JPWO2018174078A1 - ペプチド化合物およびその製造方法、スクリーニング用組成物、並びにペプチド化合物の選択方法 - Google Patents
ペプチド化合物およびその製造方法、スクリーニング用組成物、並びにペプチド化合物の選択方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018174078A1 JPWO2018174078A1 JP2019507701A JP2019507701A JPWO2018174078A1 JP WO2018174078 A1 JPWO2018174078 A1 JP WO2018174078A1 JP 2019507701 A JP2019507701 A JP 2019507701A JP 2019507701 A JP2019507701 A JP 2019507701A JP WO2018174078 A1 JPWO2018174078 A1 JP WO2018174078A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- peptide
- amino acid
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 281
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 264
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000013076 target substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 515
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 150
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 131
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 70
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 57
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 50
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 45
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 44
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 claims description 20
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 18
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005730 thiophenylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005559 triazolylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005565 oxadiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010187 selection method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 abstract description 117
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 abstract description 117
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 426
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 360
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 355
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 163
- -1 2-pentyl Chemical group 0.000 description 156
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 147
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 146
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 134
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 131
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 93
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 37
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 32
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 32
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RNDBDEZITHKFEU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C=C1Br RNDBDEZITHKFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 11
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 10
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 9
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- CXMGDPKCMBDKIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-bromoacetyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=N1 CXMGDPKCMBDKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 9
- MMFKXNDHZLQHBZ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2S)-4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-sulfanylidenebutanoate Chemical compound O(C(C)(C)C)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(=S)N MMFKXNDHZLQHBZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 7
- HIJAUEZBPWTKIV-JOCHJYFZSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 6
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 5
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- GTNSHAGOOXGCSA-UHFFFAOYSA-N 5-cyanothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C#N)S1 GTNSHAGOOXGCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RVRNLGDLHKVMCJ-NRFANRHFSA-N (2S)-3-(5-cyanothiophen-3-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CSC(=C1)C#N RVRNLGDLHKVMCJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- CVLOUTPKZUJTGV-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-(3-cyanophenyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC(C#N)=C1 CVLOUTPKZUJTGV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005098 Anticodon Proteins 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- IMKBFCDPIFTPLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=NC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 IMKBFCDPIFTPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- GORGQDZBRJIMDB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)=O)N=C1 GORGQDZBRJIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHILIIPKDAXSDM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2r)-3-iodo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CI)C(=O)OC(C)(C)C ZHILIIPKDAXSDM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABKCPOCZJZRVTI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethyl]-5-cyanothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1(=CC=C(S1)C#N)C(=O)NCCOCCOCCBr ABKCPOCZJZRVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 3
