JP2002502872A - 抗炎症剤 - Google Patents

抗炎症剤

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JP2002502872A JP2000531162A JP2000531162A JP2002502872A JP 2002502872 A JP2002502872 A JP 2002502872A JP 2000531162 A JP2000531162 A JP 2000531162A JP 2000531162 A JP2000531162 A JP 2000531162A JP 2002502872 A JP2002502872 A JP 2002502872A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(I)： 【化１】 [式中、R4はエステル又はチオエステル基であり、R、R1、R2及びR3は明細書に記載のとおり]の化合物は、細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性を阻害し、それ故に炎症性疾患の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性阻害に感受性の疾患を 治療するためのある種のエステルとチオエステルの使用に関する。
【０００２】発明の背景 アラキドン酸のロイコトリエンカスケードは、多くの炎症及びアレルギー性疾
患の状態における主要な機序である。このカスケードによって生産されるジヒド
ロキシ脂肪酸ロイコトリエンB4(LTB4)は、プロ炎症のキーとなる媒介物である。
LTB4は、循環している好中球の血管内皮への付着を刺激し、それらを炎症部位へ
移動させ、そして別の炎症媒介物の分泌を誘導する[R.A.Lewisら、N.Engl.J.Med
. 1990, 323, 645-655及びM.-Q.Zhang, Curr.Med.Chem. 1997, 4, 67-78参照]。
ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ(LTA4-ヒドロラーゼ)(EC 3.3.2.6)は、LTB4合成
において最後のかつ律速段階を触媒する酵素である。LTA4ヒドロラーゼの阻害は
LTB4の生合成を選択的にブロックし、現存の阻害剤、例えばロイコトリエンカス
ケードを初期にブロックし、その結果あまり選択的でない5-リポキシゲナーゼ以
上の利点がある。
【０００３】 LTB4レベルの上昇を伴い、そのために細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ 活性阻害に感受性であると考えられる疾患の状態は、喘息、炎症性腸疾患、乾癬
及び関節炎を含む。 ベスタチン、カプトプリル及びケラトロファン(kelatorphan)のような擬ペプ チド化合物は、単離酵素に対してLTA4ヒドロラーゼ阻害活性を示す[T.D. Pennin
gら、Biorg.Med.Chem.Lett., 1995, 5, p2517-2522]。しかし、これらの化合物 は有効に細胞に浸透することができず、それ故に抗炎症活性をほとんど有しない
。したがって、細胞内LTA4ヒドロラーゼ活性を阻害できる化合物が、当該分野で
必要とされている。
【０００４】発明の簡単な説明 この発明は、ある種のエステルとチオエステルが細胞内LTA4ヒドロラーゼ活性
を阻害でき、この結果LTB4生合成を減衰させるとの知見に基づく。したがって、
そのエステルとチオエステルはこのような阻害に感受性の疾患、例えば炎症及び
喘息、慢性関節リューマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、接触皮膚炎ならびに
アトピー性皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患を含むアレルギー性症状及びクローン疾
患の治療に用いられる。 我々の以前の国際特許出願 PCT/GB97/02398 (WO 98/11063)号には、迅速に細 胞を分割する増殖阻害剤として、そしてそれ故にとりわけ癌の治療剤として、同
じ群のエステル及びチオエステルの使用が開示されている。しかし、LTA4ヒドロ
ラーゼ阻害剤としての現在の有用性は無関係で、この出願の記載からは予測でき
ない。 幾つかの特許公報(WO 92/09563号、US 5183900号、US 5270326号、EP-A-04895
77号、EP-A-0489579号、WO 93/09097号、WO 93/24449号、WO 94/25434号、WO 94
/25435号、WO 95/04033号、WO 95/19965号及びWO 95/22966号)は、マトリクス金
属タンパク質分解酵素阻害活性を有するカルボキシレートエステル化合物を一般
記載に含んでいる。本発明によれば、このような化合物は、LTA4ヒドロラーゼ活
性を有することが現在では認められているが、その活性は、これらの文献によっ
て示唆されておらず、またこれらから予測できない。
【０００５】 WO 95/04033号は、相当するメチルアミドMMP阻害剤の製造用中間体としてN4- ヒドロキシ-N1-(1-(S)-メトキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル)-2-(R)-(4- クロロフェニルプロピル)スクシンアミドを記載している。さらに、Int.J.Pept.
