JPWO2019163304A1 - 培養支援装置、観察装置、及びプログラム - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年2月22日に、日本に出願された特願2018−029336号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。図1は、実施形態の培養支援装置を含むインキュベータ11の概要を示すブロック図である。また、図2及び図3は、本実施形態のインキュベータ11の正面図および平面図の一例を示す図である。
このインキュベータ11とは、観察装置の一例である。
なお、「培地交換」とは、培養容器内の培地の全部又は一部を新しい培地に交換することである。また、「継代」とは、増殖した細胞を採取して別の培養容器に再播種することである。また、「掃除」とは、インキュベータ内を掃除することである。掃除には、インキュベータ表面の消毒や、インキュベータ内の湿度の維持に必要な水の殺菌等が含まれる。また、「インキュベータの移し替え」とは、複数のインキュベータがある場合において、培養器を異なるインキュベータに移し替えることである。
次に、図4の流れ図を参照しつつ、インキュベータ11での観察動作の一例を説明する。
図4は、本実施形態のインキュベータ11での観察動作の一例を示す図である。同図は、恒温室15内に搬入された培養容器19を、登録された観察スケジュールに従ってタイムラプス観察する動作例を示している。
次に図5から図16を参照して、培養モードに応じた培養プロトコル及び最終状態の予測の提示機能について説明する。ここで培養プロトコルとは、実施すべきイベントや設定すべき環境条件の手順を示す情報である。最終状態とは、培養終了時に得られる細胞の状態である。
演算部42は、画像取得部421と、表示制御部422と、操作検出部423と、記憶制御部424と、学習部425と、解析情報生成部426と、培養モード選択部427と、パラメータ取得部4285と、解析結果提示部428とを、その機能部として備える。
記憶部43は、画像記憶部431と、実施イベント記憶部432と、環境ログ記憶部433と、学習結果記憶部434と、培養モード記憶部435と、予測結果記憶部436とを備える。
観察者は、この操作部45を操作することにより、実施イベントを選択する。上述の一例では、培地交換作業を行った場合、観察者は、操作部45を操作して「培地交換」を実施イベントとして選択する。
また、観察者は、この操作部45を操作することにより、恒温室15の環境条件を設定する。
また、上述の例では、恒温室15の環境条件として恒温室15の温度や湿度が設定される態様について説明したが、これに限られない。恒温室15は二酸化炭素濃度を調整する二酸化炭素濃度調整装置を有してもよく、この二酸化炭素濃度調整装置は、制御装置41によって制御されてもよい。
また、操作検出部423は、「培地交換」を示す実施イベント情報EVを生成する。また、操作検出部423は、恒温室15の環境条件を設定する操作を検出すると、この操作に応じた環境ログ情報ELを生成する。観察者が操作部45に対して恒温室15の環境条件を温度37℃、湿度90%の雰囲気に設定する操作を行った場合、操作検出部423は、温度37℃、湿度90%の雰囲気が環境条件として設定されたことを検出する。
また、記憶制御部424は、環境ログ情報ELに対して、環境ログが取得された日時に関する情報を付加して記憶させてもよい。この場合、環境ログ情報ELには、環境ログが取得された日時に関する情報が含まれる。
初期情報生成部4261は、取得した画像Pと、実施イベント情報EVと、環境ログ情報ELとを、初期情報ISとして解析結果提示部428に供給する。
現在情報生成部4262は、取得した画像Pと、実施イベント情報EVと、環境ログ情報ELとを、現在情報PSとして解析結果提示部428に供給する。
なお、途中情報生成部4263は備えられなくてもよい。
終了情報FSのうち培養によって得たい細胞のサンプル画像を、終了画像PFと呼ぶ。終了情報FSのうち終了画像PF以外を非画像終了情報CFと呼ぶ。
ウェイトWは、設定値Vそれぞれに対応づけられた重みである。なお、ウェイトWは、複数の設定値Vに対応づけられてもよい。
培養プロトコル提示部4287は、画像特徴量FP及び非画像特徴量Fと、終了情報FSと、ウェイトW及び設定値Vと、学習結果LRとに基づいて培養プロトコルを算出する。ここで培養プロトコル提示部4287は、学習結果記憶部434から学習結果LRを取得する。
状態予測部4288は、画像特徴量FP及び非画像特徴量Fと、終了情報FSと、ウェイトW及び設定値Vと、学習結果LRとに基づいて培養の最終状態を予測する。ここで状態予測部4288は、学習結果記憶部434から学習結果LRを取得する。
