JPWO2018212275A1 - 医薬原体担持体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬原体担持体及びその製造方法に関し、該医薬原体担持体は、シリカに医薬原体を担持させた、医薬原体担持体であって、前記シリカのＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍである。
Description
本発明は、シリカに医薬原体（医薬原薬）を担持させた、医薬原体担持体及びその製造方法に関する。
医薬品の中には、難水溶性のものがあり、所望の薬効を効果的に発現させるために、難水溶性薬物の溶解性向上が課題となっている。難水溶性薬物の溶解性を向上させる方法としては、結晶形を溶解性の高いものとする方法や、多孔質の無機材料に医薬品を担持させて溶解性を向上させる方法等が提案されている（特許文献１〜２参照）。
例えば、特許文献１には、シリカと、溶解度１ｍｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬物とを複合化した複合化粒子を含む錠剤が提案されている。
また、特許文献２には、主として酸化ケイ素で構成され、メソ孔とマクロ孔とを含む無機粒子状物質を担体として用いることが提案されており、該無機粒子状物質に担持させたイトラコナゾールの溶出速度が向上することが示されている。
しかしながら、前記錠剤を用い、又は、前記担体を用いた薬物担持体を用いて、生体環境下と類似の条件下における薬物の溶解性試験を行ったところ、薬物の溶解性の向上は認められるものの、十分な溶解性とは言えず、さらなる改善の余地があることが判明した。また、前記担持体を生体環境等の水媒体中に添加した直後は薬物の溶解性が向上するものの、時間を経るごとに溶解性が低下したため、薬効の持続性という観点からも改善の余地があることが判明した。さらに、特許文献２に記載されたメソ孔とマクロ孔とを含む無機粒子状物質は、製造条件が複雑であり、高価であることから該担持体の製造コストの点でも改善の余地があった。
したがって、本発明の一実施形態は、医薬原体の溶解性及び徐放性に優れる医薬原体担持体を提供する。
本発明者らは、前記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、以下の構成例によれば、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明の一実施形態に係る医薬原体担持体（薬物担持体）は、
ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにあるシリカに、医薬原体が担持された、医薬原体担持体である。
ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにあるシリカに、医薬原体が担持された、医薬原体担持体である。
前記本発明の一実施形態に係る医薬原体担持体は、次の態様を好適に採り得る。
１）前記シリカにおける細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積が、全細孔容積中の６０％以上であること。
２）前記シリカが親水性であること。
３）医薬原体担持体に担持された医薬原体が非晶質であること。
１）前記シリカにおける細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積が、全細孔容積中の６０％以上であること。
２）前記シリカが親水性であること。
３）医薬原体担持体に担持された医薬原体が非晶質であること。
また、本発明の一実施形態では、有機溶媒に医薬原体を溶解させた後、シリカを添加し、有機溶媒を除去する工程を含み、該シリカのＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにある、医薬原体担持体の製造方法を提供する。
本発明の一実施形態によれば、特定の細孔容積及び細孔半径を有するシリカに医薬原体を担持させることで、医薬原体、特に難水溶性医薬原体の溶解度が飛躍的に向上するばかりでなく、驚くべきことに医薬原体の溶解性を長時間にわたって一定の割合で持続させる（徐放性に優れる）ことができる。
本発明の一実施形態に係る医薬原体担持体（以下「本医薬原体担持体」ともいう。）が前記効果を有する理由の詳細は明らかではないが、本発明者らは以下のとおり推測している。
すなわち、本医薬原体担持体に用いるシリカは、特定の細孔容積及び細孔半径を有しており、担持される医薬原体は、シリカの細孔径内に非晶質の状態で包含されていると推測される。特に、本発明の一実施形態に係る製造方法（以下「本製造方法」ともいう。）によって医薬原体担持体を製造した場合には、医薬原体は非晶質の状態で存在し、シリカの細孔径内に包含されると推測される。一般に非晶質物質は結晶体と比較して水への溶解性が高いため、前記医薬原体担持体を生態環境等の水媒体中に添加した場合には、医薬原体の溶解度が飛躍的に向上すると推測される。また、この場合、シリカの親水度に応じた溶解性を示すと推測されるため、シリカとして親水性のシリカを用いれば、医薬原体の前記水媒体中への溶解度はさらに向上すると推測される。
すなわち、本医薬原体担持体に用いるシリカは、特定の細孔容積及び細孔半径を有しており、担持される医薬原体は、シリカの細孔径内に非晶質の状態で包含されていると推測される。特に、本発明の一実施形態に係る製造方法（以下「本製造方法」ともいう。）によって医薬原体担持体を製造した場合には、医薬原体は非晶質の状態で存在し、シリカの細孔径内に包含されると推測される。一般に非晶質物質は結晶体と比較して水への溶解性が高いため、前記医薬原体担持体を生態環境等の水媒体中に添加した場合には、医薬原体の溶解度が飛躍的に向上すると推測される。また、この場合、シリカの親水度に応じた溶解性を示すと推測されるため、シリカとして親水性のシリカを用いれば、医薬原体の前記水媒体中への溶解度はさらに向上すると推測される。