Protein Res.(1996), 48(2), 148-155は、ニューロテンシン崩壊酵素阻害剤であ
る化合物の製造中間体として、化合物 Ph-CH2CH(CO-IIe-OtBu)CH2CONHOH を開示している。しかし、この2つは、この発明が関わる種類であるが、特定の 公知のカルボキシレートエステル化合物があるとしか思われない。
【０００６】発明の詳細な説明 本発明は、もっとも広い態様において、細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラー ゼ活性阻害に感受性の疾患にかかっている哺乳類の治療法であって、そのような
疾患の哺乳類に、そのような活性を阻害するのに十分量の一般式(I)：
【化２】
【０００７】 [式中、Rは水素又は(C1-C6)アルキル； R1は水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル(C1-C6)アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル(C2-C6)アルケニル； ヘテロサイクリル又は置換ヘテロサイクリル； ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アル
キル； 基 BSOnA- (nは0、1又は2かつBは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、 置換フェニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フ ェナシル又は置換フェナシル基であり、かつAは(C1-C6)アルキレンを示す)； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ(C1-C 6 )アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ(C1 -C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト
(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル(ここで、アミノ、ヒドロキシ 、メルカプト又はカルボキシル基は任意に保護されているか、カルボキシル基は
アミド化されている)； カルバモイル、モノ(C1-C6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)カ
ルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)アミノ又はカルボキシC1-C6アルカノイルアミノ
で置換される低級アルキル；又は ヘテロ原子を3個まで含み、そのいずれかが(i) C1-C6アルキル、C2-C6ア ルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH
、-OR、オキソ-、-SH、-SR、-NHCOR及び-NHCO2R (RはC1-C6アルキル又はベンジ ル)から選択される1以上の置換基で置換されるか、かつ/又は(ii)シクロアルキ ル又は複素環式環に融合されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又
は非芳香族複素環式環；
【０００８】 R2は、C1-C12アルキル、 C2-C12アルケニル、 C2-C12アルキニル、 フェニル(C1-C6アルキル)-、 ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、 フェニル(C2-C6アルケニル)-、 ヘテロアリール(C2-C6アルケニル)-、 フェニル(C2-C6アルキニル)-、 ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-、 シクロアルキル(C1-C6アルキル)-、 シクロアルキル(C2-C6アルケニル)-、 シクロアルキル(C2-C6アルキニル)-、 シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、 シクロアルケニル(C2-C6アルケニル)-、 シクロアルケニル(C2-C6アルキニル)-、 フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)、又は ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)基であり、 そのいずれかが、任意にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、シア
ノ(-CN)、フェニルもしくはヘテロアリール、又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコ キシ、ハロもしくはシアノ(-CN)で置換されたフェニルもしくはヘテロアリール で置換されていてもよく；
【０００９】 R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり；かつ R4はエステル又はチオエステル基] の化合物又はその医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することか
らなる方法を提示する。
【００１０】 本発明の別の広い態様では、細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性阻害 に感受性の疾患にかかっている哺乳類の治療用医薬組成物の製造における、直前
の段落に定義する式(I)の化合物の使用が提示される。 本発明の一つの詳細な態様において、用いられる化合物は、R、R1、R2、R3及 びR4が式(I)に関する上記のとおりであり、但し (i) RとR1が水素である際に、R2が4-クロロフェニルプロピルであり、かつR3が
tert-ブチルであり、次いでR4がメチルカルボキシレートエステル基ではなく； かつ (ii) RとR1が水素である際に、R2がフェニルメチルであり、かつR3が1-メチル
プロプ-1-イルであり、次いでR4がtert-ブチルカルボキシレートエステル基では
ない、 一般式(I)の化合物又はその医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物である 。
【００１１】 本発明の別の詳細な態様において、用いられる化合物は、 R、R1及びR4が、式(I)に関する上記のとおりであり、 R2が、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、 ビフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニルへテロアリール(C1-C6アルキル)-
、ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、 ビフェニル(C2-C6アルケニル)-、フェニルへテロアリール(C2-C6アルケニ
ル)-、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルケニル)-、 フェニル(C2-C6アルキニル)-、ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-、 ビフェニル(C2-C6アルキニル)-、フェニルへテロアリール(C2-C6アルキニ
ル)-、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルキニル)-、 フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)-、又はヘテロアリール(C1-C6 アルキル)O(C1-C6アルキル)-であり、 そのいずれかは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ又はシアノ(-CN
)によって環炭素原子上で任意に置換されいてもよく；かつ R3は、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたフェニル 、任意に置換されたヘテロアリール；又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル
化されていてもよく、かついずれかの存在するカルボキシル基がアミド化されい
てもよい、天然のαアミノ酸の特徴的な基；又は 複素環式環で任意に置換される複素環式(C1-C6)アルキル基 である、上記一般式(I)の化合物、又はその医薬的に受容な塩、水和物もしくは 溶媒和物である。
【００１２】 ここで用いられるように、用語「(C1-C6)アルキル」又は「低級アルキル」は 炭素原子が1〜6個の直鎖又は分枝鎖のアルキル分子を意味し、例えばメチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。 用語「C2-C6アルケニル」は、適用可能なE又はZいずれかの立体化学の二重結 合を少なくとも１つ有する、炭素原子が2〜6個の直鎖又は分枝鎖のアルケニル分
子を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-ならびに2-ブテニル及び
2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語「C2-C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、加えて三重結合を１ つ有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。この用語は、例えばエチニル
、1-プロピニル、1-ならびに2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニ ル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル
及び5-ヘキシニルを含む。
【００１３】 用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和脂環式分子を意味
し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル
、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 用語「シクロアルケニル」は、炭素原子が4〜8個の不飽和脂環式分子を意味し
、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シクロペン
テニル及びシクロブテニルを含む。炭素原子が5〜8個のシクロアルケニル環の場
合、環は、二重結合を1以上含んでいてもよい。 用語「アリール」は、単環式(例えばフェニル)又は多環式(例えばナフチル)の
不飽和芳香族炭素環式基を意味する。
【００１４】 限定されない用語「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、 (i) S、N 及び O
から選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意にベンゼン環に融合する5 〜7員の複素環式環、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、イミ ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニ
ル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、マレイミド、スクシンイミド、フタルイミド、1,2-ジメチ
ル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキ
ソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イ