ここで図6〜図8を参照し、制御装置41が行う学習段階の処理について説明する。図6は、本実施形態の学習段階の処理の一例を示す図である。
ここで図7を参照し学習部425が記憶部43から取得する複数のデータについて説明する。
図7は、本実施形態の記憶部43に記憶される情報の一例である。同図に示す一例では、記憶部43には、培養シーケンスseq1における培養経過が記憶される。この培養シーケンスseq1においては、時刻t1、時刻t2…時刻t3においてそれぞれ画像Pが撮像されている。上述したように、これらの画像Pは、撮像日時情報DTと対応付けられて、画像記憶部431に時系列に記憶されている。
また、これらの画像Pには、それぞれ実施イベント情報EVが対応付けられている。この一例では、画像P1には、「培地交換」「すぐ実施」「半量交換」が実施イベント情報EVとして対応付けられている。上述したように、これらの実施イベント情報EVは、実施イベント記憶部432に記憶されている。
また、これらの画像Pには、それぞれ環境ログ情報ELが対応付けられている。この一例では、画像P1には、温度「37℃」及び湿度「90%」が環境ログ情報ELとして対応付けられている。上述したように、これらの環境ログ情報ELは、環境ログ記憶部433に記憶されている。
図8は、本実施形態の実施イベント情報EVの一例を示す図である。実施イベント情報EVにおいては、イベントが階層分けされている。この一例では、イベントは3階層に階層分けされている。
同図に示す一例として、イベント(階層1)には、「培地交換」「継代」「掃除」…がある。「培地交換」についてのイベント(階層2)には、「すぐ実施」「所定時間後実施」…がある。なお、図示していないが、各イベントを行う観察者の情報もイベント情報として表示されてよい。
ステップS201:学習部425は、記憶部43から取得した複数のデータを所定の期間ごとに分割する。ここで学習部425は、一例として、複数のデータを、実施イベント情報EVが示す実施イベントの種類ごとに分割する。学習部425は、複数のデータを、所定の時間の長さごとに分割してもよい。分割された複数のデータのそれぞれは、画像の撮像日時と、画像と、環境ログと、実施イベントとの組を1以上含む。
学習部425は、抽出した特徴量f−i(i=1、2、・・・、N:Nはある期間に含まれる画像の数)の各成分の代表値を、ある期間の画像の特徴量とする。ここで代表値とは、平均値や中央値である。
また、学習部425は、ステップS203の処理において、自動的に特徴抽出を行う深層学習アーキテクチャを併用してもよい。
学習部425は、学習したモデルを学習結果LRとして解析結果提示部428に供給する。ここで、学習部425が深層学習を用いる場合、学習結果LRは、深層学習により得られた結果である。
図9〜図17を参照し、制御装置41が行う適用段階の処理について説明する。
図9は、本実施形態の適用段階の処理の一例を示す図である。図9に示す処理は、図6において示した学習段階の処理が終了し、学習部425が学習結果LRを解析結果提示部428に供給した後に行われる。
図10は、本実施形態の画像記憶部431に記憶される画像Pの一例を示す図である。この一例において、撮像装置34は、時刻t0、時刻t1、…時刻tn−1、時刻tn、時刻tn+1の各時刻において画像を撮像する。例えば、画像P0とは、時刻t0において撮像された画像である。画像取得部421は、時刻t0において画像P0を撮像装置34から取得すると、時刻t0を示す撮像日時情報DTを付加して画像P0を画像記憶部431に記憶させる。画像P1〜画像Pn+1についても同様に、画像取得部421は、それぞれの画像Pに撮像日時情報DTを付加して画像記憶部431に記憶させる。
ステップS301:終了情報取得部4284は、操作検出部423が供給する終了情報FSを取得する。終了情報取得部4284は、取得した終了情報FSを解析結果提示部428に供給する。ここで終了情報FSは、終了画像PFと非画像終了情報CFとの少なくとも一方を含む。
図12は、本実施形態の終了情報入力画面DFの一例を示す図である。表示部44には、終了情報入力画面DFが表示される。この一例では、終了情報入力画面DFの領域AR3には、終了画像PFが表示されている。終了情報入力画面DFの領域AR4には、非画像終了情報CFを入力するための入力フォームが表示されている。終了画像PF及び非画像終了情報CFは、操作部45から観察者により入力される。
ステップS302:解析結果提示部428は、培養プロセスを解析する。ここで図13を参照し、培養プロセス解析の処理について説明する。ただし、ステップS302の処理において、現在とは、播種直後から最初の培地交換が実施された直後である。