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDMAUEWHABFPNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-bromophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(=O)OCC DDMAUEWHABFPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- AUFLIBYMGKUBOZ-NSHDSACASA-N methyl 2-[2-[(2S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxopropyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound O(C(C)(C)C)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1SC=C(N=1)C1=NC(C(=O)OC)=CS1 AUFLIBYMGKUBOZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- CUGQQRDMGRLPSA-NRFANRHFSA-N (2S)-3-[4-[2-[2-[2-[(5-cyanothiophene-2-carbonyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCOCCOCCNC(=O)C2=CC=C(S2)C#N)C(=O)O CUGQQRDMGRLPSA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJLDGWFBYVRDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-n-propylpentan-3-amine Chemical compound CCCNC(C)(C(C)C)C(C)C NJJLDGWFBYVRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBTRXOQPWCJDCR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-formylphenoxy)acetonitrile Chemical compound BrC=1C=CC(=C(OCC#N)C=1)C=O LBTRXOQPWCJDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGDJUEZBMFELRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCOCCOCCOCCO)C=C1 FGDJUEZBMFELRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPAPDXHYNJKIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethoxypropanoic acid Chemical compound COC(CBr)(OC)C(O)=O CBPAPDXHYNJKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASHERDYVKIIBK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1 WASHERDYVKIIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIZMCFUMSHISLW-UHFFFAOYSA-M 4,5-dichlorodithiazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=NS[S+]=C1Cl NIZMCFUMSHISLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFYKPCQOWNXQCK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CSC(C#N)=N1 WFYKPCQOWNXQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BUKBSNYGSATIHL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-N-(12-hydroxydodecyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound C(=O)(C=1SC(=CC=1)C#N)NCCCCCCCCCCCCO BUKBSNYGSATIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URYWJCWGRRIHAJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(1-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole-4-carbothioamide Chemical compound C(C)(C=1OC(=C(N=1)C(=S)N)C)OCC1=CC=CC=C1 URYWJCWGRRIHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSLCBCWFDSVMU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzofuran-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C2C=C(C#N)OC2=C1 RFSLCBCWFDSVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009617 Inorganic Pyrophosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010009595 Inorganic Pyrophosphatase Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091060545 Nonsense suppressor Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141795 Ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122208 Ribonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 102000043871 biotin binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108700021042 biotin binding protein Proteins 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(N)C=C1 ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLSGXGKEWRJLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(N=CN1C1=CC=C(Br)C=C1)C(=O)OCC IOLSGXGKEWRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- JBIHUURVDHJTRF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(1-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CC(C=1OC(=C(N=1)C(=O)OC)C)OCC1=CC=CC=C1 JBIHUURVDHJTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091063796 miR-206 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WFECRYMZJXNQQC-IBGZPJMESA-N tert-butyl (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-iodopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CI)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 WFECRYMZJXNQQC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WGJGINMQCMATNP-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 WGJGINMQCMATNP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- NSNZHQVMWJPBPI-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OC(C)(C)C NSNZHQVMWJPBPI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- NVOBMVFMRGWEDF-DEOSSOPVSA-N (2S)-3-(2-cyano-1-benzothiophen-4-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=2SC(=CC=21)C#N NVOBMVFMRGWEDF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KAFBMWYHIRHMTL-IBGZPJMESA-N (2S)-3-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC=1SC=C(N=1)C#N KAFBMWYHIRHMTL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZLXGWIFYJVYPNB-QFIPXVFZSA-N (2S)-3-(6-cyanopyridin-2-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=NC(=CC=C1)C#N ZLXGWIFYJVYPNB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QUGGKHIHBLQLAM-QFIPXVFZSA-N (2S)-3-(6-cyanopyridin-3-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC=1C=NC(=CC=1)C#N QUGGKHIHBLQLAM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XEDRNPMHQDOWQC-VIFPVBQESA-N (2S)-3-[4-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=NC(=CS1)C2=NC(=CS2)C#N)C(=O)O XEDRNPMHQDOWQC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LNZWNWPPBSVTSN-SANMLTNESA-N (2S)-3-[4-[[2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)CNC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C4=CC=CC=C24)C(=O)O LNZWNWPPBSVTSN-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(prop-2-enoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OCC=C)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXQYACYLGRQJU-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 VZXQYACYLGRQJU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLHVTTHGADRRDX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1cn(cn1)-c1ccc(Br)cc1 YLHVTTHGADRRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQDRMIATIYQCY-JTQLQIEISA-N 2-[2-[(2S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxopropyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CC1=NC(=CS1)C2=NC(=CS2)C(=O)O)NC(=O)OC(C)(C)C NQQDRMIATIYQCY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1N VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKPPNEJUUOQRLE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1 KKPPNEJUUOQRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULRJCTJEIKOIPA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3h-dithiazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=C(Cl)SS[NH2+]1 ULRJCTJEIKOIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDUXMFGFGCJNGO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=N1 JDUXMFGFGCJNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTLCOOFUGHMJS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(Br)C(C#N)=N1 NTTLCOOFUGHMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLUSUZCSSZHDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(Br)C=C1C#N BDLUSUZCSSZHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=NNC=1C#N ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1C=O HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMCOOXGQFSTAY-UHFFFAOYSA-N 4-bromofuran-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=COC(C#N)=C1 KYMCOOXGQFSTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYVXBJLHPKUKS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CSC(C#N)=C1 DJYVXBJLHPKUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTUBDAAAIFZNA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C(O)COCCOCCOCCOC1=CC=C(C#N)N=C1 XVTUBDAAAIFZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYAXZQOMLBWNM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindazole-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)N=C(C#N)C2=C1 ZGYAXZQOMLBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRFOEOBGQYAQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(Br)C=C2C=CN(C2=N1)C AXRFOEOBGQYAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUFULNLPSLSMF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(Br)=CC2=C1NC=C2 KSUFULNLPSLSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJMSSUDAYFLPF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-N-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C(=O)(C=1SC(=CC=1)C#N)NCCOCCOCCO PRJMSSUDAYFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)S1 KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEKWNYGXNDQRO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)N=C1 YUEKWNYGXNDQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRPZHRJANATOQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(1-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C(C)(C=1OC(=C(N=1)C(=O)N)C)OCC1=CC=CC=C1 CWRPZHRJANATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBFLOYKWMYACT-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C=1C=NC=2N(C=1)C=C(N=2)C#N XRBFLOYKWMYACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPFVQLRAJDFOF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C=2C=NC=3N(C=2)C=C(N=3)C(=O)N)C=C1Br ARPFVQLRAJDFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVMQVKXQOHBSMI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C#N)Br IVMQVKXQOHBSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOJKHPQVGTGOJ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC(=C1)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C(=O)N)C=2 PEOJKHPQVGTGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEMXAFPAPECGA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C2C=C(C#N)SC2=C1 FTEMXAFPAPECGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBBSFOOIOHLPC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 CKBBSFOOIOHLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEBPTAKURBYRM-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=N1 HNEBPTAKURBYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWLFCFYDFRSPE-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 BXWLFCFYDFRSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJWSHXTYQXOKB-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC(Cl)=N1 ZSJWSHXTYQXOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAOYIOCUPZVPB-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(Cl)N=C1 DUAOYIOCUPZVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033346 Adenosine receptor A1 Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039860 G-protein coupled receptor 143 Human genes 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 description 1
- 101000799712 Homo sapiens Adenosine receptor A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000887425 Homo sapiens G-protein coupled receptor 143 Proteins 0.000 description 1
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001071437 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical class 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010026809 Peptide deformylase Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710146427 Probable tyrosine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 101710088839 Replication initiation protein Proteins 0.000 description 1
- 101710090029 Replication-associated protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018378 Tyrosine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 101710107268 Tyrosine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150020913 USP7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021013 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108700011958 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Proteins 0.000 description 1
