JPWO2018198470A1 - 撮像対象分析用装置、流路構造、撮像用部材、撮像方法、及び撮像対象分析用システム - Google Patents
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Abstract
Description
1.ステージをX方向及びY方向に移動させて、撮影したい視野を選択する。
2.必要に応じてステージをZ方向に移動させて、フォーカスを調整する。
3.撮影によりデジタル画像を得る。
4.上記2及び3を繰り返して、選択された視野においてフォーカスが変更された画像を複数得る。
5.上記1〜4を繰り返して、撮影したい複数の視野における画像を得る。
このワークフローにおいて、ステージをX方向及びY方向に移動させる上記1の工程は機械的な移動が必要であるため、時間を要する。また、上記2のフォーカス調整工程は、ステージの機械的な移動を伴わない場合は上記1よりも時間はかからないが、やはり時間を要する。また、上記4において得るべき画像の数が多くなる場合は、上記2のフォーカス調整工程に要する時間も多くなる。
デジタル画像を撮影するセンサが高速化することによって上記3の処理は高速化が期待できる。しかしながら、機械的な移動を伴う上記1及び2の工程は時間がかかるので、顕微鏡を用いた試料のデジタル画像を取得するための処理全体には時間がかかる。
本技術の一つの実施態様において、前記流路構造は、前記撮像用流路に前記流体を導入する流体導入流路を少なくとも1つ備えていてよい。
本技術の一つの実施態様において、前記流体導入流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なりうる。
本技術の一つの実施態様において、前記流路構造は、前記流体導入流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体導入流路が前記光軸上で合流していてよい。
本技術の一つの実施態様において、前記流路構造は、前記撮像用流路を通過した前記流体を前記流路構造外に排出する流体排出流路を少なくとも1つ備えていてよい。
本技術の一つの実施態様において、前記流体排出流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なりうる。
本技術の一つの実施態様において、前記流路構造は、前記流体排出流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体排出流路が前記撮像用流路から分岐していてよい。
本技術の一つの実施態様において、前記流体が液体でありうる。
本技術の一つの実施態様において、前記流体が生体から得られる液体でありうる。
本技術の一つの実施態様において、前記流体が尿又は尿由来の液体でありうる。
本技術の一つの実施態様において、前記流路構造が振動子を備えられていてよい。
本技術の一つの実施態様において、前記撮像用流路の位置が前記対物レンズに対して固定された状態で前記撮像が行われうる。
本技術の一つの実施態様において、前記撮像が複数回行われうる。
本技術の一つの実施態様において、前記複数回の撮像のフレームレートが、前記撮像において焦点が合わせられた領域での前記流体の流速を被写界深度で除して得られた商の数値以上でありうる。
本技術の一つの実施態様において、前記方法は、前記複数回の撮像により得られた画像データに基づき、前記撮像対象の立体形状に関する像を得ることをさらに含みうる。
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用装置を提供する。
本技術の一つの実施態様において、前記撮像用部材が取り替え可能でありうる。
本技術の一つの実施態様において、前記撮像用流路の横断面の面積が、前記対物レンズの視野の面積よりも大きくてよい。
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用システムを提供する。
1.従来技術の説明
2.本技術の基本概念
3.第1の実施形態(流路構造及び撮像用部材)
(1)第1の実施形態の説明
(2)第1の実施形態の第1の例(流路構造)
(3)第1の実施形態の第2の例(流路構造)
(4)第1の実施形態の第3の例(流路構造)
(5)第1の実施形態の第4の例(流路構造)
(6)第1の実施形態の第5の例(流路チップ)