また、本医薬原体担持体を前記水媒体に接触させた場合、溶媒である水がシリカ内に湿潤することによって、徐々に細孔内の医薬原体と接触するため、医薬原体の溶解性が長時間にわたって持続するものと推測される。
以上のとおり、本医薬原体担持体によれば、医薬原体、特に難水溶性医薬原体の水への溶解性が飛躍的に向上し、さらに該溶解性が長時間にわたって持続することから、本医薬原体担持体は、種々の医薬原体、特に難水溶性医薬原体の担持体として有益である。
≪医薬原体担持体≫
本医薬原体担持体は、シリカに医薬原体を担持させた医薬原体担持体であって、前記シリカのＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにあることを特徴とする。このような医薬原体担持体によれば、医薬原体、特に難水溶性の医薬原体の溶解度が飛躍的に向上するばかりでなく、驚くべきことに医薬原体の溶解性を長時間にわたって一定の割合で持続させることができる。
本医薬原体担持体は、シリカに医薬原体を担持させた医薬原体担持体であって、前記シリカのＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにあることを特徴とする。このような医薬原体担持体によれば、医薬原体、特に難水溶性の医薬原体の溶解度が飛躍的に向上するばかりでなく、驚くべきことに医薬原体の溶解性を長時間にわたって一定の割合で持続させることができる。
図２は、解熱鎮痛消炎剤であるイブプロフェン（ＩＢＰ）を担持させた本医薬原体担持体のＸ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートを示す。図１のＩＢＰ結晶のＸ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートと比較すると明らかなように、本医薬原体担持体では、Ｘ線結晶回折ピークにおいてＩＢＰ結晶に特徴的な回折ピークが検出されていない。このことから、本医薬原体担持体において、医薬原体であるＩＢＰは、シリカ表面に担持されているのではなく、シリカの細孔径内に包含されていると推測される。また、ＤＳＣチャートの比較からも明らかなように、本医薬原体担持体には、ＩＢＰ結晶に見られる吸熱ピークが検出されず、本医薬原体担持体中のＩＢＰは非晶質の状態で存在していると推測される。
一方、図３は、細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が１．１ｍｌ／ｇ、細孔半径のピーク値が１３ｎｍであるシリカＢにＩＢＰを担持させた医薬原体担持体のＸ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートを示す。図３には、ＩＢＰ結晶と同様のＸ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートにおける吸熱ピークが存在することから、このシリカＢに担持されたＩＢＰはシリカ表面に結晶状態で担持されていると推測される。
図４は、医薬原体及び医薬原体担持体の溶出試験第１液における溶出試験の結果を示す。溶出試験第１液はｐＨ１．２の水溶液であり、胃液中の状態を再現したものである。図中縦軸はＩＢＰの溶出率を、横軸は、該水溶液に医薬原体又は医薬原体担持体を添加した時を０分とした場合の経過時間を示している。
前記溶出試験法は第十七改正日本薬局方のパドル法に従って行った。具体的には、試験液を日本薬局方の溶出試験液第１液９００ｍＬ、温度を３７±０．５℃、回転数を７５ｒｐｍに設定し、被試験サンプルを投入後、一定時間毎に約１ｍＬサンプリングを行い、シリンジフィルターでろ過した後ＨＰＬＣ分析を行い、医薬原体のピーク面積を求めた。得られた面積と溶出率１００％の時の医薬原体のピーク面積とを比較し、溶出率（％）を算出した。
なお、溶出率は、ＩＢＰ結晶２００ｍｇが試験液９００ｍＬに全量溶解した状態でＨＰＬＣ分析を行い、得られた面積を溶出率１００％とし、医薬原体や医薬原体担持体を溶出液中に添加後、経時的にサンプリングを行い、ろ過、ＨＰＬＣ分析を行い算出した面積を溶出率１００％の数値と比較し算出した値である。
なお、溶出率は、ＩＢＰ結晶２００ｍｇが試験液９００ｍＬに全量溶解した状態でＨＰＬＣ分析を行い、得られた面積を溶出率１００％とし、医薬原体や医薬原体担持体を溶出液中に添加後、経時的にサンプリングを行い、ろ過、ＨＰＬＣ分析を行い算出した面積を溶出率１００％の数値と比較し算出した値である。
図４の結果から明らかなように、本医薬原体担持体は、ＩＢＰ結晶と比べて飛躍的に医薬原体の溶解性が向上しているとともに、医薬原体の溶解性が長時間にわたって持続していることがわかる。一方、シリカＢにＩＢＰを担持させた担持体においてもＩＢＰ結晶と比べて医薬原体の溶解性の向上効果は認められるものの、本医薬原体担持体と比較すると医薬原体の溶解性は低く、本医薬原体担持体は、医薬原体の高い溶解性向上効果を有していることが分かる。
このように、本医薬原体担持体が医薬原体と比較して、前記溶出試験液における高い溶解性と徐放性とを示す理由の詳細は不明であるが、本発明者らはその理由を以下のように推測している。
すなわち、本医薬原体担持体中における医薬原体は、前記Ｘ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートから明らかなように、非晶質の状態で存在していると推測される。一般に、医薬原体単体は、結晶性よりも非晶質の状態の方が水媒体（例：水や前記水溶液等の体液又は体液類似液）に対する溶解性が高いため、本医薬原体担持体も医薬原体の高い溶解性を示すと推測される。また、本医薬原体担持体における担持媒体は、特定の細孔容積及び細孔半径を有するシリカであり、シリカ内部の細孔内に医薬原体を包含し、この医薬原体が水媒体との接触によって徐々に溶解すると推測される。このような効果により、本医薬原体担持体が高い徐放性を示すと推測される。