- 229940126752 Ubiquitin-specific protease 7 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- UUBWXCHLJHRYJT-LNAOLWRRSA-N [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 UUBWXCHLJHRYJT-LNAOLWRRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 230000000689 aminoacylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UORZWSLWLANRJT-QMMMGPOBSA-N cyanomethyl (2S)-3-cyano-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OCC#N)CC#N UORZWSLWLANRJT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SFFDITYNQBKGDV-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC#N SFFDITYNQBKGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- JRMSIIFHZABOHG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propanoic acid Chemical compound ClCCl.CCC(O)=O JRMSIIFHZABOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-ZZXKWVIFSA-N ethyl (2e)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\Cl)=N/O UXOLDCOJRAMLTQ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTIZGGVIHVLIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-bromoacetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(=O)OCC YNTIZGGVIHVLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWIXZSYCVDVSBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C=1C=NC=2N(C=1)C=C(N=2)C(=O)OCC DWIXZSYCVDVSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSPMLMIYNWGMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(=O)OCC OLSPMLMIYNWGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYXIUHSZNHMAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=N1 COYXIUHSZNHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZSVVOJRQNBRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromoimidazo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)N=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 AUZSVVOJRQNBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYXPDQBCYLFBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(Br)C=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 JYYXPDQBCYLFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXUKJGNOMCPFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N1=CC(Br)=CN2N=C(C(=O)OCC)C=C21 UCXUKJGNOMCPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- RZRRJPNDKJOLHI-QFIPXVFZSA-N fmoc-4-nitro-l-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RZRRJPNDKJOLHI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 108010057757 methionyl-tRNA formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- KXQNUNVQTQGMMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(C(C)O)OC=1C KXQNUNVQTQGMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKPWAFKFYVTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromoacetyl)-5-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)C=1OC(=C(N=1)C(=O)OC)C NTKPWAFKFYVTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQILJXQNLUWVAK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyl-5-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(C(C)=O)OC=1C RQILJXQNLUWVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 210000002729 polyribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VLLGKVRQXXHELH-YFKPBYRVSA-N tert-butyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O VLLGKVRQXXHELH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4747—Apoptosis related proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B30/00—Methods of screening libraries
- C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
- C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
- C40B40/08—Libraries containing RNA or DNA which encodes proteins, e.g. gene libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
- C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/06—Biochemical methods, e.g. using enzymes or whole viable microorganisms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/10—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a tag for extracellular membrane crossing, e.g. TAT or VP22
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
- C07K2319/43—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a FLAG-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Abstract
Description
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
Xは、S、NH、またはOを示し、
Aは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはBが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示し、*はXと結合する位置を示し、
Bは、単結合または置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、ただし、AおよびBは同時に単結合ではなく、
Zは、ヒドロキシル基またはアミノ基を示し、
p個のRは、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
GはGが結合している炭素がAと一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
t1個のW1は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
t2個のW2は、同一または異なっていても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
Jは水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
n個のXaaはそれぞれ独立に任意のアミノ酸残基または任意のアミノ酸類縁体残基を示し、
m個のXbbはそれぞれ独立に任意のアミノ酸残基または任意のアミノ酸類縁体残基を示し、
pは、0〜4の整数を示し、
t1は、0〜6の整数を示し、
t2は、0〜6の整数を示し、
mは0〜20の整数を示し、
nは1〜20の整数を示す。
A1は、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはNが結合している炭素原子と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示し、*はSと結合する位置を示し、
p1個のR1は、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
t11個のW11は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
t21個のW21は、同一または異なっていても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
G1はG1が結合している炭素がA1と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
J1は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
p1は、0〜4の整数を示し、
t11は、0〜6の整数を示し、
t21は、0〜6の整数を示し、
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、<1>における定義と同様の意味を示す。
A2は、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはNが結合している炭素原子と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示し、*はSと結合する位置を示し、
G2はG2が結合している炭素がA2と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
p2個のR2は、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
J2は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
p2は0〜4の整数を示し、
q2は、0〜6の整数を示し、
ただし、p2とq2が同時に0になることはない。
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、<1>における定義と同様の意味を示す。
<5> 上記RまたはR1またはR2が、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、および置換基を有していてもよいフェニレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、<1>から<4>のいずれか一に記載のペプチド化合物またはその塩。
<6> 上記ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、<1>から<5>のいずれか一に記載のペプチド化合物またはその塩。
<7> 上記ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、<1>から<6>のいずれか一に記載のペプチド化合物またはその塩。
<9> <1>から<7>のいずれか一に記載のペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、上記標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択することを含む、標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩の選択方法。
