JPWO2019088287A1 - 色素凝集粒子、色素内包粒子、および蛍光標識材 - Google Patents
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Abstract
Description
[項1] 下記一般式(1)〜(9)で表される少なくとも一種の凝集誘起発光性分子を含む、色素凝集粒子。
Yは電子吸引性基または電子供与性基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に有機基または親水基を有する有機基、有機金属基を表し、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ結合して環構造を取っても良い;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して親水基、有機基または有機金属基であり、
a〜dはそれぞれ独立して、0〜5の整数であり、aが2以上の場合、複数のR1は同一であっても異なっていてもよく、複数のR1が互いに結合して環を形成していてもよく、
b〜dが2以上の場合、複数のR2、R3、およびR4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、
R1とR2、R2とR4、R3とR4、R3とR1はそれぞれ結合して環を形成していてもよい;
aは独立に1〜5の整数であり、
RBは独立に芳香環含有有機基または親水基を有する芳香環含有基であり、
RCは独立に親水基、水素原子、有機基または有機金属基であり、
RA、RBおよびRCの内、少なくとも一つが親水基または親水基を有する芳香環含有基であり、ここでRBおよびRCを構成する基の中に3級アミノ基は含まず;
[項2] バインダと、下記一般式(1)〜(8)で表される少なくとも一種の凝集誘起発光性分子とからなる、色素内包粒子。
Yは電子吸引性基または電子供与性基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に有機基または親水基を有する有機基、有機金属基、またはシランカップリング剤結合性基を表し、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ結合して環構造を取っても良い;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、親水基、有機基または有機金属基であり、
a〜dはそれぞれ独立して、0〜5の整数であり、aが2以上の場合、複数のR1は同一であっても異なっていてもよく、複数のR1が互いに結合して環を形成していてもよく、
b〜dが2以上の場合、複数のR2、R3、およびR4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、
R1とR2、R2とR4、R3とR4、R3とR1はそれぞれ結合して環を形成していてもよい;
aは独立に1〜5の整数であり、
RBは独立に芳香環含有有機基であり、
RCは独立に親水基、水素原子、有機基または有機金属基である;
[項3] 前記凝集誘起発光性分子が親水基を有する、項1に記載の色素凝集粒子。
[項4] 前記凝集誘起発光性分子が親水基を有する、項2に記載の色素内包粒子。
[項5] 項2または4に記載の色素内包粒子であって、前記バインダと凝集発光性分子とが共有結合を形成しており、前記バインダがメタロキサン結合を形成していることを特徴とした色素内包粒子。
[項6] 項1または3に記載の色素凝集粒子の表面に標的指向性リガンドが共有結合を介して結合している蛍光標識材。
[項7] 項2または4に記載の色素内包粒子の表面に標的指向性リガンドが共有結合を介して結合している蛍光標識材。
[項8] 前記標的指向性リガンドが、抗体、細胞小器官親和性物質、および、糖鎖と結合性を有するタンパク質からなる群から選択される1種以上の分子である、項6または7に記載の蛍光標識材。
[項9] 項6〜8のいずれか一項に記載の蛍光標識材と、緩衝液とを含む蛍光標識材分散液。
[項10] 凝集誘起発光性分子の溶液に、貧溶媒を接触させ、凝集誘起発光性分子を凝集させる工程を含む、項1または3に記載の色素凝集粒子の製造方法。
[項11] 凝集誘起発光性分子をバインダまたはバインダの前駆体中に分散させ、粒子化させる工程を含む、項2または4に記載の色素内包粒子の製造方法。
[項12] 項2または4に記載の色素内包粒子を製造する方法であり、
1)凝集発光性分子をバインダの前駆体中に分散させる工程
2)ゾルゲル法によりバインダの前駆体からバインダを形成し、かつ粒子化させる工程を含む、項11に記載の色素内包粒子の製造方法。
<色素凝集粒子>
本発明の「色素凝集粒子」は、下記一般式(1)〜(9)で表される少なくとも一種の凝集誘起発光性分子を含む。色素凝集粒子に含まれる凝集誘起発光性分子は、1種でも2種以上でもよい。なお、本明細書中においては、1つの式中にある同じ符号が2つ以上存在する場合には、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。