ル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニ ル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジ ニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、又は(ii) ナフタタルイミド(つまり、1,3-
ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1
-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-
ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,
e]イソキノリン-2-イル基を意味する。
【００１５】 用語「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子を含む5〜7員の置換又は非置 換芳香族複素環を意味する。このような環の例には、チエニル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル
、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 用語「エステル」又は「エステル化カルボキシル基」は、R9がエステルを特徴
づける基で、観念的にはアルコールR9OHから誘導される基R9O(C=O)-を意味する 。 用語「チオエステル」は、R9がチオエステルを特徴づける基で、観念的にはア
ルコールR9OHもしくはチオアルコールR9SHから誘導される基R9S(C=O)-又はR9S(C
=S)-又はR9O(C=S)-を意味する。
【００１６】 この明細書で特に言及しない限り、ここでいかなる部分にも用いられる用語「
置換」は、それぞれが個々に (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキ シ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素及 びヨウ素を含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -COO
RA、-CONHRA又は -CONHRARA [RA は(C1-C6)アルキル基、又は天然のαアミノ酸 残基]であり得る4つまでの置換基での置換を意味する。 用語「天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖」は、式 NH2-CH(R1)-COOH の天然
又は非天然のアミノ酸における基 R1を意味する。 天然のα-アミノ酸側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス パラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシ
リジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシ
ン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n- ブチル酸、3,4-ジヒドロキシ
フェニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸 及びチロキシンの側鎖を含む。
【００１７】 特徴的な側鎖中に、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、 グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基の官能置換基を含む天然のα-アミ ノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン
、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明の
化合物中のR3がそれらの側鎖の１つである際に、官能置換基は、任意に保護され
ていてもよい。 天然のα-アミノ酸側鎖の官能置換基に関して用いられる際に、用語「保護」 は、実質的に非官能性であるような置換基の誘導体を意味する。例えば、カルボ
キシル基はエステル化（例えば C1-C6アルキルエステルのように）されていても
よく、アミノ基はアミド（例えば NHCOC1-C6アルキルアミド）又はカーバメイト
（例えば NHC(=O)OC1-C6アルキルもしくは NHC(=O)OCH2Phカーバメイト）に変化
されてもよく、ヒドロキシル基はエーテル（例えばOC1-C6アルキルもしくは O(C 1 -C6アルキル) フェニルエーテル）又はエステル（例えば OC(=O)C1-C6アルキル
エステル）に変化されてもよく、かつチオール基はチオエーテル（例えば tert-
ブチルもしくはベンジルチオエーテル）又はチオエステル（例えば SC(=O)C1-C6 アルキルチオエステル）に変化されてもよい。
【００１８】 非天然のα-アミノ酸側鎖の例は、本発明の化合物の使用に適切なR3基に関す る以下の記載で言及する側鎖を含む。 本発明で用いられる化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン
酸塩を含む。また、塩は、塩基と、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
及びカルシウムの塩を形成していてもよい。 本発明で用いられる化合物には、不斉炭素原子が存在するために幾つかのキラ
ル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在により、各キラル中心にR又はSの立
体化学を有する幾つかのジアステレオマーが生じる。例えば、本発明で用いられ
る化合物において、ヒドロキサム酸とR1基を有するC原子はR又はS立体配置であ ってもよく、R2基を有するC原子はR立体配置に優勢であり、かつR3及びR4基を有
するC原子はR又はS立体配置のいずれかであり、現在、優勢なS立体配置が好まし
い。
【００１９】 上記のとおり、上記の式(I)の化合物及び上記式(I)の定義において但書きによ
って除かれる式(I)の化合物は、細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性阻害
剤であるために、ヒト又は獣医用医薬に有用である。したがって、本発明の有用
性は、炎症、喘息、慢性関節リューマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、接触皮
膚炎ならびにアトピー性皮膚炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患のようなア
レルギー性症状、及びクローン疾患の治療にある。 本発明に係る化合物は、その薬物動態学的特性と矛盾しない、いずれかの経路
による投与用に製造することができる。
【００２０】 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液
体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用容液又は懸濁剤の
ような形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態で
あり、結合剤のような従来の賦形剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン ）；充填剤（例えば乳 糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）
；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール又はシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウ
リル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際に周知の
方法でコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液
、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の
適切な賦形剤と再生する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は、
懸濁剤のような従来の添加剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、
ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）
非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレ
ングリコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメ
チル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従
来の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００２１】 皮膚に局所投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をと
っていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該
分野で周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的なテキ
ストに記載されているとおりである。 また、活性成分は、無菌媒体で非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃
度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させることができる。局部麻
酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは、賦形剤に溶解させるのが有用
である。 本発明が係る化合物の臨床上安全かつ有効な用量は、当該分野の管理当局によ
って求められているように、臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患
者についての特定の服用レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、
全身の健康度(general health)、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、
薬剤の組み合わせ及び治療中の特定の疾患の重篤度を含む種々の因子による。
【００２２】 本発明で用いられる化合物において、置換基R〜R4の例を以下に示す。基R1 R1は、例えば以下であってもよい： 水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒドロキシル、メ
トキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスル ファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル又はチエニルスルホニルメチル；
又は フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3
-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1
-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、
