JPWO2018221291A1 - 過活動膀胱の予防剤または治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
下記式(I)で示される化合物
又はその塩
を含む、
医薬組成物に関する。
下記式(I)で示される化合物
又はその塩
の使用、に関する。
治療上有効量の、下記式(I)で示される化合物
又はその塩
を対象へ投与するステップ、を含む、
方法に関する。
実験群
実験ラットとしては、12週齢の雄性SHR(spontaneously hypertension rat)を用い、下記ALAの投与条件により、実験群をI〜III群に分けた。実験群IIにおいては、ALAとクエン酸第一鉄ナトリウムを実験開始日に経口投与した。ALAの投与量は、10mg/kg体重とし、クエン酸第一鉄ナトリウムは、15.7mg/kg体重とした。一方、実験群IIIにおいては、100mg/kg体重とし、クエン酸第一鉄ナトリウムは、157mg/kg体重とした。なお、コントロール群IへはALA及びクエン酸第一鉄ナトリウムの代わりに生理食塩水のみをALAと同量投与した。
コントロール群Iは、実験開始日(12週齢)から6週目(18週齢)まで毎日、生理食塩水を経口投与した。
実験群II及びIIIは、実験開始日(12週齢)から6週目(18週齢)まで毎日、ALA及びクエン酸第一鉄ナトリウムを経口投与した。
各実験群に対し、メタボリックケージによる排尿動態測定を実施した。具体的には、12週齢のとき(ALA投与前)と、18週齢のとき(ALA投与後)に測定を実施し、1回の排尿量、24時間の排尿量、飲水量を測定した。ここで、メタボリックケージによる測定方法は、Yono et al.,Life Sci.2007 June 27;81(3):218‐222に基づく方法(マウス排尿機能の無麻酔・無拘束・昼夜連続測定法)を採用した。尚、排尿動態測定の前に、排尿量及び飲水量とは別に、体重・血圧・心拍数に関しても念のため測定した。また、排尿動態測定の際、全排尿回数に関しても測定した。
結果を図1〜図3に示す。図1は各実験群における1回排尿量の結果を示し、縦軸は排尿量を、横軸はALAの投与有無を示す。図1から明らかなように、ALAの投与により、コントロール群に比べ、1回排尿量の増加(おおよそ3割程度)が確認された。
また、図2は各実験群における24時間の排尿量の結果を示し、縦軸は排尿量を、横軸はALAの投与有無を示す。図2に明らかなように、ALAの投与により、コントロール群に比べ、24時間の排尿量の増加が確認された。
前記排尿動態測定法の後、以下の手順に即し、膀胱内圧測定法を実施した。なお、膀胱内圧測定は、排尿筋の過活動状態を確認するものであり、過活動膀胱の検査手法として確立されている。
(1)18週齢雄性SHR/HosラットとWistar/ST ラットをウレタン(1.0g/kg,i.p.)により全身麻酔する。
(2)各ラットを寝かせて四肢をガムテープで固定した後、開腹して膀胱を押して排尿させる。乾燥を防ぐため生食脱脂綿をかけて30分放置する。
(3)各ラットの膀胱に膀胱内圧測定用のカテーテルを挿入する。
ここで、カテーテルは三方活栓をつなぎ、一端はシリンジポンプに接続して生理食塩水を一定速度(12ml/hr)で膀胱内に持続的に注入する。もう他端は圧トランスデューサーに接続して圧力アンプでモニター増幅し、PowerLabシステムを介してパーソナルコンピューターに取り込んで記録する。
(*PowerLab(16ch高速パワーラボシステム):PowerLab/16SP model ML 795, ADI(ADInstruments),USA)
(4)その後、生理食塩水を注入して30分程度安定するまで放置する。
(5)波形を見ながら1回の尿を1.5ml tubeに採取して尿の重さを測定する。
(6)各ラットの残尿を採取し量を測定する。
(7)同じような間隔、高さのピークを連続して6回(約1時間)とる。
結果を図4および5に示す。図4中、(a)はコントロール群Iの結果を、(b)は実験群IIの結果を、(c)は実験群IIIの結果を示す。各グラフにおいて、縦軸は膀胱内圧を、横軸は時間(秒)を示している。また図5は、図4に示すグラフを排尿間隔(秒)に基づいて変形させたものである。図4および5から明らかなように、ALAを投与することにより、ALAを投与しない群に比べて排尿間隔の延長が確認された。この結果から、ALAを投与することにより過活動膀胱により萎縮された膀胱が拡張され、これにより膀胱における貯尿容量が増加されたものと考えられる。
