶液を接触させることで作製できる。

図１１Ａに示すように、チューブ４５内にヒドロゲルの原料溶液を充填し、そのチューブ４５を所定時間加熱することで、原料溶液を重合させて糸状のヒドロゲルよりなる充填体４２を形成する。

その後、図１１Ｂに示すように、充填体４２の外周面に、第１の側部１４の部分に開口部４６ａが形成されたマスク４６を形成する。その後、マスク４６の開口部４６ａに露出した充填体４２の第１の側部１４に、電解質を含んだ溶液を接触させることで、充填体４２の第１の側部１４に電解質を浸潤させる。これにより、第１の側部１４と第２の側部１６との間でイオン強度に傾斜を有する充填体４２が得られる。なお、電解質が高分子電解質である場合には、必要に応じて、再度加熱するなどして、浸潤させた高分子電解質を、充填体４２を構成するヒドロゲルと重合させてもよい。

（第５の実施形態の変形例２）
変形例２では、塞栓材４０を、イオン強度が異なる複数のヒドロゲルの化学的又は物理的な接合により作製する。

図１２に示すように、イオン強度が相対的に高い第１のヒドロゲル４２ｂと、イオン強度が相対的に低い第２のヒドロゲル４２ｃとをそれぞれ作製する。ここでは、第１のヒドロゲル４２ｂ及び第２のヒドロゲル４２ｃは、それぞれ断面が半円形の長尺体として形成する。これら第１、第２のヒドロゲル４２ｂ、４２ｃは、所定の組成の原料溶液を適度な硬さに重合させた上で押し出し成形することで作製できる。

その後、第１のヒドロゲル４２ｂと、第２のヒドロゲル４２ｃとを貼り合わせ、適宜加熱することで、第１のヒドロゲル４２ｂと第２のヒドロゲル４２ｃとを重合反応により接合して充填体４２とする。その後、充填体４２を洗浄及び乾燥させることで、本実施形態の塞栓材４０が完成する。本変形例において、イオン強度が高い第１のヒドロゲル４２ｂよりなる部分が第１の側部１４を構成し、イオン強度が低い第２のヒドロゲル４２ｃよりなる部分が第２の側部１６を構成する。このようにして、膨潤時に湾曲を生じさせる塞栓材４０が得られる。

なお、本変形例では、第１のヒドロゲル４２ｂ及び第２のヒドロゲル４２ｃを薄板状に形成して接合し、その後、細く糸状に切り分けることで充填体４２を形成してもよい。

（第５の実施形態の変形例３）
変形例３では、加熱した型の中にそれぞれイオン強度の異なる原料溶液を順次注ぎ込みながら重合反応させることでイオン強度が異なるヒドロゲルを層状に積層することで充填体４２を形成する。この場合において、原料溶液のイオン強度を徐々に増加又は減少させることで、積層されるヒドロゲル層にイオン強度の傾斜を設けてもよい。このようにして形成されたヒドロゲルを糸状に切り分けることで、第１の側部１４と第２の側部１６との間でイオン強度が傾斜した充填体４２を得ることができる。

また、変形例３は、チューブを用いた製造方法にも適用できる。図１３Ａに示すように、チューブ４５を用意し、その中に半分ほどの量の原料溶液４２ｃ１を注入する。その後、チューブ４５の全長方向を水平に配置し、チューブ４５内で原料溶液４２ｃ１を重合させることで、第２のヒドロゲル４２ｃを形成する。

次に、図１３Ｂに示すように、第２のヒドロゲル４２ｃが形成されたチューブ４５内の残りのスペースに、原料溶液４２ｂ１を注入する。この原料溶液４２ｂ１には、第２のヒドロゲル４２ｃよりも多くの電解質が含まれており、イオン強度が高いものとなっている。その後、原料溶液４２ｂ１を重合させる。

これにより、図１３Ｃに示すように、第２のヒドロゲル４２ｃの上に第１のヒドロゲル４２ｂが積層された充填体４２が得られる。その後、チューブ４５を所定の溶媒で溶解して除去することで充填体４２を取り出し、その充填体４２を洗浄及び乾燥させることで、本実施形態の塞栓材４０を得ることができる。