すなわち、本医薬原体担持体中における医薬原体は、前記Ｘ線結晶回折ピーク及びＤＳＣチャートから明らかなように、非晶質の状態で存在していると推測される。一般に、医薬原体単体は、結晶性よりも非晶質の状態の方が水媒体（例：水や前記水溶液等の体液又は体液類似液）に対する溶解性が高いため、本医薬原体担持体も医薬原体の高い溶解性を示すと推測される。また、本医薬原体担持体における担持媒体は、特定の細孔容積及び細孔半径を有するシリカであり、シリカ内部の細孔内に医薬原体を包含し、この医薬原体が水媒体との接触によって徐々に溶解すると推測される。このような効果により、本医薬原体担持体が高い徐放性を示すと推測される。
＜シリカ＞
前記シリカは、ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにある。このような特定の細孔容積及び細孔半径を有するシリカを用いることで、前記効果が発現する。
前記シリカは、ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにある。このような特定の細孔容積及び細孔半径を有するシリカを用いることで、前記効果が発現する。
本発明における「ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積」とは、測定対象となるサンプルを１ｋＰａ以下の真空下において２００℃の温度で３時間以上乾燥させ、その後液体窒素温度における窒素の吸着側のみの吸着等温線を測定し、該吸着等温線をＢＪＨ法により解析して得られる細孔半径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下の細孔の容積を意味する。
「ＢＪＨ法による細孔半径のピーク」とは、前記と同様に取得した吸着側の吸着等温線をＢＪＨ法によって解析し、細孔半径の対数による累積細孔容積の微分を縦軸にとり、細孔半径を横軸にとってプロットした細孔分布曲線（体積分布曲線）の最大のピーク値をとる細孔半径の値を意味する。
「ＢＪＨ法による細孔半径のピーク」とは、前記と同様に取得した吸着側の吸着等温線をＢＪＨ法によって解析し、細孔半径の対数による累積細孔容積の微分を縦軸にとり、細孔半径を横軸にとってプロットした細孔分布曲線（体積分布曲線）の最大のピーク値をとる細孔半径の値を意味する。
医薬原体の担持量を高める観点や、医薬原体を非晶質の状態で包含する観点等から、前記細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積は、好ましくは３．０〜４．０ｍｌ／ｇである。また、医薬原体の溶解性向上効果を経時的に維持することができる観点等から、前記細孔半径のピークは、好ましくは１０〜４０ｎｍ、より好ましくは１０〜３０ｎｍの範囲にある。
前記シリカは、医薬原体を細孔内に担持することができる観点、及び、本医薬原体担持体を水媒体と接触させた際の医薬原体の徐放性の観点等から、細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積が、全細孔容積１００％に対し、好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上、特に好ましくは７５％以上である。
前記細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積の割合は、具体的には下記実施例に記載の方法で測定できる。
前記細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積の割合は、具体的には下記実施例に記載の方法で測定できる。
前記シリカの粒径は、本医薬原体担持体を含む薬剤の形状（例えば、錠剤、顆粒状、カプセル状）等を勘案して適宜決定すればよいが、薬効を効率的に発現させる観点、及び水媒体への分散性に優れる医薬原体担持体となる観点等から、コールターカウンター法又はレーザー回折法による粒度分布測定における体積基準のＤ50値は、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましくは１〜５０μｍである。
前記シリカのかさ密度は、薬剤に用いる際のハンドリング性や、薬剤を形成する際に使用する他の成分（例：溶媒）との親和性の観点等から、好ましくは２０〜２００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０〜１２０ｇ／Ｌの範囲であり、吸油量は、好ましくは４００〜６００ｍｌ／１００ｇ、より好ましくは４５０〜６００ｍｌ／１００ｇである。
前記かさ密度及び吸油量は、具体的には下記実施例に記載の方法で測定できる。
前記かさ密度及び吸油量は、具体的には下記実施例に記載の方法で測定できる。
前記シリカは、医薬原体担持体の水媒体中への分散性の観点、医薬原体の溶解性の観点等から、親水性であることが好ましい。
シリカが親水性か否かは、シリカを水に接触させた時の分散性で判断することができ、親水性のシリカは水中に分散されるが、疎水性のシリカは水の上に浮く。また、シリカが親水性か否かは、Ｍ値で判断することもできる。
シリカが親水性か否かは、シリカを水に接触させた時の分散性で判断することができ、親水性のシリカは水中に分散されるが、疎水性のシリカは水の上に浮く。また、シリカが親水性か否かは、Ｍ値で判断することもできる。
前記シリカとしては、シリカエアロゲル等が挙げられる。シリカエアロゲルは、通常、アルカリ金属ケイ酸塩やアルコキシシランの加水分解によりシリカヒドロゲルを作製した後、超臨界乾燥等の方法により乾燥させることで得ることができる。
前記の物性を有するシリカの製造方法としては、例えば、国際公開第２０１２／０５７０８６号に記載されている方法が挙げられる。具体的には、（１）水性シリカゾルを調製する工程、（２）該水性シリカゾルを疎水性溶媒中に分散させてＷ／Ｏ型エマルションを形成させる工程、（３）前記シリカゾルをゲル化させて、前記Ｗ／Ｏ型エマルションをゲル化体の分散液へと変換する工程、（４）前記ゲル化体中の水分を、２０℃における表面張力が３０ｍＮ／ｍ以下である溶媒に置換する工程、（５）前記ゲル化体を疎水化剤で処理する工程、及び、（６）前記置換した溶媒を除去する工程、をこの順で含むエアロゲルの製造方法が好ましい。