ステップS400:特徴量抽出部4286は、現在の画像Pから画像特徴量FPを抽出する。ここで特徴量抽出部4286は、初期情報ISに含まれる画像P0〜画像Pnからそれぞれ画像特徴量FP0〜画像特徴量FPnを抽出する。特徴量抽出部4286は、公知の機械学習の手法を用いて画像特徴量FP0〜画像特徴量FPnを抽出する。特徴量抽出部4286が抽出する画像特徴量FP0〜画像特徴量FPnは、細胞の種類に応じて選択されてよい。また、特徴量抽出部4286は、画像P0〜画像Pnの時間変化についての特徴量を抽出し、画像特徴量FP0〜画像特徴量FPnに含める。
特徴量抽出部4286は、抽出した画像特徴量FP0〜画像特徴量FPnを培養プロトコル提示部4287及び状態予測部4288に供給する。
ステップS500:状態予測部4288は、特徴量抽出部4286が供給する画像特徴量FP及び非画像特徴量Fを取得する。ここで特徴量抽出部4286が供給する画像特徴量FPは、現在の画像Pから抽出された特徴量である。特徴量抽出部4286が供給する非画像特徴量Fは、設定された一連の環境ログ及び実施イベントから抽出された特徴量である。
状態予測部4288は、ステップS502の処理を行う度に、ステップS502の予測処理において予測された細胞画像の画像特徴量FPと、ステップS502の予測処理において用いられた次の期間の環境ログ及びイベントから抽出された非画像特徴量Fとを組にして、現在の予測結果PRに追加する。
ステップS403:状態予測部4288は、予測結果PRを予測結果記憶部436に記憶させる。
ステップS303:パラメータ取得部4285は、設定値Vを操作検出部423から取得する。パラメータ取得部4285は、取得した設定値Vを培養モード選択部427に供給する。なお、パラメータ取得部4285は、予め記憶された所定の値を設定値Vとしてもよい。
図15は、本実施形態の培養モード選択画面DMの一例を示す図である。表示部44には、培養モード選択画面DMが表示される。この一例では、培養モードCMとして品質重視モード情報CM1、生産量重視モード情報CM2、及びスピードモード情報CM3が表示されている。培養モード選択画面DMの領域AR5には、品質重視モード情報CM1が予測値とともに表示されている。培養モード選択画面DMの領域AR6には、生産量重視モード情報CM2が予測値とともに表示されている。培養モード選択画面DMの領域AR6には、スピードモード情報CM3が予測値とともに表示されている。
観察者は、培養目的に応じて、培養モード選択画面DMに表示される培養モードCMのなかからいずれか1つを操作部45から選択する。
ステップS305:培養モード選択部427は、培養モードCMを選択する。ここで培養モード選択部427は、操作検出部423が供給する、選択された培養モードCMを示す情報を取得する。培養モード選択部427は、取得した選択された培養モードCMを示す情報に基づいて培養モードCMを選択する。培養モード選択部427は、選択した培養モードCMが示すウェイトWの組をパラメータ取得部4285に供給する。パラメータ取得部4285は、培養モード選択部427が供給するウェイトWと、操作検出部423が供給する設定値Vとを培養プロトコル提示部4287に供給する。
ここで、予測結果PRは、図14において示したステップS501及びステップS502において、ある期間の環境ログ及びイベントから抽出された非画像特徴量Fと、予測結果PRと、学習したモデル(学習結果LR)とを用いて、状態予測部4288により予測された結果である。つまり、予測結果PRは、学習結果LRに基づいて予測された結果である。したがって、状態予測部4288は、現在情報取得部4282が取得する現在情報PSと、培養プロトコル提示部4287が提示する培養プロトコルEVCと、学習結果LRとに基づいて細胞の培養状態を予測する。
図16は、本実施形態の解析結果画面DOの一例を示す図である。表示部44には、解析結果画面DOが表示される。この一例では、解析結果画面DOの領域AR8にスピードモード情報CM3が予測値とともに表示されている。
解析結果画面DOの領域AR9に培養プロトコルEVCが表示されている。この一例では、培養プロトコルEVCは、培地の交換についての指示や、気を付けるべき事項や、培養を中止すべき条件を示している。
解析結果画面DOの領域AR10に最終状態予測PFSが表示されている。最終状態予測PFSには、予測された終了画像PFが含まれる。この一例では、最終状態予測PFSは、細胞数や品質や未分化細胞率を示している。