（第５の実施形態の変形例４）
変形例４では、充填体４２を、酸性のイオン活性基を有するポリマー鎖のヒドロゲルで構成し、その第２の側部１６を低ｐｈ溶液に接触させることで、第２の側部１６付近のイオン強度を低下させる方法でイオン強度に傾斜を設けてもよい。さらに、充填体４２を塩基性のイオン活性基を有するポリマー鎖のヒドロゲルで構成し、その第２の側部１６を高ｐｈの溶液に接触させることで、第２の側部１６付近のイオン強度を低下させる方法でイオン強度に傾斜を設けてもよい。

また、変形例４は、チューブを用いて実施してもよい。この場合には、図１１Ｂに示すマスク４６を用いればよい。すなわち、第２の側部１６に開口部４６ａを設けたマスク４６を充填体４２の外周部に形成する。その後、開口部４６ａに露出した第２の側部１６に低ｐｈ又は高ｐｈの溶液を接触させることで、イオン強度を低下させることで、本実施形態の塞栓材４０を形成できる。

以上の変形例１〜変形例４を含む方法で作製された本実施形態の塞栓材４０によれば、充填体４２のイオン強度が場所によって異なっている。すなわち、充填体４２において、イオン強度の高い第１の側部１４の膨潤速度が、第２の側部１６の膨潤速度よりも速くなっている。これにより、塞栓材４０の膨潤過程において湾曲を生じることができる。したがって、塞栓材４０によっても、第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果を得ることができる。

（第６の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材５０は、図１４Ａに示すように、充填体５２の内部に親水性の高い領域５２ａと親水性の低い領域５２ｂとが設けられている。親水性の高い領域５２ａには、ヒドロゲルを構成するポリマー鎖の中に親水性の官能基を有する分子が多く含まれる。また、親水性の低い領域５２ｂは、ヒドロゲルを構成するポリマー鎖の中に疎水的な分子が多くなっている。親水性の官能基としては、例えば、水酸基や硫酸基、アミノ基、カルボキシル基などがある。また疎水的な官能基としては、例えば、メチル基やベンゼン基などがある。

このような塞栓材５０は、図１４Ｂに示すように、充填体５２を構成するヒドロゲルを重合させる際に、親水性の基板５８と、疎水性（又は親油性）の基板５６とで挟まれた容器５４の間で重合反応を行うことで作製される。親水性の基板５８としては、ポリアクリルアミドやポリエステル等よりなる基板を用いることができる。また疎水性の基板としては、例えば、ポリエチレンやポリスチレン等よりなる基板を用いることができる。

原料溶液５３には、親水性のポリマー（例えば、電荷を有するポリマーや多糖類又はポリオール類等）もしくは親水性のモノマー（例えば、アクリルアミドや糖又は親水性アミノ酸等）と、疎水的なポリマー（例えば、疎水性ポリアミノ酸やポリエステル等）もしくは疎水性のモノマー(例えば、疎水性アミノ酸等)が含まれているものを用いる。このような原料溶液５３では容器５４内で重合反応を行う際に、親水性のポリマー又はモノマーは、親水性の基板５８側に集まり、疎水性のポリマー又はモノマーは疎水性の基板５６側に集まる。

その後、原料溶液５３を加熱して重合させることにより、ヒドロゲル中に親水性の領域５２ａと疎水性の領域５２ｂとが形成される。このようにして作製されたヒドロゲルを乾燥させて切り分けることにより、第１の側部１４に親水性の領域５２ａが形成され、第２の側部１６に疎水性の領域５２ｂが形成された充填体５２が得られる。

また、本実施形態の塞栓材５０は、親水性のヒドロゲルと疎水性のヒドロゲルとを貼り合わせる方法（図１２参照）や、親水性のヒドロゲルと疎水性のヒドロゲルとを積み重ねるように重合させてゆく方法（図１３Ａ〜図１３Ｃ参照）によっても形成できる。

以上のようにして作製された塞栓材５０は、親水性の領域５２ａの方が疎水性の領域５２ｂよりも水分の浸入速度が速い。その結果、親水性の領域５２ａが形成された第１の側部１４が第２の側部１６よりも速く膨潤することにより、膨潤過程において湾曲を生じることができる。これにより、塞栓材５０は第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果を得ることができる。また、親水性の分子を多く含む第１の側部１４は、ポリマー鎖の中により多くの水分子を取り込めるため、平衡膨潤率も増大する。そのため、塞栓材５０においては、平衡膨潤率においても第１の側部１４の方が第２の側部１６よりも大きくなる。したがって、塞栓材５０は、完全に膨潤した状態においても、湾曲した状態を保つことができる。