3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-
イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又
は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル
、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル又 はナフタタルイミド(つまり1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソイン ドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル 、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒ ドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基によって置換されたC 1 -C4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロ
ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル。 現在好ましいR1基は、n-プロピル、アリル、ヒドロキシ、メトキシ及びチエニ
ルスルファニルメチルを含む。
【００２３】基R2 R2は、例えば以下であってもよい： C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル又はC3-C6アルキニル； フェニル環で任意に置換されるフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6アル
ケニル)-又はフェニル(C3-C6アルキニル)-； ヘテロアリール環で任意に置換されるヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘテロ
アリール(C3-C6アルケニル)-又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-； 末端フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換される4-フェニルフェニル(C1-
C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェニル(C 3 -C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテロアリ
ールフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アルキニル
)-； フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキル)-
又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-。
【００２４】 このような基の詳細な例は、メチル、エチル、n-及びイソ-プロピル、n-、イ ソ-及びtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシ
ル、プロプ-2-イン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフ ェニル)プロプ-2-イン-1-イル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル 、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル
、3-(4-ピリジルフェニル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イ
ン-1-イル、3-(4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニルフェニル)プロプ
-2-イン-1-イル及び3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-、シクロペンチ ルメチル及びベンジルを含む。 現在好ましいR2基は、イソブチル、n-ヘキシル、シクロペンチルメチル、ベン
ジル及び3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イルを含む。
【００２５】基R3 R3は、例えばC1-C6 アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、
2-、3-又は4-メトキシフェニル、2-又は3-チエニル、2-、3-又は4-ピリジルメチ
ル、ベンジル、2-、3-又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベンジルオキシ
ベンジル、2-、3-又は4-C1-C6 アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(C1-C6 アルキル)-基；又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて
もよい天然のα-アミノ酸の特徴的な基；又は 基-[Alk]n R6 ｛Alk は、1以上の -O-又は-S- 原子又は-N(R7)-基〔R7 は水素
原子もしくは (C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は (C2-
C6)アルケニル基であり、n は0又は1であり、かつR6は任意に置換されたシクロ アルキル又はシクロアルケニル基である｝；又は
【００２６】 式 -OCH2COR8 の基によってフェニル環で置換されるベンジル基｛R8 はヒドロ
キシル、アミノ、 (C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、 (C1-C6) アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル) アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミ ノ、アミノ酸残基又はその酸ハロゲン化物、エステル又はアミド誘導体、アミド
結合を介して結合する該残基、グリシン、α-又はβ-アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、ス
レオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒス
チジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ
酸｝；又は 置換されないか、又は複素環式環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、 (C1-C 6 )アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アル
キル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アル
キルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、
メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-
置換されるヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は
【００２７】 基 -CRaRbRc ｛Ra、Rb 及び Rc のそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキ ル；又は Rc が水素であり、Ra と Rb が、個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロ
アリールであり; 又は Rc が水素、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、フ
ェニル(C1-C6)アルキル又は (C3-C8)シクロアルキルであり、Ra と Rb が、それ
らが結合する炭素原子と共に3〜8員のシクロアルキル又は5、6員の複素環式環を
形成する; 又は Ra 、Rb 及び Rc が、それらが結合する炭素原子と共に三環（例えばアダマン
チル）を形成する；又は Ra と Rb が、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくは Rc について以下に定義される水素以外 の基、又はRa と Rb が、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル又は 複素環式環を形成し、かつ Rc が水素、 -OH、 -SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C 1 -C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-
C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6) アル
ケニル又は基-Q-W〔Q は結合手又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2- を示し、W はフ ェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルア
ルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアリールアルキル基を示し、基 Wはヒドロキシル、ハロゲン
、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C 1 -C6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)ア ルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、 -SO2(C1-C6)アルキル、-NO 2 、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル 、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロ アルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択さ れる1以上の置換基で任意に置換されてもよい〕｝であってもよい。
【００２８】 詳細なR3基の例は、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、ピリジン-3
-イルメチル、tert-ブトキシメチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル及び1-メルカプ
ト-1-メチルエチルを含む。 現在好ましいR3基は、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル及びイソ-ブ
チルを含む。
【００２９】基R4 特定のエステル及びチオエステル基R4基の例は、存在する場合に、そのいずれ
かが環式もしくは非環式炭素原子又は環式へテロ原子上で置換されていてもよい
、式 -(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9及び -(C=S)OR9 [R9は(C1-C6)アルキル 、(C2-C6)アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェ
ニル、ヘテロサイクリル、フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロサイクリル(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アル
コキシ(C1-C6)アルキル]を含む。このようなR9基の例は、メチル、エチル、n-及
びイソ-プロピル、n-、sec-及びtert-ブチル、1-エチル-プロプ-1-イル、1-メチ
ル-プロプ-1-イル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジ
ン-4-イル、1-メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル、テトラヒドロフラン
-3-イル及びメトキシエチルを含む。 R4が式 -(C=O)OR9のカルボキシレートエステルであり、R9がベンジル、シクロ
ペンチル、イソプロピル又はtert-ブチルである式(I)の化合物が、現在好ましい
。
【００３０】基R 現在好ましいR基は、水素及びメチルである。 本発明で用いられる化合物は、我々の公開された国際特許出願WO 98/11063号 に記載の方法によって製造することができる。使用可能な化合物の詳細な例は、
以下の実施例１〜５０に記載の化合物である。実施例１〜４２は、WO 98/11063 号に開示の化合物である。 細胞内LTA4阻害剤としての有効性に現在好ましい化合物は、実施例１９の化合
物、つまり 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、 及びその医薬的に受容な塩、水和物ならびにエステルである。
【００３１】実施例１ (WO 98/11063号の実施例１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸メチルエステル
【化３】
【００３２】 実施例２(WO 98/11063号の実施例２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸エチルエステル
【化４】
【００３３】実施例３ (WO 98/11063号の実施例３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化５】
【００３４】実施例４ (WO 98/11063号の実施例５) 3R-(2-フェニル-1S-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2S,5-ジメチルヘキ
サノヒドロキサム酸
【化６】
【００３５】実施例５ (WO 98/11063号の実施例６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【化７】
【００３６】実施例６ (WO 98/11063号の実施例７) 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フェ ニル-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化８】
【００３７】実施例７ (WO 98/11063号の実施例８) 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミン]-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化９】
【００３８】実施例８ (WO 98/11063号の実施例９) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3
-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化１０】
【００３９】実施例９ (WO 98/11063号の実施例１０) 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-オクタノイルアミノ)-3-フェニル-プロ ピオン酸イソプロピルエステル
【化１１】
【００４０】実施例１０ (WO 98/11063号の実施例１１) 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化１２】
【００４１】実施例１１ (WO 98/11063号の実施例１２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3S-メ チル-ペンタン酸シクロペンチルエステル
【化１３】
【００４２】実施例１２ (WO 98/11063号の実施例１３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル
【化１４】
【００４３】実施例１３ (WO 98/11063号の実施例１) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3
-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル
【化１５】
【００４４】実施例１４ (WO 98/11063号の実施例１５) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3,3-ジメ
チル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル
【化１６】
【００４５】実施例１５ (WO 98/11063号の実施例１) 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイル アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化１７】
【００４６】実施例１６ (WO 98/11063号の実施例１７) 2S-[2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチ
ル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエス
テル
【化１８】
【００４７】実施例１７ (WO 98/11063号の実施例１８) 2S-[2-R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-
3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル
【化１９】
【００４８】実施例１８ (WO 98/11063号の実施例１９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ
メチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル
【化２０】
【００４９】実施例１９ (WO 98/11063号の実施例２０) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸シクロペンチルエステル
【化２１】
【００５０】実施例２０ (WO 98/11063号の実施例２１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3-フェニ
ルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化２２】
【００５１】実施例２１ (WO 98/11063号の実施例２２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ
メチル-ブチル酸イソプロピルエステル
【化２３】
【００５２】実施例２２ (WO 98/11063号の実施例２３) 2R-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化２４】
【００５３】実施例２３ (WO 98/11063号の実施例２４) 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイル アミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸イソプロピルエステル
【化２５】
【００５４】実施例２４ (WO 98/11063号の実施例２５) 2S-｛(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイル)-メチル-ア ミノ｝-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル
【化２６】
【００５５】実施例２５ (WO 98/11063号の実施例２６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル
【化２７】
【００５６】実施例２６ (WO 98/11063号の実施例２７) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-4-メチ
ル-ペンタン酸シクロペンチルエステル
【化２８】
【００５７】実施例２７ (WO 98/11063号の実施例２８) 3-シクロヘキシル-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノ イルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化２９】
【００５８】実施例２８ (WO 98/11063号の実施例２９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル
【化３０】
【００５９】実施例２９ (WO 98/11063号の実施例３０) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸1-エチル-プロピルエステル
【化３１】
【００６０】実施例３０ (WO 98/11063号の実施例３１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸-1S-メチルブチルエステル
【化３２】
【００６１】実施例３１ (WO 98/11063号の実施例３２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸シクロヘキシルエステル
【化３３】
【００６２】実施例３２ (WO 98/11063号の実施例１) 2S-[2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチ
ル]-4-メチルペンタノイルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸イソプロピルエステ ル
【化３４】
【００６３】実施例３３ (WO 98/11063号の実施例３４) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸-1R-メチルブチルエステル
【化３５】
【００６４】実施例３４ (WO 98/11063号の実施例３５) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ
ニルプロピオン酸テトラヒドロ-フラン-3(R,S)-イルエステル
【化３６】
【００６５】実施例３５ (WO 98/11063号の実施例３６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ
メチル-ブチル酸シクロペンチルエステル
【化３７】
【００６６】実施例３６ (WO 98/11063号の実施例３７) 2S-[2R-(1S-シクロペンチル-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタ
ノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化３８】
【００６７】実施例３７ (WO 98/11063号の実施例３８) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペント-4-イノイルア
ミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル
【化３９】
【００６８】実施例３８ (WO 98/11063号の実施例３９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-ピリ
ジン-3-イル-プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４０】
【００６９】実施例３９ (WO 98/11063号の実施例４０) 3-tert-ブトキシ-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイ
ルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４１】
【００７０】実施例４０ (WO 98/11063号の実施例４１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-フェ
ニルエタン酸シクロペンチルエステル
【化４２】
【００７１】実施例４１ (WO 98/11063号の実施例４２) 2S-[5-(2-クロロフェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル
)-ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４３】
【００７２】実施例４２ (WO 98/11063号の実施例４３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-6-フェニル-hex-5-エノイルア ミノ)-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４４】
【００７３】実施例４３ 2-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイル
アミン]-2-フェニル-エタン酸シクロペンチルエステル
【化４５】
【００７４】 フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いるWO 98/11063号の実施例８ に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数１】
【００７５】 ジアステレオイソマーB
【数２】
【００７６】実施例４４ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-フェ ニルエタン酸イソプロピルエステル
【化４６】
【００７７】 フェニルグリシンイソプロピルエステルを用いるWO 98/11063号の実施例４１ に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数３】
【００７８】 ジアステレオイソマーB
【数４】
【００７９】実施例４５ 2-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルア
ミノ]-3-フェニルエタン酸シクロペンチルエステル
【化４７】
【００８０】 フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いるWO 98/11063号の実施例１ ６に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数５】
【００８１】 ジアステレオイソマーB
【数６】
【００８２】実施例４６ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-(4-メ
トキシフェニル)エタン酸シクロペンチルエステル
【化４８】
【００８３】 4-メトキシフェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いるWO 98/11063号 の実施例４１に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数７】
【００８４】 ジアステレオイソマーB
【数８】
【００８５】実施例４７ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-(チエ
ン-2-イル)エタン酸シクロペンチルエステル
【化４９】
【００８６】 チエン-2-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いるWO 98/11063号の実施
例４１に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数９】
【００８７】 ジアステレオイソマーB
【数１０】
【００８８】実施例４８ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-(チエ
ン-3-イル)エタン酸シクロペンチルエステル
【化５０】
【００８９】 チエン-3-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いるWO 98/11063号の実施
例４１に記載されているのと同様の方法を用いて製造。 ジアステレオイソマーA
【数１１】
【００９０】 ジアステレオイソマーB
【数１２】
【００９１】実施例４９ 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-3-フェニル-プロパノ イルアミン]-2-フェニル-エタン酸シクロペンチルエステル
【化５１】
【００９２】 この化合物は、特許出願WO 98/11063号の実施例１１の方法と特許出願WO 95/1
9956号に記載されているのと同様の中間体を用いて製造した。
【数１３】
【００９３】実施例５０ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-シクロペンチルメチル-hex-5-エノイルアミ
ノ)-2-フェニルエタン酸シクロペンチルエステル
【化５２】
【００９４】 この化合物は、特許出願WO 98/11063号の実施例１に記載の方法と特許出願WO
94/21625号に記載されているのと同様の中間体を用いて製造した。
【数１４】
【００９５】生物学的実施例A LTA4-ヒドロラーゼは、ラットの肺組織由来の粗画分として調製した。LTA4の ナトリウム塩を、酵素及び10μMの試験化合物とともに37℃で1分インキュベート
した。氷冷メタノールを加えて、反応を止めた。LTB4の形成は、ラジオイムノア
ッセイで評価した。結果を、LTA4-ヒドロラーゼ活性の阻害割合として示す。 結果を、以下の表に示す。
【００９６】
【表１】
【００９７】 比較用の、公知のLTA4-ヒドロラーゼ阻害剤ケラトロファンは、10μMで80％ま
で活性を阻害する。
【００９８】生物学的実施例B ：ラットの好塩基性白血性細胞によるロイコトリエン合成の阻 害 ラットの好塩基性白血性細胞系RBL-1はATCC又はECACCから得て、培養コレクシ
ョンによって推奨されているように、10％ウシ胎児血清、可欠アミノ酸、ピルビ
ン酸ナトリウム、ペニシリン、ストレプトマイシン及び2mM グルタミンを補足し
たダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)で空気中5％CO2の雰囲気下、37℃で培養し
た。 RBL-1細胞は対数成長期に回収して洗浄し、塩化カルシウムと塩化マグネシウ ムを有しないが、10％ウシ胎児血清とペニシリン、ストレプトマイシン及び2mM
グルタミンを補足したハンクス平衡塩溶液に再懸濁し、最終細胞濃度1.25x105細
胞/mlに調整した。細胞は、適当濃度の阻害剤又は賦形剤の存在下、37℃で4.75 時間培養した。次いで、細胞を15分氷に移した。細胞は遠心分離で洗浄し、塩化
カルシウムと塩化マグネシウムを有し、適当な濃度の試験サンプルを補足した、
予め冷やしたリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁した。PBS洗浄後、PBS/サンプル緩 衝液で、2.35x106細胞/mlに等しい最終細胞濃度に、細胞を再懸濁した。イオノ フォア刺激の前に、細胞を氷上のマイクロフュージ(microfuge)チューブに移し た。
【００９９】 次に、処理した細胞を、10μM A23187に37℃で15分曝した。細胞を氷に移し、
それにより反応を止めた。細胞のない上清を、遠心分離で回収した。次に、ロイ
コトリエンB4のレベルを、Amersham Pharmacia BiotechのロイコトリエンB4[3H]
アッセイシステムを用いて細胞のない上清中で測定した。 この方法を用いることにより、実施例１９の化合物のIC50値は2nMとして見積 もられ、ケラトロファンについては350nMと見積もられた。
【０１００】生物学的実施例C ：ラットアジュバント関節炎モデル 関節炎のアジュバントは、尾の基部に、皮下接種で、鉱油中のマイコバクテリ
ウム・ブチリカム(mycobacterium butyricum)の懸濁液を用いてオスのルイスラ ットに0日目で導入した。後ろ足の体積を定期的に測定し、疾患の進行を経時的 に評価した。10日目に、動物を無作為に治療群に分け、各群が、治療開始時と同
様の平均的な後ろ足の体積を有するようにした。9匹の動物を、各群に割り当て た。動物は、10日目に賦形剤(PBS/ツイン(0.01％v/v)中2％DMSO)又は賦形剤の懸
濁液として調製した試験化合物のいずれかで最初の処置を受けた。処置は、研究
期間中、一日当たり1回、腹膜内への塊(bolus)の注射として投与した。研究は、
21日目に終えた。10〜21日目の平均的な足の体積の増加割合を各動物について算
出し、化合物処理群を賦形剤処理の対照群に比較した。 30mg/kg及び100mg/kgで腹膜内に投与された実施例１９の化合物は、それぞれ6
0％及び77％まで足の膨張を阻害した。この阻害は、両方の服用量で統計的に有 意であった(P＜0.05)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/403 Ａ６１Ｋ 31/403 ４Ｃ０５５ 31/4035 31/4035 ４Ｃ０５６ 31/4162 31/4162 ４Ｃ０６５ 31/4166 31/4166 ４Ｃ０６９ 31/4245 31/4245 ４Ｃ０８６ 31/435 31/435 ４Ｃ２０６ 31/437 31/437 31/4402 31/4402 31/45 31/45 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 207/408 207/408 211/46 211/46 211/88 211/88 213/40 213/40 221/10 221/10 233/96 233/96 253/06 253/06 Ｂ 263/44 263/44 271/06 271/06 307/20 307/20 333/24 333/24 471/04 １０２ 471/04 １０２ 487/04 １３９ 487/04 １３９ // Ｃ０７Ｄ 333/34 333/34 (72)発明者 ウィタッカー，マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード、カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド Ｆターム(参考） 4C023 EA08 4C034 CE08 4C037 DA06 4C050 AA01 BB06 CC05 EE05 FF01 GG03 HH01 4C054 AA02 CC02 DD01 DD23 EE01 FF01 FF26 4C055 AA01 BA01 CA02 CA28 CB02 CB11 DA01 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05 AD01 AE03 BA03 BB08 BC03 FA03 FB05 FC04 4C065 AA04 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP03 4C069 AB11 AC30 BC12 4C086 AA01 AA02 BA03 BB02 BC07 BC10 BC11 BC17 BC21 BC38 BC60 BC69 BC71 CB03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 DB02 DB11 DB20 DB43 DB51 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性阻害に感受性の 疾患にかかっている哺乳類の治療法であって、そのような疾患の哺乳類に、その