(7)第1の実施形態の第6の例(流路チップ)
4.第2の実施形態(撮像方法)
(1)第2の実施形態の説明
(2)第2の実施形態の第1の例(撮像方法)
(3)第2の実施形態の第2の例(撮像方法)
5.第3の実施形態(撮像対象分析用装置)
(1)第3の実施形態の説明
(2)第3の実施形態の例(撮像対象分析用装置)
6.第4の実施形態(撮像対象分析用システム)
(1)第4の実施形態の説明
(2)第4の実施形態の例(撮像対象分析用システム)
次に、ステージ位置制御装置103は、ステージをX方向及び/又はY方向に移動させて、別の視野を、対物レンズの視野内に移動させる。そして、この視野についても、上記のとおり、複数のフォーカス位置での標本のデジタル画像を得る。
以上のように標本のデジタル画像を複数取得するには、ステージ101の機械的な移動を必要とするため時間がかかる。
本技術において、上記「1.従来技術の説明」で述べたようにX方向及び/又はY方向に視野を移動させなくてよい。本技術に従い複数回撮像を行うことで、対物レンズの視野を移動することなく、複数の視野において撮像を行ったときと同様の画像情報が得られる。
また、本技術において、上記「1.従来技術の説明」で述べたように対物レンズを操作して焦点を撮像対象に合わせる必要がない。本技術において、領域203に焦点が合わせられた後は、対物レンズの焦点を調整する工程を行うことなく、撮像対象を撮像することが可能である。
前記領域は、対物レンズの視野と被写界深度とにより規定されうる。例えば、視野が円形である場合、当該領域は、被写界深度を高さとする円柱状の領域でありうる。
対物レンズの視野は、当業者により適宜選択されてよく、例えば撮像用流路内の横断面のいずれかの範囲をカバーするように選択されてよく、又は、撮像用流路内の横断面の全てをカバーするように選択されていてもよい。
被写界深度は、当業者により適宜選択されてよく、例えば対物レンズの種類を選択することで所望の被写界深度が選択されうる。
また、本技術において、撮像対象を含んだ流体は、撮像用流路内を、光源から対物レンズに向かって流れてもよく又は対物レンズから光源に向かって流れてもよい。本技術の流路構造は、撮像用流路の方向が重力の作用方向若しくは当該作用方向となるように構成されていてよく、又は、重力の作用方向に対して水平方向若しくはななめ方向となるように構成されていてもよい。
本技術の流路構造を用いた1回の撮像処理において前記撮像用流路内を流される流体の量は、例えば0.1μl〜10ml、特には0.2μl〜1ml、特には0.3μl〜500μl、より特には0.5μl〜100μl、より特には1μl〜50μlでありうる。例えば、尿に対する一般的な鏡検法において、約4.5μlの尿を濃縮した試料が顕微鏡観察に付される。本技術の流路構造を用いた1回の撮像処理に、上記量の尿が、濃縮されることなく付されうる。当該撮像処理によって、従来よりも短い時間で、尿中の固形成分の画像を得ること及び/又は尿中の固形成分の解析を行うことが可能となる。
前記細胞には、動物細胞(尿に含まれる細胞及び血球系細胞など)および植物細胞が含まれうる。前記生体由来固形成分として、例えば、生体中で生成される結晶類を挙げることができる。前記微生物には、大腸菌などの細菌類、イースト菌などの菌類などが含まれうる。前記合成粒子は、例えば有機若しくは無機高分子材料又は金属などからなる粒子でありうる。有機高分子材料には、ポリスチレン、スチレン・ジビニルベンゼン、及びポリメチルメタクリレートなどが含まれうる。無機高分子材料には、ガラス、シリカ、及び磁性体材料などが含まれうる。金属には、金コロイド及びアルミなどが含まれうる。
本技術に従う流路構造の一つの実施態様において、本技術の流路構造中の撮像用流路の横断面の形状は、対物レンズの視野の形状と同じであるか又は対物レンズの視野を全てカバーするような形状でありうる。例えば、前記撮像用流路の横断面の面積は、対物レンズの視野の面積より大きくてよく、例えば対物レンズの視野の面積の1.01倍〜4倍、特には1.1倍〜3倍、より特には1.2倍〜2.5倍でありうる。
また、本技術に従う流路構造の他の実施態様において、本技術の流路構造中の撮像用流路は、例えば1つ〜5つ、特には1つ〜3つ、より特には1つの撮像対象、例えば細胞など、が通ることができる大きさを有しうる。