（第７の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材６０は、図１５Ａに示すように、架橋結合密度に傾斜を有する充填体６２を備えている。充填体６２は、架橋結合密度が小さい第１の領域６４と、架橋結合密度が大きい第２の領域６６とを有している。充填体６２において、第１の側部１４は第１の領域６４側に形成されており、第２の側部１６は第２の領域６６側に形成されている。

架橋結合密度が大きい第２の領域６６では、ヒドロゲルを構成するポリマー鎖の網目構造が細かくなっており、水分が網目構造の中に取り込まれにくくなっており、膨潤しにくくなっている。また、第１の領域６４では、第２の領域６６よりもポリマー鎖の網目構造が大きく、膨潤しやすくなっている。また、膨潤速度は、架橋結合密度が小さい第１の領域６４の方が速く、架橋結合密度が大きい第２の領域６６の方が遅くなる。すなわち、充填体６２において第１の側部１４の膨潤速度及び平衡膨潤率は、第２の側部１６の膨潤速度及び平衡膨潤率よりも大きい。

このような塞栓材６０は、図１５Ｂに示す方法で作製される。すなわち、型６７内で原料溶液を重合させて均一なヒドロゲル６２ａを形成する。次に、図示のようにヒドロゲル６２ａの片面（図の上面）に架橋剤を含んだ溶液６８を接触させる。これにより、架橋剤がヒドロゲル６２ａの上面側から浸潤する。その結果、ヒドロゲル６２ａ内において、上面に近いほど架橋剤の濃度が高くなるような濃度分布が生じる。その後、架橋剤を含んだヒドロゲル６２ａを加熱させて架橋剤を重合させる。架橋剤を多く含むほどポリマーが多く架橋するため、ヒドロゲル６２ａの上面付近と、底面付近とで、架橋結合密度に勾配を生ずることができる。その後、ヒドロゲル６２ａを糸状に切断し、乾燥させることにより、塞栓材６０が得られる。

なお、本実施形態の塞栓材６０の作製にチューブを用いてもよい。この場合には、図１１Ａに示すようなチューブ４５を用いて、そのチューブ４５内で、均一な糸状のヒドロゲル６２ａを形成する。その後、図１１Ｂに示すように、チューブ４５の側部を切り欠いて開口部４６ａを有するマスク４６を形成する。次に、開口部４６ａに露出したヒドロゲル６２ａに架橋剤を浸潤させた後、再びヒドロゲル６２ａを加熱することで、架橋剤を重合させる。その後、マスク４６を除去した後、ヒドロゲル６２ａを洗浄及び乾燥させることで、塞栓材６０が得られる。

また、本実施形態の塞栓材６０は、架橋結合密度が異なるヒドロゲル６２ａを貼り合わせる方法（図１２参照）、異なる成分の原料溶液を順次、積み重ねるように重合させてゆく方法（図１３Ａ〜図１３Ｃ参照）によっても形成できる。

以上のような本実施形態の塞栓材６０によれば、第１の側部１４の膨潤速度が、第２の側部１６の膨潤速度よりも大きい充填体６２よりなるため、膨潤過程において湾曲を生じることができる。これにより、第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果が得られる。さらに、塞栓材６０は、第１の側部１４の平衡膨潤率が第２の側部１６の平衡膨潤率よりも大きいため、膨潤しきった後も、湾曲した状態を維持できるため、生体液の流れによる移動が更に起こりにくくなり好適である。

（第８の実施形態）
本実施形態に係る塞栓材７０は、図１６に示すように、内部でポリマーの濃度が異なる充填体７２を備えている。充填体７２には低濃度領域７４と高濃度領域７６とが形成されている。低濃度領域７４側には第１の側部１４が形成され、高濃度領域７６側には第２の側部１６が形成されている。低濃度領域７４では、ヒドロゲルの骨格を構成するポリマーの濃度が相対的に低くなっており、高濃度領域７６ではヒドロゲルの骨格を構成するポリマーの濃度が相対的に高くなっている。