前記膀胱内圧測定の後、以下の手順に即し、膀胱血流測定(水素クリアランス法)を実施した。
(1)各ラットの前胸部下に不関電極である塩化銀プレートを埋没させる。
(2)膀胱壁内にワイヤー型白金電極を刺入する(膀胱壁に3か所、3回ずつデータを採取する)。
(3)UH−METERを使用し血流を測定する。
具体的には、水素ボンベを0.3L/minまで開け、100%水素をロートを用いて直接吸引させる。ピークになるまで水素を与え、水素クリアランスカーブをPowerLabシステムにより測定する。水素クリアランスカーブは下降し始めた時点を0秒とし約180秒間記録した。
(4)回帰曲線より血流量を算出した。
*回帰曲線 Y=B−AXより半減期(T1/2)を求める。
血流量=69.3/T1/2 (ml/min/100g)
(*PowerLab(16ch高速パワーラボシステム):PowerLab/16SP model ML 795, ADI(ADInstruments), USA)
結果を図6に示す。図6において、縦軸は膀胱血流量を示し、横軸は各実験群を示す。図6から明らかなように、ALAの投与により、ALAの投与量に依存して膀胱血流が増加する傾向が確認された。図4および5に示す結果と合わせ、膀胱血流の増加により、過活動膀胱により萎縮された膀胱が拡張されたと言える。その結果、ALAの投与により、過活動膀胱の改善が確認された。
対象へのALAの投与とVEGF発現量の変化について検討を行った。VEGFは血管内皮増殖因子であり、膀胱血管内皮障害のマーカーとして使用されている。
実験群およびコントロール群の準備は、実施例1に記載の方法と同様の方法および条件で行った。
実験群およびコントロール群の膀胱組織を以下の手順で処理し、サンプルとして用いた。
1.100mgの組織を1xPBSで洗浄。
2.1xPBS 500μlでホモジナイズ。
3.−20℃で一晩保存。
4.凍結融解を行って細胞膜を破壊し、5000G,5min,4℃で遠心分離
5.分注して−20℃か−80℃で保存。
6.融解後もう一度遠心分離し、アッセイに用いる。
Rat VEGF ELISA kit(CUSABIO CSB−E04757r)を用い、製造業者の提供するプロトコルにしたがってELISAアッセイを行った。
測定結果を図7に示す。図7に示すとおり、実験群(ALA投与群)においては、コントロール群と比較して顕著に膀胱組織におけるVEGF発現量が低下していた。
対象へのALAの投与とMDA発現量の変化について検討を行った。MDAは脂質過酸化分解生成物の一つであり、脂質過酸化の主要なマーカーとして知られている。
実験群およびコントロール群の準備は、実施例1に記載の方法と同様の方法および条件で行った。
実験群およびコントロール群の膀胱組織を以下の手順で処理し、サンプルとして用いた。
1.cold assay buffer 400μlでバイオマッシャー。
2.15000rpm 5 min 4℃で遠心分離。遠心分離後上清に」buffer 300μl を加えて on ice で保存。
3.タンパク質濃度で補正する。
Malondialdehyde Assay kit(NWK−MDA01)を用い、製造業者の提供するプロトコルにしたがってELISAアッセイを行った。
測定結果を図8に示す。図8に示すとおり、実験群(ALA投与群)においては、コントロール群と比較して顕著に膀胱組織におけるMDA発現量が低下していた。
対象へのALAの投与とNGF発現量の変化について検討を行った。膀胱内でNGFが増加すると排尿反射が亢進され、その結果過活動膀胱がもたらされることから、NGFは下部尿路機能障害マーカーとして用いられている。
実験群およびコントロール群の準備は、実施例1に記載の方法と同様の方法および条件で行った。
実験群およびコントロール群の膀胱組織を以下の手順で処理し、サンプルとして用いた。
1.100mgの組織1xPBSで洗浄。
2.1xPBS 1mlでホモジナイズ。
3.−20℃で一晩保存。
4.凍結融解を行って細胞膜を破壊し、5000G,5min,4℃で遠心分離。
5.分注して−20℃か−80℃で保存。