<凝集誘起発光性分子>
一般式(1)〜(8)で表される凝集誘起発光性分子について説明する。
Yは電子吸引性基または電子供与性基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に有機基または親水基を有する有機基、有機金属基を表し、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ結合して環構造を取っても良い。
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して親水基、有機基または有機金属基であり、
a〜dはそれぞれ独立して、0〜5の整数であり、aが2以上の場合、複数のR1は同一であっても異なっていてもよく、複数のR1が互いに結合して環を形成していてもよく、
b〜dが2以上の場合、複数のR2、R3、およびR4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、
R1とR2、R2とR4、R3とR4、R3とR1はそれぞれ結合して環を形成していてもよい;
aは独立に1〜5の整数であり、
RBは独立に芳香環含有有機基または親水基を有する芳香環含有基であり、
RCは独立に親水基、水素原子、有機基または有機金属基であり、
RA、RBおよびRCの内、少なくとも一つが親水基または親水基を有する芳香環含有基であり、ここでRBおよびRCを構成する基の中に3級アミノ基は含まず;
上記一般式(1)〜(6)および(9)で表される凝集誘起発光性分子について、単結晶構造解析で分析すると、分子同士のパッキング性(パッキングの緻密さや強固さ等)は、凝集誘起発光性分子の分子骨格による影響を大きく受けることがわかった。上記一般式(1)〜(6)で表される凝集誘起発光性分子はいずれも複素環骨格を有しており、電子リッチなN部、S部、O部、B部の位置関係が特定の周期となるようにパッキングされていた。中でも、(1)〜(3)および(6)で表される凝集誘起発光性分子の分子骨格は周期性が高く、N元素、S元素、O元素が同一面内に配置することでヘテロ原子が最適な配置となっており、より強固なパッキングを形成していることが推定される。
前記式(7)および(8)で表される凝集誘起発光性分子について単結晶構造解析で分析すると、分子同士のパッキング性(パッキングの緻密さや強固さ等)は、凝集誘起発光性分子の分子骨格による影響を大きく受けることがわかった。一般式(7)において、置換基R1に置換芳香族が導入された場合、置換芳香族基部分が隣接分子に入り組む形態で積層することで、より強固なパッキングとなることが確認された。また、置換基R1にOH以外の親水基が導入された場合、親水基部分が徐々にずれ、隣接分子に入り組む形で凝集誘起発光性分子が積層することで緻密で強固なパッキングとなることが確認された。このような緻密で強固な凝集誘起発光性分子同士のパッキングにより凝集誘起発光性分子の流出が抑制されると考えられる。
常温化における振動耐性の向上および反応性制御という観点から、シリカであることがより好ましい。シリカは、一般に、化学的に不活性であると共に、その修飾が容易であることが知られていることから、バインダとしてシリカを用いた本発明の色素内包(シリカ)粒子もまた、容易に所望の分子を表面に結合させることが可能である。
本発明の「蛍光標識材」は、前記色素凝集粒子または前記色素内包粒子の表面に標的指向性リガンドが共有結合を介して結合していることを特徴とする。蛍光標識材の形態、例えば、製造時、保存時、流通時の形態としては、特に限定されないが、例えばPBS等の公知の緩衝液を分散媒とする分散液の形態であることが好ましい。本発明の一態様は、分散液の形態、すなわち、蛍光標識材分散液であり、該蛍光標識材分散液は、蛍光標識材と、緩衝液とを含む。
本発明の「蛍光標識材」において用いられる標的指向性リガンドは、標的物質を特異的に認識して結合する物質であり、例えば動物等から採取した組織や細胞に含まれる生体物質である目的生体物質を標的物質として、特異的に認識して結合する物質であることが好ましい。前記目的生体物質は特に限定されないが、例えばタンパク質、核酸、糖鎖、脂質等が挙げられる。目的生体物質は任意の疾患に関連している生体物質であることが好ましい。具体的には、例えばがん細胞特異的に発現するマーカータンパク質(例えば、がん特異的タンパク質、血管内皮細胞特異的タンパク質、リン酸化タンパク質など)、炎症誘発性タンパク質等、免疫関連タンパク質が挙げられる。