ポリマー濃度が高い領域では、水分の浸入速度が遅くなるため膨潤速度が遅くなる。一方、ポリマー濃度が低い領域では、水分の浸入速度が速くなるため膨潤速度が速くなる。したがって、充填体７２の低濃度領域７４の第１の側部１４の方が、高濃度領域７６の第２の側部１６よりも膨潤速度が速い。

このような低濃度領域７４（第１のヒドロゲル層）及び高濃度領域７６（第２のヒドロゲル層）は、充填体７２を構成するヒドロゲルの原料溶液中の溶媒及びモノマーの比率を調節することで作り分けることができる。すなわち、溶媒が少なくモノマーが高濃度で含まれる原料溶液を重合させることで、高濃度領域７６を構成するヒドロゲル層を形成する。また、モノマーが低濃度で含まれる原料溶液を流し込み、その原料溶液を重合させることで、低濃度領域７４を構成するヒドロゲル層を形成する。その後、接着層７５を介して第１のヒドロゲル層及び第２のヒドロゲル層を貼着することで、高濃度領域７６及び低濃度領域７４が積層されたヒドロゲルが得られる。

その後、高濃度領域７６及び低濃度領域７４が積層されたヒドロゲルを糸状に切り分けて乾燥させることにより、本実施形態の塞栓材７０の作製が完了する。

また、本実施形態の塞栓材７０は、ポリマー濃度の低いヒドロゲルとポリマー濃度の高いヒドロゲルとを貼り合わせる方法（図１２参照）や、ポリマー濃度の低いヒドロゲルとポリマー濃度の高いヒドロゲルとを積み重ねるように重合させてゆく方法（図１３Ａ〜図１３Ｃ参照）によっても形成できる。

以上のような塞栓材７０によれば、充填体７２の第１の側部１４の膨潤速度が第２の側部１６の膨潤速度よりも速いため、膨潤過程において湾曲を生じることができる。その結果、塞栓材７０によっても第１の実施形態の塞栓材１０と同様の効果が得られる。なお、塞栓材７０において、ポリマー密度が高い領域では、より多くの水分を取り込めるため、平衡膨潤率は大きくなる。したがって、塞栓材７０を水分に接触させると、初めに第１の側部１４が第２の側部１６よりも素早く伸びて湾曲を生じるが、最終的には第２の側部１６の方が第１の側部１４よりも膨潤率が大きくなる。その結果、塞栓材７０が膨潤しきった状態では、第２の側部１６の方が長く伸びることで塞栓材７０が湾曲した状態に保たれる。

なお、本発明に係る塞栓材及びその製造方法は、上述の実施の形態に限らず、本発明の要旨を逸脱することなく、種々の構成を採り得ることはもちろんである。

以上まとめると付記のようになる。

（付記１）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材であって、
生体液に接すると膨潤する材料よりなる長尺な充填体を備え、
前記充填体は、前記充填体の径方向において第１の側部と第２の側部とを有し、前記第１の側部と前記第２の側部は、膨潤特性に差を有することを特徴とする塞栓材。

（付記２）
付記１記載の塞栓材において、前記膨潤特性の差は、膨潤速度の差であることを特徴とする塞栓材。

（付記３）
付記１記載の塞栓材において、前記膨潤特性の差は平衡膨潤率の差であることを特徴とする塞栓材。

（付記４）
付記２記載の塞栓材において、前記第１の側部の表面積が前記第２の側部の表面積よりも大きいことを特徴とする塞栓材。

（付記５）
付記２記載の塞栓材において、前記第１の側部に切れ込みが形成されていることを特徴とする塞栓材。

（付記６）
付記２記載の塞栓材において、前記第１の側部の多孔密度の密度が前記第２の側部の多孔密度よりも大きいことを特徴とする塞栓材。

（付記７）
付記２記載の塞栓材において、前記充填体の前記第１の側部側に前記生体液に接触することで溶脱して多孔質を形成する造孔剤が含まれていることを特徴とする塞栓材。

（付記８）
付記２記載の塞栓材において、前記充填体の前記第２の側部側に前記生体液に溶解しない不溶性粒子が含まれていることを特徴とする塞栓材。

（付記９）
付記２又は３記載の塞栓材において、前記充填体の前記第２の側部側に前記充填体よりも平衡膨潤率の低い材料よりなる糸状の構造物が含まれていることを特徴とする塞栓材。