6.融解後もう一度遠心分離し、アッセイに用いる。
Rat NGF ELISA kit(CUSABIO CSB−E24685r)を用い、製造業者の提供するプロトコルにしたがってELISAアッセイを行った。
測定結果を図9に示す。図9に示すとおり、実験群(ALA投与群)においては、コントロール群と比較して顕著に膀胱組織におけるNGF発現量が低下していた。
対象へのALAの投与とNrf2発現量の変化について検討を行った。Nrf2は抗酸化酵素や解毒代謝酵素の発現を調節して酸化ストレスを制御する転写因子の一つであり、酸化ストレスマーカーとして用いられている。
実験群およびコントロール群の準備は、実施例1に記載の方法と同様の方法および条件で行った。
実験群およびコントロール群の膀胱組織を以下の手順で処理し、サンプルとして用いた。
1.PBSで余分な血液を洗う。
2.重量測定。
3.On iceでバイオマッシャーにPBSを600μl入れtissueを細かくminceする。
4.超音波処理または凍結融解(−20℃/室温)を3回行う。
5.5000G 5min遠心分離。
6.上清をnew tubeへ(タンパク濃度を測定しておく)。
Rat NFE2L2/NRF2 ELISA kit(LSBio LS−F12145)を用い、製造業者の提供するプロトコルにしたがってELISAアッセイを行った。
測定結果を図10に示す。図10に示すとおり、実験群(ALA投与群)においては、コントロール群と比較して顕著に膀胱組織におけるNrf2発現量が低下していた。
上記の結果のとおり、ALAを投与したラットの膀胱組織においては、コントロール群と比較して顕著にVEGF、MDA、NGF、Nrf2の発現量が低下していた。VEGFは膀胱血管内皮障害に関係し、MDA、NGF、および、Nrf2は組織の酸化ストレスに関係することから、ALAの投与によって膀胱の血流が改善される結果、膀胱組織の組織障害や酸化ストレスが軽減され、排尿筋の過活動が抑制されるというメカニズムが示唆された。
Claims (11)
- 過活動膀胱の予防または治療における使用のための医薬組成物であって、
下記式(I)で示される化合物
又はその塩
を含む、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
前記過活動膀胱は、頻尿の症状を呈する過活動膀胱であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項1または2に記載の医薬組成物であって、
R1が、水素原子、炭素数1〜8のアルカノイル基、及び、炭素数7〜14のアロイル基からなる群から選択され、
R2が、水素原子、直鎖又は分岐状の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数6〜14のアリール基、及び、炭素数7〜15のアラルキル基からなる群から選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項3記載の医薬組成物であって、
R1およびR2が、水素原子であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、
一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有することを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項5に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄を含有する化合物であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記鉄を含有する化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムであることを特徴とする、
医薬組成物。 - 過活動膀胱の予防剤または治療剤の製造のための、
下記式(I)で示される化合物
又はその塩
の使用。 - 過活動膀胱を予防または治療する方法であって、
治療上有効量の、下記式(I)で示される化合物
又はその塩
を対象へ投与するステップ、を含む、
方法。
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