    ような活性を阻害するのに十分量の一般式(I)： 【化１】 [式中、Rは水素又は(C1-C6)アルキルであり； R1は水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル(C1-C6)アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル(C2-C6)アルケニル； ヘテロサイクリル又は置換ヘテロサイクリル； ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アル
    キル； 基 BSOnA- (nは0、1又は2かつBは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、 置換フェニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フ ェナシル又は置換フェナシル基であり、かつAは(C1-C6)アルキレンを示す)； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ(C1-C 6 )アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ(C1 -C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト
    (C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル(ここで、アミノ、ヒドロキシ 、メルカプト又はカルボキシル基は任意に保護されているか、カルボキシル基は
    アミド化されている)； カルバモイル、モノ(C1-C6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)カ
    ルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)アミノ又はカルボキシC1-C6アルカノイルアミノ
    で置換される低級アルキル；又は ヘテロ原子を3個まで含み、そのいずれかが(i) C1-C6アルキル、C2-C6ア ルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH
    、-OR、オキソ-、-SH、-SR、-NHCOR及び-NHCO2R (RはC1-C6アルキル又はベンジ ル)から選択される1以上の置換基で置換されるか、かつ/又は(ii)シクロアルキ ル又は複素環式環に融合されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又
    は非芳香族複素環式環であり； R2は、C1-C12アルキル、 C2-C12アルケニル、 C2-C12アルキニル、 フェニル(C1-C6アルキル)-、 ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、 フェニル(C2-C6アルケニル)-、 ヘテロアリール(C2-C6アルケニル)-、 フェニル(C2-C6アルキニル)-、 ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-、 シクロアルキル(C1-C6アルキル)-、 シクロアルキル(C2-C6アルケニル)-、 シクロアルキル(C2-C6アルキニル)-、 シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、 シクロアルケニル(C2-C6アルケニル)-、 シクロアルケニル(C2-C6アルキニル)-、 フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)、又は ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)基であり、 そのいずれかが、任意にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、シア
    ノ(-CN)、フェニルもしくはヘテロアリール、又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコ キシ、ハロもしくはシアノ(-CN)で置換されたフェニルもしくはヘテロアリール で置換されいてもよく； R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり；かつ R4はエステル又はチオエステル基] の化合物又はその医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することか
    らなる方法。
  2. 【請求項２】 細胞内ロイコトリエン-A4ヒドロラーゼ活性阻害に感受性の 疾患にかかっている哺乳類の治療用組成物の製造における、請求項１に定義する
    式(I)の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 R2基を有する炭素原子の立体化学配置がRであり、かつR3及 びR4基を有する炭素原子の立体化学配置がSである、請求項１に記載の方法又は 請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 R1が、 水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒドロキシル、メ
    トキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスル ファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル又はチエニルスルホニルメチル；
    又は フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3
    -メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1
    -イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、
    3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-
    イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又
    は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル
    、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル又 はナフタタルイミド(つまり1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソイン ドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル 、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒ ドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基によって置換されたC 1 -C4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロ
    ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル である請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  5. 【請求項５】 R1が、n-プロピル、アリル、ヒドロキシ、メトキシ及びチエ
    ニルスルファニルメチルである請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用
    。
  6. 【請求項６】 R2が、 C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル又はC3-C6アルキニル； フェニル環で任意に置換されるフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6アル
    ケニル)-又はフェニル(C3-C6アルキニル)-； ヘテロアリール環で任意に置換されるヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘテロ
    アリール(C3-C6アルケニル)-又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-； 末端フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換される4-フェニルフェニル(C1-
    C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェニル(C 3 -C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテロアリ
    ールフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アルキニル
    )-； フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキル)-
    又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)- である請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  7. 【請求項７】 R2が、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、イソ-又
    はtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、 プロプ-2-イン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニ ル)プロプ-2-イン-1-イル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4- メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-
    (4-ピリジルフェニル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イン-1
    -イル、3-(4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニルフェニル)プロプ-2- イン-1-イル又は3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-である、請求項１に
    記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  8. 【請求項８】 R2が、イソブチル、n-ヘキシル、シクロペンチルメチル、ベ