<10> シアノ基を側鎖に有するアミノ酸残基またはアミノ酸類縁体残基をペプチド鎖中またはC末端に有し、下記式(2)の構造をN末端に有するペプチド鎖を製造する工程;および、
上記のシアノ基と、下記式(2)の構造とを反応させて、下記式(3)で表わされる結合を有する環状部を形成させる工程を含む、
ペプチド化合物またはその塩の製造方法。
Aは、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、
Bは、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、
Gは、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
*は、ペプチド鎖との結合部位を示し、
AおよびBは同時に単結合ではない:
<11> <10>に記載の方法により環状部を有するペプチド化合物を製造する工程;および
上記ペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、上記標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択する工程を含む、標的物質に結合するペプチド化合物の選択方法。
<12> 次の工程を含む、<11>に記載の選択方法。
(i)核酸ライブラリーを調製し、非天然アミノ酸でアシル化された伸長用tRNAを含む無細胞翻訳系によって翻訳し、非天然アミノ酸がペプチド配列にランダムに導入されたペプチド化合物を含むライブラリーを調製する工程;
(ii)ペプチドライブラリーを標的物質に接触させる工程;
(iii)標的物質に結合するペプチド化合物を選択する工程、
上記(i)の工程において、ライブラリーを構成する各ペプチド化合物がライブラリーを構成する各ペプチド化合物をコードする核酸配列から翻訳され、核酸配列とその翻訳産物であるペプチドが連結されて、in vitroディスプレイライブラリーが構築され、
上記(iii)の工程が、標的物質に結合するペプチド化合物をコードする核酸配列を決定し、核酸配列からペプチド配列を決定し、ペプチド化合物を選択することを含む。
m1個のQ1は、同一または異なってもよく、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基、および置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基の少なくとも1種を示し、
T1は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
n1は、0〜6の整数を示し、m1は、1から4の整数を示し、
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。
<14> 上記シアノ基を側鎖に有する上記アミノ酸残基および/または上記アミノ酸類縁体残基が下記式(5)で表わされる構造である、<10>から<12>のいずれか一に記載の方法。
l2個のQ2は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
n2個のQ3は、同一または異なっても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
m2個のQ4は、同一または異なっても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基、および置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基の少なくとも1種を示し、
T2は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
l2は、0〜6の整数を示し、
n2は、0〜6の整数を示し、
m2は、1〜4の整数を示し、
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。
<13>または<14>に記載の方法。
<16> 上記Q1またはQ4が、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、および置換基を有していてもよいフェニレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、<13>から<15>の何れか一に記載の方法。
<18> 上記式(2)が下記式から選ばれる少なくとも1つの構造である、<10>から<17>のいずれか一に記載の方法。
<20> 上記シアノ基と、上記式(2)の構造とを反応させて、上記式(3)で表わされる結合を形成させる工程の反応液のpHが6.0〜8.5である、<10>から<19>のいずれか一に記載の方法。
<21> 上記環状部を有するペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、<10>から<20>のいずれか一に記載の方法。
<22> 上記環状部を有するペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、<10>から<21>のいずれか一に記載の方法。
<23> 上記シアノ基を有するヘテロアリーレン基、シアノ基を有するアリーレン基またはシアノ基を有するアルキレン基を側鎖に有するアミノ酸残基またはアミノ酸類縁体残基が、天然アミノ酸の翻訳において割り当てられているコドンに対して天然アミノ酸を除外することによって空になるコドン、終止コドン、または四塩基コドンを用いて、ペプチド鎖中に導入される、<10>から<22>のいずれか一に記載の方法。
上記環状部は下記式(6)で表わされる構造を有するペプチド化合物またはその塩を含有するスクリーニング用組成物。
Xは、S、NH、またはOを示し、
Aは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはBが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示し、*はXと結合する位置を示し、
Bは、単結合または置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、ただし、AおよびBは同時に単結合ではなく、
p個のRは、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
GはGが結合している炭素がAと一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
pは、0〜4の整数を示す。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
本発明において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
C1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、2−ペンチル、3−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基を意味する。
C3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのC3-8シクロアルキル基を意味する。
C1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基を意味する。
C6-20アリールC1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのC6-20アリールC1-6アルキル基(アルキル部分がC1-6アルキルであるアラルキル基)を意味する。
C6-20アリールオキシ基とは、フェノキシおよびナフチルオキシ基などのC6-20アリールオキシ基を意味する。
C6-20アリールチオ基とは、フェニルチオおよび2−ナフチルチオ基などのC6-20アリールチオ基を意味する。
C6-20アリールアミノ基とは、フェニルアミノ、p−トリルアミノおよび2−ナフチルアミノ基などのC6-20アリールアミノ基を意味する。
C3-8シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などのC3-8シクロアルケニル基を意味する。
C2-6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキニル基を意味する。
C1-30アルキルカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルおよびパルミトイル基などのC1-30アルキルカルボニル基を意味する。
C6-20アリールカルボニル基とは、ベンゾイルなどの炭素数6〜20のアリールカルボニル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などの複素環式カルボニル基を意味する。
C6-20アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などのC6-20アリールスルホニル基を意味する。
C1-6アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル基などのC1-6アルキルスルフィニル基を意味する。
C6-20アリールスルフィニル基とは、ベンゼンスルフィニル、p−トルエンスルフィニルまたはナフタレンスルフィニル基などのC6-20アリールスルフィニル基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、1,3−ジオキサニルおよび1,4−ジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
架橋式複素環式基とは、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい架橋式複素環式基を意味する。
炭素数6〜10のアリーレン基とは、フェニレンまたはナフチレン基などの炭素数6〜20のアリーレン基を意味する。
ここで、炭素数1〜6のアルキレン基、炭素数6〜10のアリーレン基の炭素数は、置換基の炭素数は含まない。 ヘテロアリーレン基とは、2価の複素環式基を意味する。
本発明のペプチド化合物またはその塩は、下記式(1)で表わされるペプチド化合物またはその塩である。本発明のペプチド化合物またはその塩は、細胞膜透過性に優れており、好ましくは代謝安定性にも優れている。
Aは、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、または、Bが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示す。
Aは、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示す。
Aは、さらに好ましくは、エチレン基、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Aは、特に好ましくは、メチレン基を示す。
R0は、好ましくは、水素原子を示す。
Bは、好ましくは単結合を示す。
R0の定義における置換基としては、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C6-20アリール基、複素環式基、C6-20アリールC1-6アルキル基を挙げることができる。
Gは、好ましくはメチル基、エチル基、または水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
Zは、ヒドロキシル基またはアミノ基を示す。Zは、好ましくはアミノ基を示す。
Rである置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基としては、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよいナフチレン基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニレン基がより好ましい。
Rの好ましい例としては、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいイソベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいイソキノリニレン基、置換基を有していてもよいキナゾリレン基、置換基を有していてもよいシンノリレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサジアゾリレン基、置換基を有していてもよいチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピラゾリレン基、置換基を有していてもよいイソキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリダジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリミジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピラゾロピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、置換基を有していてもよいフラニレン基、置換基を有していてもよいピローレン基、置換基を有していてもよいフェニレン基、および置換基を有していてもよいナフチレン基から選ばれる少なくとも1つの構造が挙げられる。