本技術の流路構造の一つの実施態様において、対物レンズの視野が円である場合、本技術の流路構造中の撮像用流路の横断面は、対物レンズの視野の円の直径と同じ直径を有する円であるか、又は、対物レンズの視野の円の直径より大きな直径、例えば1.01倍〜2倍の直径、特には1.05倍〜1.7倍の直径、より特には1.1倍〜1.5倍の直径、を有する円でありうる。例えば、対物レンズの視野が直径1mmの円である場合、本技術の流路構造中の撮像用流路の横断面は、例えば直径1mm〜2mm、特には直径1.05mm〜1.7mm、特には直径1.1〜1.5mmの円でありうる。
光源408から発せられた光は、照明光学系409を介して撮像用流路403に当てられる。また、撮像用流路403内に、対物レンズ407の焦点が合わせられている領域410がある。領域410の像が、対物レンズ407を介して観察可能である。領域410の像は、結像光学系411を介してイメージセンサ412により画像データとして取得される。取得された画像データは、イメージセンサ412から制御部413に送られる。
液体導入流路401及び402への流体の導入は、ポンプ414により行われる。流体の流速は、流量センサ415により測定される。流量センサ415により測定された流体の流速に関するデータは、制御部413に送られる。制御部413は、当該流速に関するデータに基づき、例えばポンプ414による送液量などを制御する。これにより、流体の流速が制御されうる。
本技術において、流体導入流路と撮像用流路との間に明確な境界は設定されなくてもよい。例えば、或る流路が、本技術に従う撮像が行われる領域を有していれば、当該流路は撮像用流路と言え、当該流路が、当該領域に流体を流すものであれば、当該流路は流体導入流路とも言える。また、本技術において、撮像用流路と流体排出流路との間にも明確な境界は設定されなくてよい。例えば、或る流路が、本技術に従う撮像が行われる領域を有していれば、当該流路は撮像用流路と言え、当該流路が、当該撮像用流路を通過した流体を流路構造外に排出するものであれば、当該流路は流体排出流路とも言える。
例えば、対物レンズの開口数NAが0.5である場合、被写界深度は約4μmである。そこで、撮像対象が約4μm移動する毎に撮像を行うことで得られた画像を重ねるように画像データを処理することで、撮像対象の立体的な画像データが得られる。被写界深度が4μmであり且つ領域410での流速が0.5mm/sであるならば、撮像フレームレートを0.5mm/s÷4μm=125fps(1秒当たりのフレーム数)と設定することにより立体的な画像データの作成に適した複数の画像データが得られる。また、被写界深度及び撮像フレームレートが固定されている場合は、流速を所定の値に設定することによって、立体的な画像データの作成に適した複数の画像データを得ることが可能となる。
なお、撮像用流路402内の流速は、当該流路の中央部分で最も速く、流路の壁面に近づくにつれて遅くなりうる。撮像フレームレートは、例えば流路の中央部分での最も速い流速に基づき設定されうる。これにより、より遅い流速部分での立体的な画像データの作成も可能となる。
また、振動子415は、制御部413に接続されている。制御部413は、振動の位相と撮像のタイミングとを同期させる。これにより、対物レンズに対して、焦点が合わせられている領域を一定とすることができる。その結果、振動による撮像への影響が減少される。
図6において、流路構造600は、流体導入流路601及び602、撮像用流路603、並びに流体排出流路604を備えられている。流路構造600内を撮像対象606、例えば生体由来固形物など、が流れている。対物レンズ607及び光源609が、撮像用流路603を挟むように配置されている。流体導入流路601及び602の方向は、対物レンズ607の光軸に対して90度未満の角度を形成してよい。図6では、当該方向は、約30〜90度の角度を形成している。また、流体排出流路604の方向は、光軸に対して例えば45〜90度の角度を形成してよい。図6では、当該方向は、90度の角度を形成している。流体排出流路は、図6では1つであるが、例えばもう1つの流体排出流路を、流体排出流路604と反対側に設けてもよい。光源609、照明光学系610、及び結像光学系611は、対物レンズ607による領域608の結像を可能とするように適宜配置されうる。