これらの方法で得られるシリカは疎水性であるが、電気炉等を用い、空気雰囲気下、５００〜７００℃で３時間程度保持した場合には、表面の疎水基が燃焼するため、親水性にすることが可能である。
これらの方法で得られるシリカは疎水性であるが、電気炉等を用い、空気雰囲気下、５００〜７００℃で３時間程度保持した場合には、表面の疎水基が燃焼するため、親水性にすることが可能である。
＜医薬原体＞
本医薬原体担持体に用いる医薬原体は特に制限されず、所望の用途に応じて公知の医薬原体を用いることが可能である。
このような医薬原体は、前記推測によれば、シリカの細孔中に担持され得る医薬原体であることが好ましく、特に分子量が１００〜１０００程度の比較的低分子である有機医薬原体を用いることが前記効果の点で好適である。
本医薬原体担持体に用いる医薬原体は特に制限されず、所望の用途に応じて公知の医薬原体を用いることが可能である。
このような医薬原体は、前記推測によれば、シリカの細孔中に担持され得る医薬原体であることが好ましく、特に分子量が１００〜１０００程度の比較的低分子である有機医薬原体を用いることが前記効果の点で好適である。
また、本医薬原体担持体によれば、医薬原体の水媒体への溶解性を向上させることができるため、本発明の効果をより発揮できる観点等から、前記医薬原体としては、難水溶性の医薬原体であることが好ましく、特に水に対する２５℃の溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下の難水溶性の医薬原体を用いることが好ましい。かかる医薬原体としては、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アジルサルタン、プロブコール、エゼチミブ、セレコキシブ、イトラコナゾール、モサプリドクエン酸塩、ニフェジピン、ケトコナゾール、ナフトピジル等が挙げられる。
特に水酸基を有する医薬原体は、担持媒体であるシリカの細孔内の水酸基との化学的な作用（例えば水素結合）により強く固定されることで、医薬原体の徐放性を高めることができると考えられるため、徐放性により優れる本医薬原体担持体が要求される場合の医薬原体として好適である。
一方、本医薬原体担持体は、医薬原体の溶解性を長時間にわたって一定の割合で持続させることができることから、水への溶解性が高い医薬原体を担持させることで、その溶解性を長時間にわたって一定の割合で持続させることも可能である。
医薬原体担持体に担持された医薬原体の状態は特に制限されないが、医薬原体の溶解性により優れる医薬原体担持体を得ることができると考えられる等の点から、非晶質の状態であることが好ましい。
医薬原体のシリカに対する担持量としては、医薬原体が非晶質の状態で担持可能であり、さらに担持体中で非晶質の状態を長期間維持可能な範囲であることが好ましく、医薬原体の担持量は担持体全量に対し１０〜８０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％である。
［医薬原体担持体の製造方法］
本製造方法としては、シリカに医薬原体が担持されれば特に制限されず、公知の方法を用いることができる。具体的には、（Ｉ）溶媒に医薬原体及びシリカを添加し、シリカに医薬原体を担持させた後、濾別等により分離し、溶媒を乾燥させるなどの溶媒を除去する工程を含む方法、（ＩＩ）有機溶媒等に医薬原体を溶解させた後、シリカを添加し、シリカに医薬原体を担持させた後、濾別等により分離し、有機溶媒等を乾燥させるなどの有機溶媒等を除去する工程を含む方法、（ＩＩＩ）有機溶媒等に医薬原体を溶解させた溶液を、予めシリカを分散させた分散液中に滴下し、有機溶媒等を乾燥させるなどの有機溶媒等を除去する工程を含む方法等が挙げられる。
前記担持の際には超音波を用いた分散を行ってもよい。
本製造方法としては、シリカに医薬原体が担持されれば特に制限されず、公知の方法を用いることができる。具体的には、（Ｉ）溶媒に医薬原体及びシリカを添加し、シリカに医薬原体を担持させた後、濾別等により分離し、溶媒を乾燥させるなどの溶媒を除去する工程を含む方法、（ＩＩ）有機溶媒等に医薬原体を溶解させた後、シリカを添加し、シリカに医薬原体を担持させた後、濾別等により分離し、有機溶媒等を乾燥させるなどの有機溶媒等を除去する工程を含む方法、（ＩＩＩ）有機溶媒等に医薬原体を溶解させた溶液を、予めシリカを分散させた分散液中に滴下し、有機溶媒等を乾燥させるなどの有機溶媒等を除去する工程を含む方法等が挙げられる。
前記担持の際には超音波を用いた分散を行ってもよい。
特に、前記（ＩＩ）の方法では、医薬原体を非晶質の状態でシリカに担持でき、医薬原体の水媒体への溶解性向上効果の点から最も好適である。
前記有機溶媒等としては、医薬原体を溶解させることができる溶媒であれば特に制限されない。このような有機溶媒としてはアセトン等が挙げられる。
また、有機溶媒等の使用量としては、医薬原体が溶解するに十分な量であれば特に制限されず、通常、医薬原体１質量部あたり、有機溶媒等１０〜２００質量部の範囲である。
また、有機溶媒等の使用量としては、医薬原体が溶解するに十分な量であれば特に制限されず、通常、医薬原体１質量部あたり、有機溶媒等１０〜２００質量部の範囲である。
有機溶媒等に医薬原体を溶解させた後、シリカを添加し、シリカに医薬原体を担持させる際の温度としては特に制限されず、通常２０〜６０℃の範囲で適宜設定すればよい。また、担持させる時間についても特に制限されず、通常１分〜１時間程度あれば十分である。
さらに、シリカに医薬原体を効率よく担持させ得る等の点から、超音波による分散や、攪拌機による攪拌を行いながら担持を行ってもよい。得られた医薬原体担持体は乾燥せずにそのまま湿式法の錠剤化等に用いることもできるが、乾燥した後所望の目的に使用してもよい。
