JPWO2019169001A5 - - Google Patents

Description

本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、Ｔ細胞活性化と関連する様々な疾患、障害または症状を処置するのに有用である。このような疾患、障害または症状としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：

または薬学的に許容され得るその塩であって、式中：
Ｒ ^１ は、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＨＲまたは－Ｎ（Ｒ） _２ であり、
Ｒ ^２ は、Ｒ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ または－Ｎ（Ｒ） _２ であり；
Ｒ ^３ は、水素または電子吸引基であり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ _１－６ 脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；
または同じ窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて０～１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員の複素環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
Ｌ ^１ は、共有結合またはＣ _１－４ の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１～２個のメチレン単位は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＲＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－または－Ｃｙ－で、独立して、必要に応じて置き換えられており；
Ｌ ^２ は、共有結合またはＣ _１－４ の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１～２個のメチレン単位は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＲＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－で独立して、必要に応じて置き換えられており；
各Ｃｙは、独立して、二価の必要に応じて置換された３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されたフェニレン、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員の単環式複素芳香環であり；
ここで、前記化合物は、

から選択される化合物以外である。
（項目２）
前記化合物の式が、

である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目３）
Ｒ ^３ がＦである、項目２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目４）
Ｌ ^１ が共有結合である、項目３に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目５）
化合物が、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃまたはＩＶ－ｄ

のいずれかから選択される、項目４に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目６）
前記化合物の式が、

である、項目５に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目７）
前記化合物の式が、

である、項目６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目８）
前記化合物の式が、

である、項目６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目９）
前記化合物の式が、

である、項目６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目１０）
前記化合物の式が、

である、項目９に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目１１）
前記化合物の式が、

である、項目９に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目１２）
前記化合物の式が、

である、項目２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目１３）
前記化合物の式が、

である、項目１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目１４）
項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤、佐剤またはビヒクルとを含む、薬学的に許容され得る組成物。
（項目１５）
細胞中のタンパク質－タンパク質相互作用を調節する方法であって、前記細胞を項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
（項目１６）
前記細胞がＴリンパ球である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、Ｎｃｋおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよびＮｃｋを含む、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
生物学的試料中のＴＣＲ－Ｎｃｋ間のタンパク質－タンパク質相互作用を調節する方法であって、前記生物学的試料を項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
（項目２１）
患者中のＴＣＲ－Ｎｃｋ間のタンパク質－タンパク質相互作用を調節する方法であって、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２２）
ＴＣＲ－Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、ＴＣＲ－Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状を処置する方法であって、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２３）
疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、疾患、障害または症状を処置する方法であって、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患、障害または症状が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞によって媒介されるアレルギー性反応、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、強直性脊椎炎、クローン病、白血病、リンパ腫ならびに白血病およびリンパ腫と関連する血栓塞栓性およびアレルギー性合併症から選択される、方法。
（項目２４）
前記化合物と組み合わせて追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目２２に記載の方法。

Claims (39)

1. 化合物が、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃまたはＩＶ－ｄ
   

   

   
   のいずれかから選択される、化合物または薬学的に許容され得るその塩であって、式中：
   Ｒ ^１ は、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＨＲまたは－Ｎ（Ｒ） _２ であり、
   各Ｒは、独立して、水素、またはＣ _１－６ 脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；
   または同じ窒素上の２つのＲは、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて０～１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員の複素環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
   Ｌ ^２ は、共有結合またはＣ _１－４ の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１～２個のメチレン単位は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－で、独立して、必要に応じて置き換えられており；
   ここで、前記化合物は、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選択される化合物以外である、
   化合物または薬学的に許容され得るその塩。
2. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
3. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
4. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
5. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
6. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
7. 前記化合物の式が、
   

   

   
   である、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
8. 

   
   の化合物または薬学的に許容され得るその塩であって、式中：
   Ｒ ^２ は、Ｒ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ または－Ｎ（Ｒ） _２ であり；
   Ｒ ^３ は、水素または電子吸引基であり；
   各Ｒは、独立して、水素、またはＣ _１－６ 脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；
   または同じ窒素上の２つのＲは、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて０～１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員の複素環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
   Ｌ ^２ は、共有結合またはＣ _１－４ の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１～２個のメチレン単位は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－で独立して、必要に応じて置き換えられている、
   化合物または薬学的に許容され得るその塩。
9. Ｒ ^２ が、－Ｎ（Ｒ） _２ であり、窒素上の２つのＲ基が、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えてヘテロ原子を有さない５～６員の複素環式環を形成し、ここで、このような５～６員の複素環式環は、Ｃ _１－３ 脂肪族またはハロゲンによって、必要に応じて１～６回置換されている、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
10. Ｒ ^３ が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ または１～９個のハロゲンで置換されたＣ _１－４ 脂肪族から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
11. Ｌ ^２ が、Ｃ _１－４ の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個のメチレン単位は必要に応じて－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられている、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
12. 

    
    の化合物または薬学的に許容され得るその塩であって、式中：
    Ｒ ^２ は、－Ｎ（Ｒ） _２ であり、窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えてヘテロ原子を有さない５～６員の複素環式環を形成し、ここで、このような５～６員の複素環式環は、Ｃ _１－３ 脂肪族またはハロゲンによって、必要に応じて１～６回置換されており；
    Ｒ ^３ は、ハロゲンであり；
    Ｌ ^２ は、Ｃ _１－４ の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個のメチレン単位は必要に応じて－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられている、
    化合物または薬学的に許容され得るその塩。
13. Ｒ ^２ が
    

    

    
    である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
14. Ｒ ^２ が
    

    

    
    である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
15. Ｒ ^３ がフルオロである、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
16. Ｌ ^２ が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
17. Ｌ ^２ が、－ＣＨ _２ －または－（ＣＨ _２ ） _２ －である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
18. 

    
    からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
19. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
20. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
21. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
22. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
23. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
24. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
25. 化合物：
    

    

    
    または薬学的に許容され得るその塩。
26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に許容され得る賦形剤、佐剤またはビヒクルとを含む、薬学的に許容され得る組成物。
27. 細胞中のタンパク質－タンパク質相互作用を調節するインビトロの方法であって、前記細胞を請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩と接触させるステップを含む、方法。
28. 前記細胞がＴリンパ球である、請求項２７に記載の方法。
29. 調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、Ｎｃｋおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、請求項２８に記載の方法。
31. 調節される前記タンパク質－タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよびＮｃｋを含む、請求項２８に記載の方法。
32. 生物学的試料中のＴＣＲ－Ｎｃｋ間のタンパク質－タンパク質相互作用を調節するインビトロの方法であって、前記生物学的試料を請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩と接触させるステップを含む、方法。
33. 患者中のＴＣＲ－Ｎｃｋ間のタンパク質－タンパク質相互作用を調節するのに使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物。
34. ＴＣＲ－Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、ＴＣＲ－Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状を処置するのに使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物。
35. 疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、疾患、障害または症状を処置するのに使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物であって、前記疾患、障害または症状が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞によって媒介されるアレルギー性反応、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、強直性脊椎炎、クローン病、白血病、リンパ腫ならびに白血病およびリンパ腫と関連する血栓塞栓性およびアレルギー性合併症から選択される、組成物。
36. 前記疾患、障害または症状が、白血病またはリンパ腫である、請求項３５に記載の組成物。
37. 前記白血病が、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、バーキット白血病または肥満細胞白血病から選択される、請求項３６に記載の組成物。
38. 前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される、請求項３６に記載の組成物。
39. 追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の組成物。