ステップS307:操作検出部423は、操作部45への観察者のイベント選択の操作を検出する。観察者は、表示部44に表示されるイベント選択画面DEから実施するイベントを選択する。
図17は、本実施形態のイベント選択画面DEの一例を示す図である。表示部44には、イベント選択画面DEが表示される。この一例では、イベント選択画面DEの領域AR11に現在の画像Pxが撮像日時とともに表示されている。イベント選択画面DEの領域AR12に提示イベントREVと候補イベントOEVとが表示されている。提示イベントREVは、培養プロトコル提示部4287により提示された培養プロトコルEVCにより示されるイベントである。提示イベントREVには、「(推奨)」のテキストが付加され、培養プロトコルEVCにより示されるイベントであることが示されている。
なお、観察者は、培養プロトコルEVCにより示される提示イベントREV以外の候補イベントOEVを選択してもよい。
ステップS308:現在情報取得部4282は、現在情報PSを取得する。現在情報PSは、播種直後から現在までに取得される画像Pと、実施イベント情報EV及び環境ログ情報ELとを含む。現在情報取得部4282は、取得した現在情報PSを解析結果提示部428に供給する。
なお、制御装置41は、適用段階の処理の終了後、当該適用段階の処理において得られた情報を用いて学習段階の処理を実行してもよい。このように、制御装置41では、適用段階の処理の情報が得られる度に学習段階の処理を実行することにより、常に最善のモデルを得ることができる。
第1情報取得部(初期情報取得部4281または現在情報取得部4282)は、細胞の培養過程の第1の時期における細胞の培養状態に関する第1情報(初期情報ISまたは現在情報PS)を取得する。
第2情報取得部(終了情報取得部4284)は、第1の時期より後の第2の時期における細胞の培養状態に関する第2情報(終了情報FS)を取得する。
パラメータ取得部4285は、細胞の培養の条件を示す培養プロトコルEVCの選択に用いられるパラメータ(設定値VまたはウェイトW)を取得する。
培養プロトコル提示部4287は、パラメータ取得部4285が取得するパラメータ(設定値VまたはウェイトW)と、第1情報取得部(初期情報取得部4281または現在情報取得部4282)が取得する第1情報(初期情報ISまたは現在情報PS)と、第2情報取得部(終了情報取得部4284)が取得する第2情報(終了情報FS)と、培養プロトコルEVCによる細胞の培養結果と培養プロトコルEVCとの関連性が学習された学習結果LRとに基づいて培養プロトコルEVCを提示する。
この構成により、本実施形態に係る培養支援装置(制御装置41)では、深層学習を用いない場合に比べて精度の高い学習結果に基づいて培養プロトコルEVCを提示することができる。
培養プロトコル提示部4287は、パラメータ取得部4285が取得するパラメータ(設定値VまたはウェイトW)と、第1情報取得部(初期情報取得部4281または現在情報取得部4282)が取得する第1情報(初期情報ISまたは現在情報PS)と、第2情報取得部(終了情報取得部4284)が取得する第2情報(終了情報FS)と、途中情報取得部4283が取得する途中情報MSと、学習結果LRとに基づいて培養プロトコルEVCを提示する。
この構成により、本実施形態に係る培養支援装置(制御装置41)では、培養プロトコルEVCの提示に用いられるパラメータ(設定値VまたはウェイトW)を逐次指定する必要がないため、培養プロトコルEVCの提示に用いられるパラメータ(設定値VまたはウェイトW)を簡便に指定できる。
この構成により、本実施形態に係る培養支援装置(制御装置41)では、細胞の培養過程の開始時において、学習結果LRに基づいて、培養過程の終了時における細胞の培養状態を得るための培養プロトコルEVCを提示することができるため、細胞の培養過程の開始時から終了時まで観察者は培養状況を確認しながら培養の手技や環境条件を逐次微調整することができる。なお、第1の時期は、培養過程の開始時に限られず、これよりも後のタイミングであってよい。また、第2の時期は、培養過程の終了時に限られず、培養過程の終了時よりも前のタイミングであってよい。
上述の実施形態の変形例として、複数のインキュベータ11−1〜インキュベータ11−nがある場合について説明する。本変形例は、そのうちの1台であるインキュベータ11−iにおいて培養される細胞では目標とする最終状態に到達することができないと予測された場合であっても、他のインキュベータ11−jにおいて培養される細胞では終了情報FSが示す最終状態に到達することができる場合に適用できる。