本発明の色素凝集粒子は、凝集誘起発光性分子の溶液に、貧溶媒を接触させ、凝集誘起発光性分子を凝集させる工程(A)を含むことが好ましく、前記工程(A)が、中心核存在下で、凝集誘起発光性分子の溶液に、貧溶媒を接触させ、凝集誘起発光性分子を凝集させる工程であってもよい。前記工程(A)以外の工程としては特に限定は無く、例えば凝集誘起発光性分子に親水基を導入する工程や、色素凝集粒子表面に親水基を導入する工程等が適宜行われる。中心核存在下で工程(A)を行うことにより、色素凝集粒子の粒径変動係数や平均粒径をコントロールすることが容易になるため好ましい。中心核は、凝集誘起発光性分子の溶液中に予め混合されていてもよく、貧溶媒中に予め混合されていてもよい。
<色素内包粒子の製造方法>
本発明の色素内包粒子の製造方法は、前記凝集誘起発光性分子をバインダまたはバインダの前駆体中に分散させ、粒子化させる工程を含むことが好ましい。
1)凝集発光性分子をバインダの前駆体中に分散させる工程
2)ゾルゲル法によりバインダの前駆体からバインダを形成し、かつ粒子化させる工程
を含むことが好ましい。
本発明の色素内包粒子の製造方法で行われる重合工程として、
(a−1)重合工程:上記有機樹脂の原料となる樹脂原料を、上記凝集誘起発光性分子の存在下で重合させて、凝集誘起発光性分子を内包した樹脂粒子を製造する工程が挙げられる。
本発明に係る色素内包粒子を構成する樹脂(本発明で樹脂は有機樹脂とも表現する)は、後述する凝集誘起発光性分子を内包するためのコンテナーとして機能する。本発明で用いられる有機樹脂は、凝集誘起発光性分子の機能を損なうものでない限り、特に限定はなく、熱硬化性樹脂であっても、熱可塑性樹脂であってもよい。
本発明において有機樹脂として用いうる熱硬化性樹脂として、例えば、メラミン、尿素、グアナミン類(ベンゾグアナミン、アセトグアナミンなどを含む)、フェノール類(フェノール、クレゾール、キシレノールなどを含む)、キシレン、およびこれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも一種のモノマーから形成される構成単位を含むものが挙げられる。これらのモノマーは、何れか一種を単独で用いてもよいし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。所望によりさらに、一種または二種以上の上記化合物以外のコモノマーを併用してもよい。
本発明において有機樹脂として用いうる熱可塑性樹脂は、特に限定はされないものの、例ええば、スチレン、(メタ)アクリル酸およびそのアルキルエステル、アクリロニトリル、ならびにこれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも一種の単官能モノマー(一分子中に重合反応に関与する基、上記の例ではビニル基を一個持つモノマー)から形成される構成単位を含むものが挙げられる。これらのモノマーは、何れか一種を単独で用いてもよいし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。所望によりさらに、一種または二種以上の上記化合物以外のコモノマーを併用してもよい。
本発明の一実施形態としては、前記色素凝集粒子または前記色素内包粒子の表面に標的指向性リガンドを結合させる工程を含む、蛍光標識材の製造方法が挙げられる。前記色素凝集粒子または前記色素内包粒子と標的指向性リガンドとは、直接結合させてもよいし、リンカー等を介して結合させてもよい。
本発明では、上述した工程(a−1)により得られる色素内包粒子を、そのまま本発明に係る蛍光標識材に用いてもよいが、本発明の色素内包粒子には、所要に応じて表面修飾を行うことができる。
[実施例1]
(色素凝集粒子(1))
下記式(9)の化合物4,4′-Bis(1,2,2-triphenylvinyl)-1,1′-biphenyl(シグマアルドリッチ社製)を1mMになるようにテトラヒドロフランに溶解したものを調整した。内径0.15mmの流路を備えるステンレス製T字型マイクロミキサー(MT1XCS6、Valco社製)に、ポンプ(PU−1580、日本分光株式会社)を用いて流速1.0mL/minで前記溶液を送液し、さらに別のポンプ(NS−KX−500、日本精密科学株式会社)を用いて、流速74.0mL/minで超純水を送液することで、マイクロミキサー内で両液を混合して色素凝集粒子を析出させた。混合時の圧力は4〜5MPaであり、色素凝集粒子による流路の閉塞は生じなかった。混合時のレイノルズ数は、約12,000と計算された。
(色素凝集粒子(2))
式(9)の化合物の代わりに下記式(10)の化合物4,4′-(1,2-Diphenylethene-1,2-diyl)dibenzoic acid(シグマアルドリッチ社製)を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(2)を得た。
(色素凝集粒子(3))
式(9)の化合物の代わりに下記式(11)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(3)を得た。下記式(11)の化合物はAdv. Funct. Mater. 2014, 24, 3621.に記載の方法で合成した。