光源609から発せられた光は、照明光学系610を介して撮像用流路603に当てられる。また、撮像用流路603内に、対物レンズ607の焦点が合わせられている領域608がある。領域608の像が、対物レンズ607を介して観察可能である。領域608の像は、結像光学系611を介してイメージセンサ612により画像データとして取得される。取得された画像データは、イメージセンサ612から制御部(図示せず)に送られる。
図6の流路構造において、流体の流速はポンプにより制御されてよい。又は、前記光軸の方向が重力の作用方向と同じとなるように流路構造を配置した場合、流体が導入される投入口の高さと流体が排出される排出口の高さとの差によって、流体の流速を制御することもできる。
図9の流路チップ900は、流体に直接接触させられる。流体毎に、流路チップを交換することで、流体間でのコンタミネーションが回避される。
本技術の撮像方法において用いられる撮像用流路は、上記「3.第1の実施形態(流路構造及び撮像用部材)」において説明したとおりであるので、当該撮像用流路に関する説明は省略する。
本技術において、撮像用流路の位置が対物レンズに対して固定された状態とは、撮像時の前記位置と前記対物レンズとの相対的な位置関係が固定されていることをいう。前記固定された状態とは、撮像用流路の位置が対物レンズに対して物理的に固定されていること、及び、撮像用流路の位置が対物レンズに対して各撮像の間で同じであることを包含する。後者の例は、例えば、撮像用流路が振動子により所定間隔で振動され、且つ、当該振動子による振動の位相と対物レンズを介した撮像間隔とが同期されている場合である。当該位相と当該撮像間隔との同期により、当該対物レンズを介した撮像において焦点が合わせられている領域が各撮像の間で同一となりうる。
また、当該複数回の撮影は連続的に行われうる。連続的な複数回の撮影により得られた画像を重ねるように画像データを処理することで、図3に示すような立体的な画像データが得られる。当該立体的な画像データに基づき、撮像対象の立体形状の把握をより正確に行なうことが可能となる。
連続的な複数回の撮影により得られた画像を重ねるように画像データを処理する技術として、当業者に既知の手法が用いられてよい。当該手法の例として、いわゆるZスタックに関する技術を挙げることができる。当該技術として、例えば特開2017−058704号公報に記載されたものを挙げることができるが、この文献に記載されたものに限定されない。
すなわち、本技術の撮像方法の一つの実施態様において、前記複数回の撮像のフレームレートは、前記撮像において焦点が合わせられた領域での前記流体の流速を被写界深度で除して得られた商の数値以上でありうる。
前記撮像フレームレートと前記流速と前記被写界深度とがこの関係を満たすことで、得られる複数の画像データを重ねたときに、立体的な画像データのより正確な作成が可能となる。当該関係は、前記領域の少なくとも一部において成立していることが好ましい。当該関係は、前記領域の最も流速が速い部分、例えば撮像用流路の横断面の中心部分など、において成立していることが好ましい。
本技術の撮像方法の他の実施態様において、撮像間隔は、撮像対象が被写界深度分だけ光軸方向に移動するのに要する時間よりも長くてもよく、又は、短くてもよい。当該撮像間隔は、所望の画像データに応じて、当業者により適宜選択されうる。
さらに、前記解析において、判定された撮像対象の種類及び数に基づき、当該撮像対象を含む流体を提供した個体、例えばヒトなど、が疾患を有するかどうか、当該個体が有する疾患の種類、及び当該個体の体調が判定されうる。
さらに、当該尿又は尿由来試料中に含まれる固形成分の種類及び数に基づき、当該尿又は尿由来試料を提供した個体、例えばヒトなど、が疾患を有するかどうか、当該個体が有する疾患の種類、及び当該個体の体調が判定されうる。
判定される疾患の例として、例えば腎炎、腎結石、腎腫瘍、心不全、動脈硬化、尿路系の炎症、尿路結石、尿路腫瘍、ネフローゼ症候群、尿道炎、膀胱炎、及び高血圧などを挙げることができるがこれらに限定されない。
従来の尿沈渣では、所定数の視野における特定の細胞の数に基づき、健康状態の判定又は特定の疾患の有無が判断されていた。本技術において、より正確な固形成分のカウントが可能となるので、より正確な健康状態の判定又は特定の疾患の有無が行われうる。
ステップS103において、複数回の撮像により得られた複数の画像データが、撮像対象の立体的な画像を形成するように処理されてもよい。そして、当該処理により得られた撮像対象の立体形状に関するデータが、上記撮像装置又は上記データ格納装置に格納されてもよい。