    ンジル及び3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イルである、請求項１に記載
    の方法又は請求項２に記載の使用。
  9. 【請求項９】 R3が、C1-C6 アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシ
    フェニル、2-、3-又は4-メトキシフェニル、2-又は3-チエニル、2-、3-又は4-ピ
    リジルメチル、ベンジル、2-、3-又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベン
    ジルオキシベンジル、2-、3-又は4-C1-C6 アルコキシベンジル、又はベンジルオ
    キシ(C1-C6アルキル)-である、請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用
    。
  10. 【請求項１０】 R3が、いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれ
    かのアミノ基がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシ
    ル基がアミド化されていてもよい天然のα-アミノ酸の特徴的な基である請求項 １に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 R3が、基-[Alk]n R6 ｛Alk は、1以上の -O-又は-S- 原子
    又は-N(R7)-基〔R7 は水素原子もしくは (C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する
    (C1-C6)アルキル又は (C2-C6)アルケニル基であり、n は0又は1であり、かつR6 は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である｝である請求
    項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 R3が、式 -OCH2COR8 の基によってフェニル環で置換され るベンジル基｛R8 はヒドロキシル、アミノ、 (C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1 -C6)アルコキシ、 (C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル) アミノ、フェ
    ニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハロゲン化物、エステル 又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α-又はβ-
    アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ト
    リプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、
    グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン
    酸から選択される該アミノ酸｝である請求項１に記載の方法又は請求項２に記載
    の使用。
  13. 【請求項１３】 R3が、置換されないか、又は複素環式環においてハロ、ニ
    トロ、カルボキシ、 (C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリ フルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アル
    キルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフ ェニルメチルでモノ-又はジ-置換されるヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基 である請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 R3が、基 -CRaRbRc ｛Ra、Rb 及び Rc のそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキ ル；又は Rc が水素であり、Ra と Rb が、個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロ
    アリールであり; 又は Rc が水素、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、フ
    ェニル(C1-C6)アルキル又は (C3-C8)シクロアルキルであり、Ra と Rb が、それ
    らが結合する炭素原子と共に3〜8員のシクロアルキル又は5、6員の複素環式環を
    形成する; 又は Ra 、Rb 及び Rc が、それらが結合する炭素原子と共に三環（例えばアダマン
    チル）を形成する；又は Ra と Rb が、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
    ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくは Rc について以下に定義される水素以外 の基、又はRa と Rb が、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル又は 複素環式環を形成し、かつ Rc が水素、 -OH、 -SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C 1 -C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-
    C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6) アル
    ケニル又は基-Q-W〔Q は結合手又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2- を示し、W はフ ェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルア
    ルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロ
    アリール又はヘテロアリールアルキル基を示し、基 Wはヒドロキシル、ハロゲン
    、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C 1 -C6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)ア ルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、 -SO2(C1-C6)アルキル、-NO 2 、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル 、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロア
    ルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択され る1以上の置換基で任意に置換されてもよい〕｝である請求項１に記載の方法又 は請求項２に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 R3が、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイ ソ-ブチルである請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 R4が、存在する場合に、そのいずれかが環式もしくは非環
    式炭素原子又は環式へテロ原子上で置換されていてもよい、式 -(C=O)OR9、-(C=
    O)SR9、-(C=S)SR9及び -(C=S)OR9 [R9は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、
    シクロアルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロサイクリ ル、フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ア ルコキシ(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アル
    キル]の基である請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 R4が式 -(C=O)OR9の基であり、R9がメチル、エチル、n-又
    はイソ-プロピル、n-、sec-又はtert-ブチル、1-エチル-プロプ-1-イル、1-メチ
    ル-プロプ-1-イル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジ
    ン-4-イル、1-メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル、テトラヒドロフラン
    -3-イル又はメトキシエチルである請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の 使用。
  18. 【請求項１８】 R4が式 -(C=O)OR9の基であり、R9がベンジル、シクロペン
    チル、イソプロピル又はtert-ブチルである請求項１に記載の方法又は請求項２ に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 Rが水素又はメチルである請求項１に記載の方法又は請求 項２に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 R1がn-プロピル、アリル、ヒドロキシル、メトキシ又はチ
    エニルスルファニルメチル、R2がイソブチル、n-ヘキシル、シクロペンチルメチ
    ル、ベンジル又は3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イル、R3がフェニル、
    ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソブチル、R4が式-(C=O)OR9の基、R9がベ
    ンジル、シクロペンチル、イソプロピル又はtert-ブチルであり、かつRが水素又
    はメチルである請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 式(I)の化合物が、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イ
    ソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエス テル、又はその医薬的に受容な塩、水和物もしくはエステルである請求項１に記
    載の方法又は請求項２に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 治療される疾患が、喘息、慢性関節リューマチ、変形性
    関節症、潰瘍性大腸炎、接触皮膚炎ならびにアトピー性皮膚炎、乾癬、多発性硬
    化症、炎症性腸疾患又はクローン疾患である前記請求項のいずれかに記載の方法
    又は使用。
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