W2は、同一または異なっていても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示す。好ましくは、単結合、−NHCO−、−(CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を示す。
R、W1およびW2の定義における置換基、並びにRの好ましい例およびRのより好ましい例として例示した構造における置換基としては、置換基群A1に記載した置換基を挙げることができる。
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
ホルミル基、
カルボキシル基、
スルホ基、
ヒドロキシル基、
アミノ基、
メルカプト基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC3-8シクロアルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルコキシC1-6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールC1-6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールオキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルチオ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールチオ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC2-6アルケニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC3-8シクロアルケニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC2-6アルキニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-30アルキルカルボニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールカルボニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルスルホニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールスルホニル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルスルフィニル基、および
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC6-20アリールスルフィニル基
ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、
シアノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC3-8シクロアルキル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルコキシC1-6アルキル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルカルボニル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1-6アルキルスルホニル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
NR12R13(R12およびR13は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基)、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式カルボニル基。
ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、
シアノ基
C1-6アルキル基、
C1-6アルコキシ基、
好ましくはメチル基または水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
m個のXbbはそれぞれ独立に任意のアミノ酸残基または任意のアミノ酸類縁体残基を示す。
t1は、0〜6の整数を示し、好ましくは0〜2の整数を示す。
t2は、0〜6の整数を示し、好ましくは0〜2の整数を示す。
nは1〜20の整数を示す。nは、好ましくは、1〜18、より好ましくは、3〜13の整数を示す。
ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数は、3〜20であることが好ましく、5〜15であることがより好ましい。
ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数は3〜20であることが好ましく、5〜20であることがより好ましい。
A1は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示す。
A1は、より好ましくは、エチレン基、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
A1は、さらに好ましくは、メチレン基を示す。
A1の定義における置換基は、式(1)のAの定義について上記したものと同様である。
G1はG1が結合している炭素がA1と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示す。G1は、好ましくは、エチル基、メチル基、または水素原子を示し、さらに好ましくは水素原子を示す。
R1は、好ましくは、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよいフェニレン基を示す。
R1の好ましい例、およびR1のより好ましい例は、Rの好ましい例、およびRのより好ましい例と同様である。
R1の定義における置換基は、式(1)のRの定義について上記したものと同様である。
W21は、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示す。好ましくは、単結合、−NHCO−、−(CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を示す。
好ましくはメチル基、水素原子である。
t11は、0〜6の整数を示し、好ましくは0〜2の整数を示す。
t21は、0〜6の整数を示し、好ましくは0〜2の整数を示す。
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、(1)における定義と同様の意味を示す。
A2は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示す。
A2は、より好ましくは、エチレン基、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
A2は、さらに好ましくは、メチレン基を示す。
A2の定義における置換基は、式(1)のAの定義について上記したものと同様である。
R2は、好ましくは、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよいフェニレン基を示す。
R2の好ましい例、およびR2のより好ましい例は、Rの好ましい例、およびRのより好ましい例と同様である。
R2の定義における置換基は、式(1)のRの定義について上記したものと同様である。
好ましくはメチル基、水素原子である。
q2は0〜6の整数を示し、好ましくは0〜4の整数を示し、より好ましくは0〜2の整数を示し、特に好ましくは0または1を示す。
ただし、p2とq2が同時に0になることはない。
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、(1)における定義と同様の意味を示す。
なお、本明細書において単にペプチド化合物という場合、ペプチド化合物の塩も包含される。
本発明によれば、上記した本発明のペプチド化合物またはその塩を含むスクリーニング用組成物が提供される。
本発明によればさらに、環状部を有するペプチド化合物またはその塩であり、上記環状部は下記式(6)で表わされる構造を有するペプチド化合物またはその塩を含有するスクリーニング用組成物が提供される。
Xは、S、NH、またはOを示し、
Aは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはBが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示し、*はXと結合する位置を示し、
Bは、単結合または置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、ただし、AおよびBは同時に単結合ではなく、
p個のRは、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
GはGが結合している炭素がAと一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
pは、0〜4の整数を示す。
スクリーニングの標的物質およびスクリーニングについては、本明細書中において後記する。
本発明のペプチド化合物の製造方法は特に限定されず、無細胞翻訳系を使用する方法で製造してもよいし、ペプチドの化学合成により製造してもよい。
Aは、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示す。
Aは、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示す。
Aは、より好ましくは、エチレン基、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Aは、さらに好ましくは、メチレン基を示す。
Bは、好ましくは単結合を示す。
Gは、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示す。Gは、好ましくは水素原子を示す。
*は、ペプチド鎖との結合部位を示し、
Q1は、好ましくは、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基を示す。
Q1は、より好ましくは、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよいフェニレン基を示す。
好ましくはメチル基、水素原子である。
m1は、1〜4の整数を示し。好ましくは1または2を示し、より好ましくは1を示す。
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。
好ましくはメチル基、水素原子である。
n2は、0〜6の整数を示し、好ましくは0〜2の整数を示す。
m2は、1〜4の整数を示し、好ましくは1または2を示す。
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。
Gは水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示す。Gは、好ましくはエチル基、メチル基、または水素原子を示す。
水としては、純粋な蒸留水、緩衝液および塩(NaCl等)の水溶液、または上記蒸留水または上記水溶液においてさらに有機溶媒および/または界面活性剤を含むものでもよい。無細胞翻訳系により合成する場合には、このように反応溶媒として水を使用することが好ましい。緩衝液としてはHEPES(2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸)バッファー、リン酸緩衝液等の緩衝能を有する適当な緩衝液を挙げることができる。有機溶媒としては、水または緩衝液と混合できる有機溶媒が好ましく、例えば、メタノール、ジメチルスルホキシド、またはポリエチレングリコール等が挙げられる。界面活性剤としては、Triton X(商品名)、Brij(商品名)、Tween(商品名)等を挙げることができる。好ましい有機溶媒含率の範囲は、20%以下であり、より好ましい範囲は、15%以下であり、更に好ましい範囲は、10%以下である。有機溶媒が含まれる場合には有機溶媒含率は0%より大きくなる。