ステップS103は、ステップS102と同時に行われてもよい。
また、ステップS204において、上記「(1)第2の実施形態の説明」においてステップS103に関して述べた立体的画像形成処理が行われてもよい。
本技術の撮像対象分析用装置に含まれる撮像用部材は、上記「3.第1の実施形態(流路構造及び撮像用部材)」において説明したとおりであるので、当該撮像用部材に関する説明は省略する。
本技術の撮像対象分析用システムに含まれる撮像用部材は、上記「3.第1の実施形態(流路構造及び撮像用部材)」において説明したとおりであるので、当該撮像用部材に関する説明は省略する。
また、本技術の撮像対象分析用システムに含まれる撮像部は、上記「5.第3の実施形態(撮像対象分析用装置)」において説明したとおりであるので、当該撮像部に関する説明は省略する。
〔1〕撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造を有する撮像用部材、及び
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用装置。
〔2〕前記撮像用部材が取り替え可能である、上記〔1〕に記載の撮像対象分析用装置。
〔3〕前記撮像用流路の横断面の面積が、前記対物レンズの視野の面積よりも大きい、上記〔1〕に記載の撮像対象分析用装置。
〔4〕撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造。
〔5〕前記撮像用流路に前記流体を導入する流体導入流路を少なくとも1つ備えている、上記〔4〕に記載の流路構造。
〔6〕前記流体導入流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なる、上記〔5〕に記載の流路構造。
〔7〕前記流体導入流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体導入流路が前記光軸上で合流している、上記〔5〕又は〔6〕に記載の流路構造。
〔8〕前記撮像用流路を通過した前記流体を前記流路構造外に排出する流体排出流路を少なくとも1つ備えている、上記〔4〕〜〔7〕のいずれか一つに記載の流路構造。
〔9〕前記流体排出流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なる、上記〔8〕に記載の流路構造。
〔10〕前記流体排出流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体排出流路が前記撮像用流路から分岐している、上記〔8〕又は〔9〕に記載の流路構造。
〔11〕前記流体が液体である、上記〔4〕〜〔10〕のいずれか一つに記載の流路構造。
〔12〕前記流体が生体から得られる液体である、上記〔4〕〜〔10〕のいずれか一つに記載の流路構造。
〔13〕前記流体が尿又は尿由来の液体である、上記〔4〕〜〔10〕のいずれか一つに記載の流路構造。
〔14〕前記流路構造が振動子を備えられている、上記〔4〕〜〔13〕のいずれか一つに記載の流路構造。
〔15〕上記〔4〕〜〔14〕のいずれか一つに記載の流路構造を含む撮像用部材。
〔16〕撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路において当該撮像対象を撮像することを含む撮像方法。
〔17〕前記撮像用流路の位置が前記対物レンズに対して固定された状態で前記撮像が行われる、上記〔16〕に記載の撮像方法。
〔18〕前記撮像が複数回行われる、上記〔16〕又は〔17〕に記載の撮像方法。
〔19〕前記複数回の撮像のフレームレートが、前記撮像において焦点が合わせられた領域での前記流体の流速を被写界深度で除して得られた商の数値以上である、上記〔18〕に記載の撮像方法。
〔20〕前記複数回の撮像により得られた画像データに基づき、前記撮像対象の立体形状に関する像を得ることをさらに含む、上記〔18〕又は〔19〕に記載の撮像方法。
〔21〕撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造を有する撮像用部材、及び
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用システム。