さらに、シリカに医薬原体を効率よく担持させ得る等の点から、超音波による分散や、攪拌機による攪拌を行いながら担持を行ってもよい。得られた医薬原体担持体は乾燥せずにそのまま湿式法の錠剤化等に用いることもできるが、乾燥した後所望の目的に使用してもよい。
シリカに医薬原体を担持させた後、乾燥させる方法としては、有機溶媒等を除去できる方法であればよく、例えば、エバポレーターによる減圧濃縮、加熱条件下の減圧乾燥が挙げられる。乾燥後の医薬原体担持体はそのまま使用してもよいし、必要に応じて粉砕又は解砕処理を行ってもよい。
［医薬原体担持体の使用態様］
本医薬原体担持体は、そのままでも使用することが可能であるが、賦形剤等を配合して錠剤として用いることも可能である。また、貼付剤や吸入剤として用いることも可能である。
また、本医薬原体担持体は、通常、水媒体、特に体液に接することで、担持している医薬原体を放出する。このため、本医薬原体担持体からの医薬原体の放出性として、下記溶出試験液第１液や第２液を用いた。
本医薬原体担持体は、そのままでも使用することが可能であるが、賦形剤等を配合して錠剤として用いることも可能である。また、貼付剤や吸入剤として用いることも可能である。
また、本医薬原体担持体は、通常、水媒体、特に体液に接することで、担持している医薬原体を放出する。このため、本医薬原体担持体からの医薬原体の放出性として、下記溶出試験液第１液や第２液を用いた。
以下実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
本実施例及び比較例では、下記表１示す親水性シリカＡ〜Ｃを使用した。
なお、シリカＡは、国際公開第２０１２／０５７０８６号に記載の方法に基づいて合成し、シリカＢは、従来公知の乾式法に基づいて合成したものである。また、シリカＣは市販品を使用した。
これらシリカの各物性値の測定方法は以下に示すとおりである。
なお、シリカＡは、国際公開第２０１２／０５７０８６号に記載の方法に基づいて合成し、シリカＢは、従来公知の乾式法に基づいて合成したものである。また、シリカＣは市販品を使用した。
これらシリカの各物性値の測定方法は以下に示すとおりである。
・粒径（体積基準粒径Ｄ50）
エタノール４０ｍｌとシリカ０．０１ｇとを混合し、日本エマソン株式会社製の超音波洗浄機Ｂ１５１０Ｊ−ＭＴで３分間分散させたものを、ベックマン・コールター株式会社製、マルチサイザーＩＩＩを用い、アパチャーチューブ５０μｍを用いて、粒度分布の測定を行った。得られた体積基準の粒度分布におけるＤ50（μｍ）の値を求めた。
エタノール４０ｍｌとシリカ０．０１ｇとを混合し、日本エマソン株式会社製の超音波洗浄機Ｂ１５１０Ｊ−ＭＴで３分間分散させたものを、ベックマン・コールター株式会社製、マルチサイザーＩＩＩを用い、アパチャーチューブ５０μｍを用いて、粒度分布の測定を行った。得られた体積基準の粒度分布におけるＤ50（μｍ）の値を求めた。
・比表面積
測定対象のサンプルを、１ｋＰａ以下の真空下において２００℃の温度で３時間以上乾燥させ、その後、液体窒素温度における窒素の吸着側のみの吸着等温線を測定し、該吸着等温線をＢＥＴ法により解析した。この際の解析に用いる圧力範囲は、相対圧０．１〜０．２５の範囲である。
測定対象のサンプルを、１ｋＰａ以下の真空下において２００℃の温度で３時間以上乾燥させ、その後、液体窒素温度における窒素の吸着側のみの吸着等温線を測定し、該吸着等温線をＢＥＴ法により解析した。この際の解析に用いる圧力範囲は、相対圧０．１〜０．２５の範囲である。
・細孔容積及び細孔半径のピーク値
前記表１の細孔容積（ｍｌ／ｇ）は、前記比表面積を測定する際に取得した吸着側の吸着等温線をＢＪＨ法（Barrett, E. P.; Joyner, L. G.; Halenda, P. P., J. Am. Chem. Soc. 73, 373 (1951)）により解析することで得られる細孔半径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下の細孔に由来する容積である。
細孔半径のピーク値（ｎｍ）は、前記吸着等温線をＢＪＨ法によって解析し、細孔半径の対数による累積細孔容積の微分を縦軸にとり、細孔半径を横軸にとってプロットした細孔分布曲線（体積分布曲線）の最大のピーク値をとる細孔半径の値である。
また、表１における細孔半径が１０〜５０ｎｍの割合（％）は、下記式に基づいて算出した。なお、下記式における、細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積及びシリカが有する全細孔の容積は、前記（細孔半径１〜１００ｎｍの）細孔容積と同様の方法で測定した。
細孔半径が１０〜５０ｎｍの割合（％）＝細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積×１００／シリカが有する全細孔の容積
前記表１の細孔容積（ｍｌ／ｇ）は、前記比表面積を測定する際に取得した吸着側の吸着等温線をＢＪＨ法（Barrett, E. P.; Joyner, L. G.; Halenda, P. P., J. Am. Chem. Soc. 73, 373 (1951)）により解析することで得られる細孔半径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下の細孔に由来する容積である。
細孔半径のピーク値（ｎｍ）は、前記吸着等温線をＢＪＨ法によって解析し、細孔半径の対数による累積細孔容積の微分を縦軸にとり、細孔半径を横軸にとってプロットした細孔分布曲線（体積分布曲線）の最大のピーク値をとる細孔半径の値である。
また、表１における細孔半径が１０〜５０ｎｍの割合（％）は、下記式に基づいて算出した。なお、下記式における、細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積及びシリカが有する全細孔の容積は、前記（細孔半径１〜１００ｎｍの）細孔容積と同様の方法で測定した。