また、非環状ペプチド並びに環状ペプチドの製造方法として化学合成を利用する場合、反応溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒としては、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが挙げられる。この場合、水と混合して使用してもよい。有機溶媒と水を混合して使用する場合には、有機溶媒を20%以上含有することが好ましく、より好ましくは20%以上70%以下であり、更に好ましくは30%以上60%以下である。
好ましくは、環状部を有するペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数は3〜20であり、より好ましくは、5〜20である。
本発明によれば、本発明のペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択することを含む、標的物質に結合するペプチド化合物の選択方法が提供される。
本発明によればさらに、上記した本発明の方法により環状部を有するペプチド化合物を製造する工程;および上記ペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択する工程を含む、標的物質に結合するペプチド化合物の選択方法が提供される。
本発明のペプチド化合物に対して、天然アミノ酸から構成される非環状ペプチド化合物または天然アミノ酸から構成される環状のペプチド化合物を含むものが好ましい。
(i)核酸ライブラリーを調製し、非天然アミノ酸でアシル化された伸長用tRNAを含む無細胞翻訳系によって翻訳し、非天然アミノ酸がペプチド配列にランダムに導入されたペプチドを含むライブラリーを調製する工程;
(ii)ペプチドライブラリーを標的物質に接触させる工程;
(iii)標的物質に結合するペプチドを選択する工程。
核酸配列において、ペプチドをコードする領域は、異なる複数のトリプレットの繰り返しからなるランダム配列を含むものでもよく、ランダム配列中のトリプレットの少なくとも一部が非天然アミノ酸を指定するコドンに対応する配列であり、非天然アミノ酸でアシル化された伸長用tRNAのアンチコドンと非天然アミノ酸を指定するコドンの対合により非天然アミノ酸がペプチド配列に導入されていてもよい。
(iii)の工程は、標的物質に結合するペプチドをコードする核酸配列を決定し、核酸配列からペプチド配列を決定し、ペプチド化合物を選択することを含むものでもよい。
本発明においては、これら核酸を鋳型として含む、ディスプレイライブラリーなどの核酸ライブラリーを好適に用いることができる。
本発明のペプチド化合物の製造方法では、無細胞翻訳系などのタンパク質製造システムを使用することが好ましい。無細胞翻訳系とは、細胞より抽出したリボソームの他、翻訳に関与する蛋白因子群、tRNA、アミノ酸、ATP(アデノシン三リン酸)などのエネルギー源、その再生系を組み合わせたものでmRNAを蛋白に翻訳することが出来る。本発明の無細胞翻訳系には、これら以外にも、開始因子、伸長因子、解離因子、アミノアシルtRNA合成酵素(ARS)、メチオニルtRNAトランスフォルミラーゼなどを含むことができる。これらの因子は、種々の細胞の抽出液から精製することによって得ることができる。因子を精製するための細胞は、例えば原核細胞、または真核細胞を挙げることができる。原核細胞としては、大腸菌細胞、高度好熱菌細胞、または枯草菌細胞を挙げることができる。真核細胞としては、酵母細胞、小麦胚芽、ウサギ網状赤血球、植物細胞、昆虫細胞、または動物細胞を材料にしたものが知られている。
ル化したpdCpA(デオキシシチジンとアデノシンから構成されるジヌクレオチド)とをRNAリガーゼで結合させることでアミノアシルtRNAを得ることができる(Biochemistry. 1984;23:1468-73.T4 RNA ligase mediated preparation of novel "chemically misacylated" tRNAPheS.Heckler TG, Chang LH, Zama Y, Naka T, Chorghade MS, Hecht SM.)。
(5)tRNAの3’末端付近に相補的なPNAにアミノ酸活性エステルを結合したもの
をtRNAに加えることによってもアミノアシル化が可能である(J Am Chem Soc. 2004;126:15984-9.In situ chemical aminoacylation with amino acid thioesters linked to a peptide nucleic acid.Ninomiya K, Minohata T, Nishimura M, Sisido M.)。
本発明においては、翻訳合成された非環状のペプチドの分子内特異的反応を利用して、ペプチドを環状化することができる。
ペプチドの環状化は、以下の工程(i)および(ii)により実施される。
(i)結合形成反応が可能な一組の官能基である官能基1および官能基2を分子内に有する非環状ペプチド化合物を翻訳合成によって合成する工程;および
(ii)上記官能基1および官能基2の結合形成反応によって上記非環状ペプチド化合物を環状化する工程。
本発明においては、上記した一組の官能基として、シアノ基と、上記式(2)の構造との組み合わせを使用する。
即ち、本発明においては、シアノ基を側鎖に有するアミノ酸残基またはアミノ酸類縁体残基をペプチド鎖中またはC末端に有し、上記式(2)の構造をN末端に有するペプチド鎖を製造し、上記シアノ基と、上記式(2)の構造とを反応させて、本明細書に記載した式(3)で表わされる結合を形成させることにより、環状ペプチド化合物を製造することができる。
官能基2を有するアミノ酸としては、システイン、a-メチル-システイン、ペニシラミン、ホモシステインが好ましい。官能基2を有するアミノ酸は、このアミノ酸および対応するtRNAを少なくとも含む再構成型の翻訳系でぺプチド鎖伸長反応において導入される。
本発明においては、無細胞翻訳系において、ペプチドをコードする領域にランダム配列を持つ鋳型核酸(mRNAもしくは対応するDNA)から翻訳合成を行うことにより、ランダムなアミノ酸配列を持つペプチドライブラリーを合成してもよい。さらに、翻訳系をin vitroディスプレイ技術と組み合わせることにより、ライブラリーを構成するペプチドが、ペプチドをコードする核酸配列を伴った状態でスクリーニングを行うことができる。この場合、遺伝情報が、その翻訳産物であるペプチドとして提示(ディスプレイ)されているディスプレイライブラリーから、ペプチドアプタマーの選択を行うことになる。これにより、ライブラリー中のそれぞれのランダムペプチド分子に、分子生物学的手法により増幅および読み取りが可能なタグが付加されていることになる。
また、ペプチドをコードする領域において、ランダム配列中の四塩基(カルテット)コドンの少なくとも一部が非天然アミノ酸を指定するコドンに対応する配列でもよい。
(a)官能基1を持つアミノ酸を指定するコドン;
(b)異なる複数のトリプレットの繰り返しからなるランダム配列、および
(c)官能基2を持つアミノ酸を指定するコドン。
本発明において、無細胞翻訳系で構築されるペプチドライブラリーは、mRNAディスプレイを始めとするin vitroディスプレイ技術と完全に適合可能であるため、109種類以上の高い多様性からなるペプチドライブラリーから、標的に結合するペプチド分子の創出が可能である。
標的物質としては、疾患治療の生体内分子、特に、従来の分子量500未満の低分子化合物が専有できる空間を有していない分子、あるいは抗体等の高分子化合物がアクセスすることのできない細胞内タンパク質、核酸、膜タンパク質の細胞内領域または膜タンパク質の膜貫通ドメイン等が好ましい。
c−Myc、STAT、AP1、CREB、SREBPなどの転写因子、GPR143、GRM1、ADORA1、ムスカリン性アセチルコリン受容体、カンナビノイド受容体、GLP−1受容体、PTH受容体などのGタンパク質共役型受容体(G Protein− Coupled Receptor、GPCR)、TNF、TNFR、IL−6、IL−6R等のサイトカインやそのレセプター、P2X受容体、ニコチン性アセチルコリン受容体などのイオンチャネル型受容体、EGFR、PDGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体、p53、XIAP、Mcl−1、Bcl−2、MDM2、MLL、BRD4、USP7、YAPなどの細胞質タンパク質miR−21, miR206などのmicroRNA、cfDNA、ミトコンドリアDNAなどのDNA類が挙げられる。
また、金、銀、銅、白金、パラジウムなどの金属、あるいは、その金属塩が標的物質となってもよく、酸化チタン、硫酸バリウム、カーボンブラック、シリカ、酸化鉄、アゾ色素、フタロシアニン、アントラキノン等の顔料が標的物質となってもよい。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA(Biotage社)または中圧液体クロマトグラフYFLC W−prep 2XY(山善株式会社)を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を使用した。
NHシリカは、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
たとえば、「クロロホルム/メタノール=90/10→50/50」は、「クロロホルム/メタノール=90/10」の溶離液を「クロロホルム/メタノール=50/50」の溶離液へ変化させたことを意味する。
特に記載のない場合、表中のMSは、MS(ESI m/z):(M+H)を意味する。
カラム:Waters社製BEHC 18 1.7μm, 2.1x30 mm
溶媒:A液:0.1%ギ酸−水
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)
流速:0.5mL/min
カラム温度:室温
検出波長:254nm
MS(ESI m/z): 190.9(M+H)
RT(min): 1.06
MS(ESI m/z):172.0(M+H)
RT(min):1.18
3−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(2.35g)のアセトニトリル溶液(20mL)に4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(3.95g)、およびアンモニアのメタノール溶液(7mol/L、8mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標題化合物(2.26g)得た。
MS(ESI m/z):246.9(M+H)
RT(min):0.96
3−ブロモ−4−ニトロベンズアミド2.0gにテトラヒドロフラン(THF)10mLおよびトリエチルアミン(TEA)4mLを加えた。氷浴下でトリフルオロ酢酸無水物(TFAA)1.8mLを滴下し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85)にて精製し、淡黄色固体の標題化合物1.45g得た。
MS(ESI m/z):228.1(M+H)
RT(min):1.31
1H−NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,s),7.86(1H,s),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
MS(ESI m/z):239.0(M+H)
RT(min):1.69
4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.1g)にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)、炭酸カリウム(1.2g)およびブロモアセトニトリル(460μL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→10/90→30/70)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物(1.1g)を得た。
MS(ESI m/z):241.0(M+H)
RT(min):1.25
2−(5−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)アセトニトリル(1.1g)にDMF(10mL)および炭酸カリウム(0.95g)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→10/90)にて精製し、淡黄色固体の標題化合物(1.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.76(1H,s),7.59−7.47(2H,m),7.44(1H,s).