101 ステージ
102 対物レンズ
103 ステージ位置制御装置
201 流体の流れる方向
202 対物レンズ
203 焦点が合わせられている領域
204 被写界深度の光軸方向の距離
205、206 撮像対象
303 視野
400、600 流路構造
401、402、601、602 流体導入流路
403、603 撮像用流路
404、405、604、701、702 流体排出流路
406、606 撮像対象
407、607 対物レンズ
408 光源
409 照明光学系
410、608 焦点が合わせられている領域
411 結応光学系
412 イメージセンサ
413 制御部
414 ポンプ
415 流量センサ
416 振動子
800、900 撮像用流路チップ
801、802、901、902 流体導入流路
803、903 撮像用流路
804、904 流体排出流路
805、905 顕微鏡の対物レンズにより観察可能な領域
806 チューブ
906 撮像対象を含む流体
1200 撮像対象分析用装置
1201 撮像部
1202 撮像用部材
1203 光源部
1204 制御部
1205 撮像制御部
1206 流量制御部
1207 解析部
1208 画像解析部
1209 撮像対象判定部
1210 撮像対象カウント部
1211 ポンプ
1212 流量センサ
Claims (21)
- 撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造を有する撮像用部材、及び
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用装置。 - 前記撮像用部材が取り替え可能である、請求項1に記載の撮像対象分析用装置。
- 前記撮像用流路の横断面の面積が、前記対物レンズの視野の面積よりも大きい、請求項1に記載の撮像対象分析用装置。
- 撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造。
- 前記撮像用流路に前記流体を導入する流体導入流路を少なくとも1つ備えている、請求項4に記載の流路構造。
- 前記流体導入流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なる、請求項5に記載の流路構造。
- 前記流体導入流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体導入流路が前記光軸上で合流している、請求項5に記載の流路構造。
- 前記撮像用流路を通過した前記流体を前記流路構造外に排出する流体排出流路を少なくとも1つ備えている、請求項4に記載の流路構造。
- 前記流体排出流路の方向が前記撮像用流路の方向と異なる、請求項8に記載の流路構造。
- 前記流体排出流路を少なくとも2つ備えており、当該少なくとも2つの流体排出流路が前記撮像用流路から分岐している、請求項8に記載の流路構造。
- 前記流体が液体である、請求項4に記載の流路構造。
- 前記流体が生体から得られる液体である、請求項4に記載の流路構造。
- 前記流体が尿又は尿由来の液体である、請求項4に記載の流路構造。
- 前記流路構造が振動子を備えられている、請求項4に記載の流路構造。
- 請求項4に記載の流路構造を含む撮像用部材。
- 撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路において当該撮像対象を撮像することを含む撮像方法。
- 前記撮像用流路の位置が前記対物レンズに対して固定された状態で前記撮像が行われる、請求項16に記載の撮像方法。
- 前記撮像が複数回行われる、請求項16に記載の撮像方法。
- 前記複数回の撮像のフレームレートが、前記撮像において焦点が合わせられた領域での前記流体の流速を被写界深度で除して得られた商の数値以上である、請求項18に記載の撮像方法。
- 前記複数回の撮像により得られた画像データに基づき、前記撮像対象の立体形状に関する像を得ることをさらに含む、請求項18に記載の撮像方法。
- 撮像対象を含んだ流体が対物レンズの光軸と同じ方向に流れる撮像用流路を備える流路構造を有する撮像用部材、及び
前記対物レンズを介して前記撮像対象の撮像を行う撮像部
を備える撮像対象分析用システム。
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