細孔半径が１０〜５０ｎｍの割合（％）＝細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積×１００／シリカが有する全細孔の容積
・吸油量
ＪＩＳ Ｋ ５６００−１３−１に準じた方法により吸油量を測定した。具体的には、測定対象のサンプル０．４ｇを、ガラス板の上に広げ、オレイン酸を滴下しながら練り混んでいく。ペーストが滑らかな硬さになった時点を終点とする。このペーストは、割れたり、ぼろぼろになったりせず広げることができ、且つ、ガラス板に軽く付着する程度のものである。滴下したオレイン酸の体積を、シリカ１００ｇ当たりに換算したものが、吸油量（ｍｌ／１００ｇ）である。
ＪＩＳ Ｋ ５６００−１３−１に準じた方法により吸油量を測定した。具体的には、測定対象のサンプル０．４ｇを、ガラス板の上に広げ、オレイン酸を滴下しながら練り混んでいく。ペーストが滑らかな硬さになった時点を終点とする。このペーストは、割れたり、ぼろぼろになったりせず広げることができ、且つ、ガラス板に軽く付着する程度のものである。滴下したオレイン酸の体積を、シリカ１００ｇ当たりに換算したものが、吸油量（ｍｌ／１００ｇ）である。
・かさ密度
日本薬局方に記載のかさ密度測定法第１法に従い測定した。シリカの凝集体を解砕するために、測定前に、測定対象のシリカを、２ｍｍの目開きを持つふるいに通した。ふるいを通過させたシリカ約５ｇ（使用したシリカ量（ｇ）をＭｇとする。）を、圧密せずに乾いた１００ｍＬメスリンダーに静かに入れた。必要に応じて紛体層の上面を圧密せずに注意深くならし、ゆるみかさ体積（Ｖ）を最小目盛単位まで読み取った。Ｍ／Ｖによってかさ密度（ｇ／ｌ）を算出した。
日本薬局方に記載のかさ密度測定法第１法に従い測定した。シリカの凝集体を解砕するために、測定前に、測定対象のシリカを、２ｍｍの目開きを持つふるいに通した。ふるいを通過させたシリカ約５ｇ（使用したシリカ量（ｇ）をＭｇとする。）を、圧密せずに乾いた１００ｍＬメスリンダーに静かに入れた。必要に応じて紛体層の上面を圧密せずに注意深くならし、ゆるみかさ体積（Ｖ）を最小目盛単位まで読み取った。Ｍ／Ｖによってかさ密度（ｇ／ｌ）を算出した。
［実施例１］
２００ｍＬのナス型フラスコに、イブプロフェン１．０ｇとアセトン５０ｍＬとを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加し、室温で振盪し均一に分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率９２％で医薬原体担持体を得た。
２００ｍＬのナス型フラスコに、イブプロフェン１．０ｇとアセトン５０ｍＬとを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加し、室温で振盪し均一に分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率９２％で医薬原体担持体を得た。
［実施例２］
実施例１における振盪の代わりに、ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射による分散を行った以外は実施例１と同様の操作にて、回収率８５％で医薬原体担持体を得た。
実施例１における振盪の代わりに、ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射による分散を行った以外は実施例１と同様の操作にて、回収率８５％で医薬原体担持体を得た。
［実施例３］
オーバーヘッドスターラーを備えた２００ｍＬの三ツ口フラスコに、親水性シリカＡを２．３ｇ加え、６０℃に加熱した。イブプロフェン１．０ｇを５０ｍＬのアセトンに溶解させたイブプロフェン溶液を調製し、１００ｍＬの滴下ロートに入れて、撹拌下、窒素ガスでアセトンを蒸発させながらイブプロフェン溶液を滴下することで、医薬原体担持体の湿体を得た。得られた湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率８７％で医薬原体担持体を得た。
オーバーヘッドスターラーを備えた２００ｍＬの三ツ口フラスコに、親水性シリカＡを２．３ｇ加え、６０℃に加熱した。イブプロフェン１．０ｇを５０ｍＬのアセトンに溶解させたイブプロフェン溶液を調製し、１００ｍＬの滴下ロートに入れて、撹拌下、窒素ガスでアセトンを蒸発させながらイブプロフェン溶液を滴下することで、医薬原体担持体の湿体を得た。得られた湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率８７％で医薬原体担持体を得た。
［比較例１〜２］
親水性シリカＡの代わりに、親水性シリカＢ（比較例１）又は親水性シリカＣ（比較例２）を用いた以外は実施例１と同様の操作にて医薬原体担持体を調製した。回収率は比較例１が９３％、比較例２が８８％であった。
親水性シリカＡの代わりに、親水性シリカＢ（比較例１）又は親水性シリカＣ（比較例２）を用いた以外は実施例１と同様の操作にて医薬原体担持体を調製した。回収率は比較例１が９３％、比較例２が８８％であった。
＜溶出試験＞
医薬原体担持体０．６６ｇ（医薬原体２００ｍｇ相当）を秤量し、日本薬局方溶出試験法のパドル法に従い、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いて溶出試験を行った。試験液の温度は３７±０．５℃、回転数は７５ｒｐｍとした。医薬原体担持体を添加してから、５分、１０分、１５分、３０分後、さらに、以降１５分毎に１回ずつ、１２０分までサンプリングを行い、得られたサンプルを直ちにシリンジフィルターを用いてろ過し、ＵＶ検出器を用いた高速液体クロマトグフィー（ＨＰＬＣ）により、医薬原体のピーク面積から前述のとおり溶出率（％）を算出した。
また、前記医薬原体担持体の代わりに、イブプロフェン原体（ＩＢＰ結晶）を用いた以外は、前記と同様にしてＩＢＰ結晶の溶出試験を行った。