（付記１０）
付記２記載の塞栓材において、前記第２の側部が防水膜で覆われていることを特徴とする塞栓材。

（付記１１）
付記２記載の塞栓材において、前記第１の側部のイオン強度が前記第２の側部のイオン強度よりも高いことを特徴とする塞栓材。

（付記１２）
付記２又は３記載の塞栓材において、前記第１の側部が前記第２の側部よりも親水性のポリマーを多く含むことを特徴とする塞栓材。

（付記１３）
付記２又は３記載の塞栓材において、前記第２の側部のポリマーの濃度が前記第１の側部のポリマーの濃度よりも高いことを特徴とする塞栓材。

（付記１４）
付記３記載の塞栓材において、前記第２の側部の架橋結合密度が前記第１の側部の架橋結合密度よりも高いことを特徴とする塞栓材。

（付記１５）
付記１〜１４に記載の塞栓材において、前記充填体はカテーテルを介して血管の瘤部に留置されることを特徴とする塞栓材。

（付記１６）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
ヒドロゲルの原料溶液を調製する工程と、
前記原料溶液を重合させてヒドロゲルを形成する工程と、
前記ヒドロゲルの一部の膨潤速度を増加又は減少させる工程と、
を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記１７）
付記１６記載の塞栓材の製造方法であって、前記膨潤速度を増加させる工程は、前記ヒドロゲルの一部に表面積を増加させる加工を施すことを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記１８）
付記１６記載の塞栓材の製造方法であって、前記膨潤速度を増加させる工程は、前記ヒドロゲルの一部に電解質を含んだ溶液を接触させることによりイオン強度に勾配を生じさせることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記１９）
付記１６記載の塞栓材の製造方法であって、前記膨潤速度を減少させる工程は、前記ヒドロゲルの一部を防水膜で覆うことで水分の浸透速度に差異を持たせることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２０）
付記１６記載の塞栓材の製造方法であって、前記膨潤速度を低下させる工程は、前記ヒドロゲルの一部に架橋剤を浸潤させた後、重合反応を行うことで架橋結合密度に勾配を生じさせることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２１）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
複数の組成物を含むヒドロゲルの原料溶液を調製する工程と、
前記原料溶液の一部に前記組成物の一部を偏在化させる工程と、
前記原料溶液を重合させてヒドロゲルを形成して前記組成物の一部の偏在化を固定する工程と、
を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２２）
付記２１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は、添加剤として水溶性の粒子又は非水溶性の粒子を含み、前記添加剤を沈殿させることにより前記添加剤を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２３）
付記２１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は、添加剤として表面電位を有する粒子を含み、前記原料溶液に電場を印加することにより前記添加剤を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２４）
付記２２記載の塞栓材の製造方法であって、前記ヒドロゲルの形成後に前記添加剤を溶出させることで、前記ヒドロゲルの一部に多孔質部分を形成することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２５）
付記２１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は高分子電解質を含み、前記原料溶液に電場を印加することにより前記高分子電解質を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２６）
付記２１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液は、親水性のポリマー又はモノマーと疎水性のポリマー又はモノマーとを含み、前記原料溶液を親水性基板及び疎水性基板とに接触させることにより、前記親水性のポリマー又はモノマーと疎水性ポリマー又はモノマーとを偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２７）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
ヒドロゲルの原料溶液を調製する工程と、
前記原料溶液にイオン強度若しくは親水性のポリマー又は親水性のモノマーの濃度に勾配を生じさせる工程と、
前記濃度に勾配が生じた原料溶液を重合させてヒドロゲルを形成する工程と、
を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２８）
付記２７記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液のイオン強度に勾配を生じさせる工程は、前記原料溶液に電場を印加することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記２９）
付記２７記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液に親水性のポリマー又は親水性のモノマーの濃度の勾配を生じさせる工程は、対向して配置された疎水性の基板と親水性の基板とに前記原料溶液を接触させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記３０）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
第１のヒドロゲル層を形成する工程と、
前記第１のヒドロゲル層の上に前記第１のヒドロゲル層と異なる膨潤特性を有する第２のヒドロゲル層を形成する工程と、
を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記３１）
生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
第１のヒドロゲルを形成する工程と、
前記第１のヒドロゲルと異なる膨潤特性を有する第２のヒドロゲルを形成する工程と、
前記第１のヒドロゲルに、前記第２のヒドロゲルを接合させる工程と、
を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。