(色素凝集粒子(4))
1,1,2,3,4,5-Hexaphenyl-1H-silole(シグマアルドリッチ社製)100mg、水30mL、エタノール30mL、濃硫酸0.5mLを混合し、50℃で3時間撹拌した。続いて、カラムクロマトグラフィで精製を行い、下記式(12)の化合物を得た。続いて、式(9)の化合物の代わりに下記式(12)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(4)を得た。
(色素凝集粒子(5))
Organometallics, 2016, 35 (14), pp 2327−2332に記載の合成法により下記式(13)の化合物を合成した。式(9)の化合物の代わりに下記式(13)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(5)を得た。
(色素凝集粒子(6))
前記式(13)の化合物0.1モルに対し、濃硫酸5mL、濃硝酸5mLを加え、1時間撹拌することで芳香環へのニトロ化を行った。続いて、カラムクロマトグラフィで精製することにより、ニトロ基が2つ導入された化合物を得た。次に、10gのニトロ基が2つ導入された化合物に対して、スズ粉末0.1gおよび濃塩酸10mLを加えて1時間撹拌した。続いて、水/酢酸エチルで分液精製し、減圧乾燥させることで、下記式(14)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(14)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(6)を得た。
(色素凝集粒子(7))
Dalton Trans, 2013, 42, 3646-3652に記載の合成法により下記式(15)の化合物を合成した。式(9)の化合物の代わりに下記式(15)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(7)を得た。
(色素凝集粒子(8))
前記式(15)の化合物0.1モルに対し、濃硫酸5mL、濃硝酸5mLを加え、1時間撹拌することで芳香環へのニトロ化を行ない、続いて、カラムクロマトグラフィで精製することにより、ニトロ基が2つ導入された化合物を得た。次に、10gのニトロ基が2つ導入された化合物に対して、スズ粉末0.1gおよび濃塩酸10mLを加えて1時間撹拌した。続いて、水/酢酸エチルで分液精製し、減圧乾燥させることで、下記式(16)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(16)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(8)を得た。
(色素凝集粒子(9))
New J. Chem., 2007, 31, 2076?2082に記載の合成法により下記式(17)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(17)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(9)を得た。
(色素凝集粒子(10))
Macromolecules 2009, 42, 1418-1420に記載の方法でヨウ化フェニル基を有するカルボランを取得し、続いて、WO 2009087994 A1に記載の方法で脱ハロゲン化することによりヨウ素置換基を水素化することで、下記式(18)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(18)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(10)を得た。
(色素凝集粒子(11))
Macromolecules 2009, 42, 1418-1420に記載の方法において、フェニルアセチレンの代わりに4-アミノフェニルアセチレンを用いることで、下記式(19)の化合物を得た。
(色素凝集粒子(12))
Chem.Lett.2012, 41, 1445-1447に記載の方法において、下記式(20)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(20)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(12)を得た。
(色素凝集粒子(13))
Chem. Eur. J, 2013, 19, 4506-4512に記載の方法において、下記式(21)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(21)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(13)を得た。
(色素凝集粒子(14))