結果を表２に示す。また、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体、又は、ＩＢＰ結晶（イブプロフェン）を用いた場合の溶出試験の結果を図４に示す。
医薬原体担持体０．６６ｇ（医薬原体２００ｍｇ相当）を秤量し、日本薬局方溶出試験法のパドル法に従い、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いて溶出試験を行った。試験液の温度は３７±０．５℃、回転数は７５ｒｐｍとした。医薬原体担持体を添加してから、５分、１０分、１５分、３０分後、さらに、以降１５分毎に１回ずつ、１２０分までサンプリングを行い、得られたサンプルを直ちにシリンジフィルターを用いてろ過し、ＵＶ検出器を用いた高速液体クロマトグフィー（ＨＰＬＣ）により、医薬原体のピーク面積から前述のとおり溶出率（％）を算出した。
また、前記医薬原体担持体の代わりに、イブプロフェン原体（ＩＢＰ結晶）を用いた以外は、前記と同様にしてＩＢＰ結晶の溶出試験を行った。
結果を表２に示す。また、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体、又は、ＩＢＰ結晶（イブプロフェン）を用いた場合の溶出試験の結果を図４に示す。
この結果からも明らかなように、本医薬原体担持体は、ＩＢＰ結晶に比べて飛躍的に溶解性が向上しているとともに、溶解性が長時間にわたって持続していることがわかる。一方シリカＢやＣにＩＢＰを担持させた担持体においてもＩＢＰ結晶と比べて溶解性の向上効果が認められるものの、本医薬原体担持体と比較すると、医薬原体の溶解性が低く、本医薬原体担持体は、シリカＢやＣを用いた場合に比べても、医薬原体の高い溶解性向上効果を有していることが分かる。
＜Ｘ線結晶回折ピーク＞
ＩＢＰ結晶、又は、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折ピークを、株式会社リガク製、Ｘ線回折分析装置 ＳｍａｒｔＬａｂを用い、管電圧−電流：４０ｋＶ−３０ｍＡ、測定角：５〜３５ｄｅｇの条件で測定した。
ＩＢＰ結晶のピークを図１上図として示し、実施例１で得られた医薬原体担持体のピークを図２上図として示し、比較例１で得られた医薬原体担持体のピークを図３上図として示す。
ＩＢＰ結晶、又は、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折ピークを、株式会社リガク製、Ｘ線回折分析装置 ＳｍａｒｔＬａｂを用い、管電圧−電流：４０ｋＶ−３０ｍＡ、測定角：５〜３５ｄｅｇの条件で測定した。
ＩＢＰ結晶のピークを図１上図として示し、実施例１で得られた医薬原体担持体のピークを図２上図として示し、比較例１で得られた医薬原体担持体のピークを図３上図として示す。
＜ＤＳＣチャート＞
ＩＢＰ結晶、又は、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを、株式会社リガク製、示差走査熱量計 ＤＳＣ８２３０を用い、昇温速度１０℃／ｍｉｎにて測定した。
ＩＢＰ結晶のＤＳＣチャートを図１下図として示し、実施例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを図２下図として示し、比較例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを図３下図として示す。
ＩＢＰ結晶、又は、実施例１若しくは比較例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを、株式会社リガク製、示差走査熱量計 ＤＳＣ８２３０を用い、昇温速度１０℃／ｍｉｎにて測定した。
ＩＢＰ結晶のＤＳＣチャートを図１下図として示し、実施例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを図２下図として示し、比較例１で得られた医薬原体担持体のＤＳＣチャートを図３下図として示す。
［実施例４］
２００ｍＬのナス型フラスコにエゼチミブ（ＥＴＢ）１．０ｇとアセトン５０ｍＬとを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射により分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率９７％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＥＴＢが非晶質体であること、ＥＴＢが細孔内に担持されていることを確認した。
２００ｍＬのナス型フラスコにエゼチミブ（ＥＴＢ）１．０ｇとアセトン５０ｍＬとを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射により分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率９７％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＥＴＢが非晶質体であること、ＥＴＢが細孔内に担持されていることを確認した。
＜溶出試験＞
前記溶出試験と同様にして、得られた医薬原体担持体又はエゼチミブ原体（ＥＴＢ結晶）の溶出試験を行った。なお、この試験では、前記と同様の溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いた場合と、溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）を用いた場合の試験を行った。
結果を表３に示す。また、溶出試験液第１液を用いた場合の溶出試験結果を図５に、溶出試験液第２液を用いた場合の溶出試験の結果を図６に示す。
前記溶出試験と同様にして、得られた医薬原体担持体又はエゼチミブ原体（ＥＴＢ結晶）の溶出試験を行った。なお、この試験では、前記と同様の溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いた場合と、溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）を用いた場合の試験を行った。