（付記３２）
生体液に接すると膨潤する材料よりなる長尺な充填体を備え、前記充填体は、前記充填体の径方向において第１の側部と第２の側部とを有し、前記第１の側部と前記第２の側部は膨潤特性に差を有する塞栓材を、生体管腔内に留置することで生体液の流れを阻止することを特徴とする塞栓方法。

（付記３３）
付記３２記載の塞栓方法において、前記塞栓材は、カテーテルを用いて前記生体管腔内に留置することを特徴とする塞栓方法。

Claims (15)

1. 生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材であって、
   生体液に接すると膨潤する材料よりなる長尺な充填体（１２、１２Ａ、２２、３２、３２Ａ、４２、５２、６２、７２）を備え、
   前記充填体（１２、１２Ａ、２２、３２、３２Ａ、４２、５２、６２、７２）は、前記充填体（１２、１２Ａ、２２、３２、３２Ａ、４２、５２、６２、７２）の径方向において第１の側部（１４）と第２の側部（１６）とを有し、前記第１の側部（１４）と前記第２の側部（１６）は、膨潤特性に差を有することを特徴とする塞栓材。
2. 請求項１記載の塞栓材において、前記膨潤特性の差は、膨潤速度の差であることを特徴とする塞栓材。
3. 請求項１記載の塞栓材において、前記膨潤特性の差は平衡膨潤率の差であることを特徴とする塞栓材。
4. 請求項２記載の塞栓材において、前記第１の側部（１４）の表面積が前記第２の側部（１６）の表面積よりも大きいことを特徴とする塞栓材。
5. 請求項２記載の塞栓材において、前記第１の側部（１４）の多孔密度の密度が前記第２の側部（１６）の多孔密度よりも大きいことを特徴とする塞栓材。
6. 請求項２記載の塞栓材において、前記充填体（２２）の前記第１の側部（１４）側に前記生体液に接触することで溶脱して多孔質を形成する造孔剤（２４）が含まれていることを特徴とする塞栓材。
7. 請求項２記載の塞栓材において、前記充填体（３２）の前記第２の側部（１６）側に前記生体液に溶解しない不溶性粒子（３３）が含まれていることを特徴とする塞栓材。
8. 請求項２又は３記載の塞栓材において、前記充填体（５２、６２、７２）の前記第２の側部（１６）側に前記充填体（５２、６２、７２）よりも平衡膨潤率の低い材料よりなる糸状の構造物が含まれていることを特徴とする塞栓材。
9. 請求項２記載の塞栓材において、前記第２の側部（１６）が防水膜（３４）で覆われていることを特徴とする塞栓材。
10. 請求項２記載の塞栓材において、前記第１の側部（１４）のイオン強度が前記第２の側部（１６）のイオン強度よりも高いことを特徴とする塞栓材。
11. 生体管腔内に留置されることで生体液の流れを阻止する塞栓材の製造方法であって、
    複数の組成物を含むヒドロゲル（２２ｂ）の原料溶液（２２ａ、３２ａ）を調製する工程と、
    前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）の一部に前記組成物の一部を偏在化させる工程と、
    前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）を重合させてヒドロゲル（２２ｂ、３２）を形成して前記組成物の一部の偏在化を固定する工程と、
    を有することを特徴とする塞栓材の製造方法。
12. 請求項１１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）は、添加剤として水溶性の粒子又は非水溶性の粒子を含み、前記添加剤を沈殿させることにより前記添加剤を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。
13. 請求項１１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）は、添加剤として表面電位を有する粒子を含み、前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）に電場を印加することにより前記添加剤を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。
14. 請求項１２記載の塞栓材の製造方法であって、前記ヒドロゲル（２２ｂ）の形成後に前記添加剤を溶出させることで、前記ヒドロゲル（２２ｂ）の一部に多孔質部分を形成することを特徴とする塞栓材の製造方法。
15. 請求項１１記載の塞栓材の製造方法であって、前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）は高分子電解質を含み、前記原料溶液（２２ａ、３２ａ）に電場を印加することにより前記高分子電解質を偏在化させることを特徴とする塞栓材の製造方法。

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