前記式(21)の化合物100mg、水30mL、エタノール30mL、濃硫酸0.5mLを混合し、50℃で3時間撹拌した。続いて、カラムクロマトグラフィで精製を行い、下記式(22)の化合物を得た。前記式(9)の化合物の代わりに下記式(22)の化合物を用いる以外は実施例1と同様の手法で色素凝集粒子(14)を得た。
(色素内包粒子(15))
前記式(13)の化合物100mgに対して鉄粉末10mg、酢酸ナトリウム10mg、THF100mLを加え塩素ガスバブリング下、室温で1時間撹拌し、水/トルエンで分液精製することで上記式(13)の化合物の芳香環にCl基が導入されたクロロ化化合物を得た。温度計、攪拌機、および還流冷却管を備えた100mLの四つ口フラスコに,マグネシウム5.35mg(0.22mmol)およびテトラヒドロフラン20gを仕込み,窒素気流下攪拌しながら1,2−ジブロモエタン3.76g(0.02モル)を加えて活性化した。ここに、前記クロロ化化合物101.6mg(0.2mmol)をテトラヒドロフラン20gに溶解した液を55℃で滴下して対応するグリニャール試薬を調製した。このグリニャール試薬をテトラメトキシシラン91.3g(0.6モル)中に滴下した。生成した塩をろ過し、減圧蒸留することで、下記式(23)の化合物を得た。
(色素内包粒子(16))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(23)の化合物を合成する代わりに、前記式(15)の化合物を用いて下記式(24)の化合物を合成する以外は実施例15と同様の手法で色素内包粒子(16)を得た。
(色素内包粒子(17))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(23)の化合物を合成する代わりに、前記式(17)の化合物を用いて下記式(25)の化合物を合成する以外は実施例15と同様の手法で色素内包粒子(17)を得た。
(色素内包粒子(18))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(23)の化合物を合成する代わりに、前記式(18)の化合物を用いて下記式(26)の化合物を合成する以外は実施例15と同様の手法で色素内包粒子(18)を得た。
(色素内包粒子(19))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(23)の化合物を合成する代わりに、前記式(20)の化合物を用いて下記式(27)の化合物を合成する以外は実施例15と同様の手法で色素内包粒子(19)を得た。
(色素内包粒子(20))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(23)の化合物を合成する代わりに、前記式(21)の化合物を用いて下記式(28)の化合物を合成する以外は実施例15と同様の手法で色素内包粒子(20)を得た。
(色素内包粒子(21))
前記式(13)の化合物100mgに対して鉄粉末10mg、酢酸ナトリウム10mg、臭素10mg、THF100mLを加え、室温で1時間撹拌し、水/トルエンで分液精製することで前記式(13)の化合物の芳香環にBr基を導入したブロモ化合物を得た。
前記式(29)の化合物5.6mgを1mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。ここに1.3μlのAPSを加え、室温(25℃)で1時間反応を行った。得られた反応液50μlにエタノール3.95ml、MPS20μl、蒸留水1ml、28質量%アンモニア水100μlを加え室温で24時間反応を行った。反応液をYM−100(商品名、ミリポア社製)で限外ろ過した。フィルターを透過した蛍光シリカ粒子分散液を回収し、今度はYM−1(商品名、ミリポア社製)で限外ろ過を行い、全量の10分の1量になるまで蛍光シリカ粒子分散液を濃縮した。濃縮した液を蒸留水で希釈して再度YM−1で限外ろ過を行った。濃縮後蒸留水で希釈し限外ろ過を行う操作を4回繰り返して行うことで未反応のAPSやアンモニア等を除去することで色素内包粒子(21)を得た。
[実施例22]
(色素内包粒子(22))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(29)の化合物を合成する代わりに、前記式(15)の化合物を用いて下記式(30)の化合物を合成する以外は実施例21と同様の手法で色素内包粒子(22)を得た。
(色素内包粒子(23))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(29)の化合物を合成する代わりに、前記式(17)の化合物を用いて下記式(31)の化合物を合成する以外は実施例21と同様の手法で色素内包粒子(23)を得た。
(色素内包粒子(24))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(29)の化合物を合成する代わりに、前記式(18)の化合物を用いて下記式(32)の化合物を合成する以外は実施例21と同様の手法で色素内包粒子(24)を得た。