管理装置ADは、制御装置41−1〜制御装置41−nのそれぞれと通信を行う。管理装置AD、及び制御装置41−1〜制御装置41−nは、それぞれ通信モジュールを備え、有線通信または無線通信により相互に通信を行う。
なお、培養システムSは、管理装置ADを備える代わりに、制御装置41−1〜制御装置41−n相互間において直接通信が行われてもよい。
また、上述した実施形態における制御装置41の一部、または全部を、LSI(Large Scale Integration)等の集積回路として実現してもよい。制御装置41の各機能ブロックは個別にプロセッサ化してもよいし、一部、または全部を集積してプロセッサ化してもよい。また、集積回路化の手法はLSIに限らず専用回路、または汎用プロセッサで実現してもよい。また、半導体技術の進歩によりLSIに代替する集積回路化の技術が出現した場合、当該技術による集積回路を用いてもよい。
Claims (9)
- 細胞の培養過程の第1の時期における細胞の培養状態に関する第1情報を取得する第1情報取得部と、
前記第1の時期より後の第2の時期における細胞の培養状態に関する第2情報を取得する第2情報取得部と、
細胞の培養の条件を示す培養プロトコルの選択に用いられるパラメータを取得するパラメータ取得部と、
前記パラメータ取得部が取得する前記パラメータと、前記第1情報取得部が取得する前記第1情報と、前記第2情報取得部が取得する前記第2情報と、前記培養プロトコルによる前記細胞の培養結果と前記培養プロトコルとの関連性が学習された学習結果とに基づいて前記培養プロトコルを提示する培養プロトコル提示部と、
を備える培養支援装置。 - 前記学習結果は、深層学習により得られた結果である
請求項1に記載の培養支援装置。 - 前記第1情報取得部が取得する前記第1情報と、前記培養プロトコル提示部が提示する前記培養プロトコルと、前記学習結果とに基づいて細胞の培養状態を予測する状態予測部
をさらに備える請求項1または請求項2に記載の培養支援装置。 - 前記第1の時期と前記第2の時期との間の時期における細胞の培養状態に関する途中情報を取得する途中情報取得部をさらに備え、
前記培養プロトコル提示部は、前記パラメータ取得部が取得する前記パラメータと、前記第1情報取得部が取得する前記第1情報と、前記第2情報取得部が取得する前記第2情報と、前記途中情報取得部が取得する前記途中情報と、前記学習結果とに基づいて前記培養プロトコルを提示する
請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の培養支援装置。 - 前記パラメータの所定の組を示す情報である1以上の培養モードを予め記憶する培養モード記憶部と、
前記培養モード記憶部が記憶する1以上の前記培養モードの中から前記培養モードを選択する培養モード選択部をさらに備え、
前記パラメータ取得部は、前記培養モード選択部が選択する前記培養モードが示す前記パラメータを取得する
請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の培養支援装置。 - 前記第1の時期とは、前記培養過程の開始時である
請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の培養支援装置。 - 前記第2の時期とは、前記培養過程の終了時である
請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の培養支援装置。 - 細胞を培養する培養容器を収納可能であり、内部を所定の環境条件に維持可能な恒温室と、
前記恒温室内で前記培養容器に収容されている前記細胞を所定時間毎に撮像する撮像装置と、
請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の培養支援装置と、
を備える観察装置。 - コンピュータに、
細胞の培養過程の第1の時期における細胞の培養状態に関する第1情報を取得する第1情報取得ステップと、
前記第1の時期より後の第2の時期における細胞の培養状態に関する第2情報を取得する第2情報取得ステップと、
細胞の培養の条件を示す培養プロトコルの選択に用いられるパラメータを取得するパラメータ取得ステップと、
前記パラメータ取得ステップにおいて取得される前記パラメータと、前記第1情報取得ステップにおいて取得される前記第1情報と、前記第2情報取得ステップにおいて取得される前記第2情報と、前記培養プロトコルによる前記細胞の培養結果と前記培養プロトコルとの関連性が学習された学習結果とに基づいて前記培養プロトコルを提示する培養プロトコル提示ステップと、
を実行させるためのプログラム。
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