結果を表３に示す。また、溶出試験液第１液を用いた場合の溶出試験結果を図５に、溶出試験液第２液を用いた場合の溶出試験の結果を図６に示す。
［実施例５］
２００ｍＬのナス型フラスコにセレコキシブ（ＣＸＢ）１．０ｇとアセトン５０ｍＬを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射により分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率８８％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＣＸＢが非晶質体であること、ＣＸＢが細孔内に担持されていることを確認した。
２００ｍＬのナス型フラスコにセレコキシブ（ＣＸＢ）１．０ｇとアセトン５０ｍＬを加え、室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて２０分間超音波照射により分散させた。得られた分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。該湿体を５０℃で減圧乾燥し、回収率８８％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＣＸＢが非晶質体であること、ＣＸＢが細孔内に担持されていることを確認した。
＜溶出試験＞
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体又はセレコキシブ原体（ＣＸＢ結晶）の、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）又は溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）を用いた溶出試験を行った。
結果を表４に示す。また、溶出試験液第１液を用いた場合の溶出試験結果を図７に、溶出試験液第２液を用いた場合の溶出試験の結果を図８に示す。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体又はセレコキシブ原体（ＣＸＢ結晶）の、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）又は溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）を用いた溶出試験を行った。
結果を表４に示す。また、溶出試験液第１液を用いた場合の溶出試験結果を図７に、溶出試験液第２液を用いた場合の溶出試験の結果を図８に示す。
［実施例６］
２００ｍＬのナス型フラスコにアジルサルタン（ＡＺＬ）１．０ｇとアセトン４０ｍＬ及びジメチルスルホキシド１０ｍＬを加え室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて、２０分間超音波照射により分散させた。分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。湿体を６０℃で減圧乾燥し、回収率９８％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＡＺＬが非晶質体であること、ＡＺＬが細孔内に担持されていることを確認した。
２００ｍＬのナス型フラスコにアジルサルタン（ＡＺＬ）１．０ｇとアセトン４０ｍＬ及びジメチルスルホキシド１０ｍＬを加え室温で均一に溶解させた。続いて親水性シリカＡ２．３ｇを添加した。ナス型フラスコを超音波バスに浸漬させて、２０〜５０℃にて、２０分間超音波照射により分散させた。分散液を４０℃のロータリーエバポレーターにて濃縮し、医薬原体担持体の湿体を得た。湿体を６０℃で減圧乾燥し、回収率９８％で医薬原体担持体を得た。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体のＸ線結晶回折及びＤＳＣ測定を行い、該医薬原体担持体に担持されたＡＺＬが非晶質体であること、ＡＺＬが細孔内に担持されていることを確認した。
＜溶出試験＞
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体又はアジルサルタン原体（ＡＺＬ結晶）の、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いた溶出試験を行った。
結果を表５及び図９に示す。
前記と同様にして、得られた医薬原体担持体又はアジルサルタン原体（ＡＺＬ結晶）の、溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用いた溶出試験を行った。
結果を表５及び図９に示す。
Claims (5)
- ＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにあるシリカに、医薬原体が担持された、医薬原体担持体。
- 前記シリカにおける細孔半径が１０〜５０ｎｍの範囲にある細孔の容積が、全細孔容積中の６０％以上である、請求項１に記載の医薬原体担持体。
- 前記シリカが親水性である、請求項１又は２に記載の医薬原体担持体。
- 医薬原体担持体に担持された医薬原体が非晶質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬原体担持体。
- 有機溶媒に医薬原体を溶解させた後、シリカを添加し、有機溶媒を除去する工程を含み、
前記シリカのＢＪＨ法による細孔半径１〜１００ｎｍの細孔の容積が３．０〜５．０ｍｌ／ｇであり、且つ、ＢＪＨ法による細孔半径のピークが１０〜５０ｎｍにある、
請求項１に記載の医薬原体担持体の製造方法。
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