(色素内包粒子(25))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(29)の化合物を合成する代わりに、前記式(20)の化合物を用いて下記式(33)の化合物を合成する以外は、実施例21と同様の手法で色素内包粒子(25)を得た。
(色素内包粒子(26))
前記式(13)の化合物を用いて前記式(29)の化合物を合成する代わりに、前記式(21)の化合物を用いて下記式(34)の化合物を合成する以外は、実施例21と同様の手法で色素内包粒子(26)を得た。
ナトリウムアミドによる芳香族スルホン酸塩のアミノ化反応(日本化学会誌1974,(8),P・1522,奈良ら)により、色素凝集粒子を100mg、ナトリウムアミドを30mg、28wt%アンモニア水を0.5mL、水を5mL加え、60℃で4時間反応させることで、粒子表面のスルホン酸基をアミノ基に置換した。続いて純水を用いてYM−100(ミリポア社製)を用いて限外ろ過で精製を行った。
<蛍光標識材2>
実施例6、8、9、11、12、14で得られた色素凝集粒子を抗PD−L1抗体で標識することで蛍光標識材2を作製した。
(色素凝集粒子−抗体修飾)
実施例27と同様の手法でそれぞれの粒子表面にマレイミド基を導入した色素凝集粒子を得た。
<色素内包メラミン粒子(28)〜(32)>
前記色素凝集粒子(6)20.3mgを水22mLに加えて溶解した。その後、この溶液に乳化重合用乳化剤「エマルゲン」(登録商標)430(ポリオキシエチレンオレイルエーテル、花王株式会社製)の5%水溶液を2mL加えた。この溶液をホットスターラー上で撹拌しながら70℃まで昇温させた後、この溶液にメラミン樹脂原料「ニカラックMX−035」(日本カーバイド工業社製)を0.81g加えた。さらに、この溶液に界面活性剤としてドデシルベンゼンスルホン酸(関東化学株式会社製)の10%水溶液を1000μL加え、70℃で50分間加熱撹拌した。その後、90℃に昇温して20分間加熱撹拌した。
[実施例30]
<蛍光標識材3>
実施例29で作製した色素内包メラミン粒子(27)〜(32)について、以下の方法でそれぞれの粒子表面にマレイミド基を導入した。
<色素内包ポリスチレン粒子(33)〜(44)>
色素内包ポリスチレン粒子(33)〜(44)をソープフリー乳化重合法により以下のようにして作製した。
<蛍光標識材4>
色素内包ポリスチレン粒子(33)〜(44)の粒子表面の、4−アミノスチレンに由来するアミノ基を介してストレプトアビジン修飾した。
<蛍光標識材5>
色素内包ポリスチレン粒子(33)〜(44)を過剰のアンモニア水に加え、粒子表面のエポキシ基をアミノ基へと変換した。得られた粒子をPBSで3nMに調整し、この溶液に最終濃度10mMとなるようにSM(PEG)12(スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−ドデカエチレングリコール]エステル、サーモサイエンティフィック社製)を混合し、120℃で1時間反応させ、10000Gで20分間遠心分離を行い、上澄みを除去した後、2mMのEDTAを含有したPBSを加えて沈降物を分散させる洗浄を3回行うことで、粒子表面にマレイミド基を導入した色素内包ポリスチレン粒子を得た。
(色素凝集体粒子)
US2013/089889に記載の合成法により下記式35の化合物を合成した。下記式35の化合物をメタノール/ THF溶液中で結晶化させることで色素凝集体を得た。
凝集誘起発光性分子ではない蛍光色素Y550の誘導体である、Y550−NHSエステル(商品名、Dyomics GmbH社製)5.6mgを1mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、1.3μlのAPSを加え、室温(25℃)で1時間反応を行った。得られた反応液50μlにエタノール3.95ml、MPS20μl、蒸留水1ml、28質量%アンモニア水100μlを加え室温で24時間反応させたものをYM−100(ミリポア社製)で限外ろ過して回収した色素内包粒子の分散液をYM−1(ミリポア社製)で限外ろ過することで、全量の10分の1量になるまで濃縮した。濃縮後蒸留水で希釈しYM−1で限外ろ過を行う操作を4回繰り返して行い、色素内包粒子分散液に含まれる未反応のAPSやアンモニア等を除去することで、コロイドシリカ粒子を得た。
[実施例34]
<振動耐性評価(冷蔵)>
前記蛍光標識材1〜5、ならびに比較例1の色素凝集体および比較例2のコロイドシリカ粒子色素を5wt/wt%となるようにPBSに分散させた分散液を調製し、それぞれの輝度を測定した。続いて、各粒子の分散液を5℃のクール宅急便(登録商標)で東京―福岡間を往復させることで振動処理を行い、振動処理後の輝度を測定した。初期輝度と振動処理後の輝度の測定値から、次の基準で振動耐性評価(冷蔵)を行った。
AA:(振動処理後の輝度)/(初期の輝度)が0.95以上
BB:(振動処理後の輝度)/(初期の輝度)が0.85以上、0.95未満
CC:(振動処理後の輝度)/(初期の輝度)が0.75以上、0.85未満
DD:(振動処理後の輝度)/(初期の輝度)が0.75未満
<振動耐性評価(室温)>
5℃のクール宅急便(登録商標)に代えて、室温下の宅急便(登録商標)で東京―福岡間を往復させる以外は実施例31と同様の手順および評価基準で振動耐性評価(室温)を行った。
Claims (12)
- 下記一般式(1)〜(9)で表される少なくとも一種の凝集誘起発光性分子を含む、色素凝集粒子。
Yは電子吸引性基である;
Yは電子吸引性基または電子供与性基であり、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に有機基または親水基を有する有機基、有機金属基を表し、R1、R2、R3、R4はそれぞれ結合して環構造を取っても良い;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して親水基、有機基または有機金属基であり、
a〜dはそれぞれ独立して、0〜5の整数であり、aが2以上の場合、複数のR1は同一であっても異なっていてもよく、複数のR1が互いに結合して環を形成していてもよく、
b〜dが2以上の場合、複数のR2、R3、およびR4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、
R1とR2、R2とR4、R3とR4、R3とR1はそれぞれ結合して環を形成していてもよい;
aは独立に1〜5の整数であり、
RBは独立に芳香環含有有機基または親水基を有する芳香環含有基であり、
RCは独立に親水基、水素原子、有機基または有機金属基であり、
RA、RB、RCの内、少なくとも一つが親水基または親水基を有する芳香環含有基であり、ここでRB、RCを構成する基の中に3級アミノ基は含まない;
- バインダと、下記一般式(1)〜(9)で表される少なくとも一種の凝集誘起発光性分子とからなる、色素内包粒子。
Yは電子吸引性基である;
Yは電子吸引性基または電子供与性基であり、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に有機基または親水基を有する有機基、有機金属基、またはシランカップリング剤結合性基を表し、R1、R2、R3、R4はそれぞれ結合して環構造を取っても良い;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、親水基、有機基または有機金属基であり、
a〜dはそれぞれ独立して、0〜5の整数であり、aが2以上の場合、複数のR1は同一であっても異なっていてもよく、複数のR1が互いに結合して環を形成していてもよく、
b〜dが2以上の場合、複数のR2、R3、およびR4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、
R1とR2、R2とR4、R3とR4、R3とR1はそれぞれ結合して環を形成していてもよい;
aは独立に1〜5の整数であり、
RBは独立に芳香環含有有機基であり、
RCは独立に親水基、水素原子、有機基または有機金属基である;
- 前記凝集誘起発光性分子が親水基を有する、請求項1に記載の色素凝集粒子。
- 前記凝集誘起発光性分子が親水基を有する、請求項2に記載の色素内包粒子。
- 請求項2または4に記載の色素内包粒子であって、前記バインダと凝集発光性分子とが共有結合を形成しており、前記バインダがメタロキサン結合を形成していることを特徴とした色素内包粒子。
- 請求項1または3に記載の色素凝集粒子の表面に標的指向性リガンドが共有結合を介して結合している蛍光標識材。
- 請求項2または4に記載の色素内包粒子の表面に標的指向性リガンドが共有結合を介して結合している蛍光標識材。
- 前記標的指向性リガンドが、抗体、細胞小器官親和性物質、および、糖鎖と結合性を有するタンパク質からなる群から選択される1種以上の分子である、請求項6または7に記載の蛍光標識材。
- 請求項6〜8のいずれか一項に記載の蛍光標識材と、緩衝液とを含む蛍光標識材分散液。
- 凝集誘起発光性分子の溶液に、貧溶媒を接触させ、凝集誘起発光性分子を凝集させる工程を含む、請求項1または3に記載の色素凝集粒子の製造方法。
- 凝集誘起発光性分子をバインダまたはバインダの前駆体中に分散させ、粒子化させる工程を含む、請求項2または4に記載の色素内包粒子の製造方法。
- 請求項2または4に記載の色素内包粒子を製造する方法であり、
1)凝集発光性分子をバインダの前駆体中に分散させる工程
2)ゾルゲル法によりバインダの前駆体からバインダを形成し、かつ粒子化させる工程
を含む、請求項11に記載の色素内包粒子の製造方法。
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