MS(ESI m/z):223.0(M+H)
RT(min):1.64
MS(ESI m/z):256.8(M+H)
RT(min):1.44
MS(ESI m/z):372.1(M+H)
RT(min):1.83
MS(ESI m/z):398.2(M+H)
RT(min):1.72
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸(Boc−Phe(pNO2)−OH)(318mg)をトルエン(10mL)に溶解し、80℃に加熱した。その溶液にN,N−ジメチルホルムアミド−ジ−tert−ブチルアセタール(1.0mL)を滴下した。滴下後、80℃で1時間撹拌した。原料の消失を液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)により確認し、室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85)にて精製し、透明液体の標題化合物を349mg得た。
MS(ESI m/z):367.9(M+H)
RT(min):1.75
還元鉄1.0gおよび塩化アンモニウム(300mg)をエタノール(EtOH)(15mL)および蒸留水(15mL)に溶解し、80℃で20分加熱した。その溶液にtert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ニトロフェニル)プロパノアート(349mg)のエタノール溶液(5mL)を添加し、80℃で1.5時間撹拌した。セライトろ過により不溶物を除去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、茶色油状の標題化合物を327mg得た。
MS(ESI m/z):337.0(M+H)
RT(min):1.20
tert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−アミノフェニル)プロパノアート(300mg)のDMF溶液(10mL)にN−ブロモスクシンイミド(NBS)173mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85→20/80)にて精製し、透明液体の標題化合物(280mg)を得た。
MS(ESI m/z):416.9(M+H)
RT(min):1.72
tert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)プロパノアート(280mg)のジクロロメタン溶液(10mL)にAppel’s salt(4,5−Dichloro−1,2,3−dithiazolium chloride)170mgを添加し、室温で3.5時間撹拌した。その溶液にピリジン(Py)110μLを添加し、さらに室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→10/90→15/85)にて精製し、黄色油状の標題化合物を280mg得た。
MS(ESI m/z):551.7(M+H)
RT(min):2.09
tert−ブチル(S、E)−3−(3−ブロモ−4−((4−クロロ−5H−1,2,3−ジチアゾール−5−イリデン)アミノ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート(280mg)のピリジン溶液(5mL)にヨウ化銅(I)110mgを添加し、マイクロ波を照射(InitiatorTM、100℃、1.0時間、2.45GHz、0−240W)した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85)にて精製し、淡黄色油状の標題化合物を159mg得た。
MS(ESI m/z):403.9(M+H)
RT(min):1.82
tert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)プロパノアートの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):446.0(M+H)
RT(min):1.73
tert−ブチル (S,E)−3−(3−ブロモ−4−((4−クロロ−5H−1,2,3−ジチアゾール−5−イリデン)アミノ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアートの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):581.8(M+H)
RT(min):2.13
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)プロパノアートの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):434.0(M+H)
RT(min):1.84
MS(ESI m/z):400.1(M+H)
RT(min):1.85
還元鉄110mgおよび塩化アンモニウム210mgにエタノール10mLおよび蒸留水10mLを加え、20分間加熱還流を行った。その後、tert−ブチル (S)−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート150mgのエタノール溶液(5mL)を加え、2時間加熱還流を行った。反応溶液を室温まで冷却し、セライトろ過を行い、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→30/70→60/40)にて精製し、茶色油状の標題化合物を81.2mg得た。
MS(ESI m/z):352.1(M+H)
RT(min):1.10
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3,4−ジアミノフェニル)プロパノアート81mgにピリジン5mLおよびAppel’s salt58mgを添加し、室温で30分間撹拌、引き続きマイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、30分、2.45GHz、0−240W)した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→30/70→60/40)にて精製し、茶色油状の標題化合物を25.2mg得た。
MS(ESI m/z):387.1(M+H)
RT(min):1.51
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−シアノ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)プロパノアートの合成と同様に実施した。
位置異性体混合物のまま次工程に進んだ。
MS(ESI m/z): 401.1(M+H)
RT(min): 1.62
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3,4−ジアミノフェニル)プロパノアートの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):353.3(M+H)
RT(min):1.11
tert−ブチル (S,E)−3−(3−ブロモ−4−((4−クロロ−5H−1,2,3−ジチアゾール−5−イリデン)アミノ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアートの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):488.3(M+H)
RT(min):1.97
tert−ブチル (S,Z)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−((4−クロロ−5H−1,2,3−ジチアゾール−5−イリデン)アミノ)−3−ヒドロキシフェニル)プロパノアート51mgにトルエン4mLおよびピリジン0.5mLを加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、30分、2.45GHz、0−240W)した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→5/95→10/90)にて精製し、黄色油状の標題化合物22.2mgを得た。
MS(ESI m/z):388.1(M+H)
RT(min):1.18
(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸300mgにDMF5mLおよびN−メチルモルホリン120μLを加えた。氷浴下でクロロギ酸イソブチルを135μL加え、30分間撹拌した。その後、3,4−ジアミノベンゾニトリル138mgを加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)にて精製し、茶色油状の標題化合物を321mg得た。
MS(ESI m/z):405.1(M+H)
RT(min):1.39
tert−ブチル N4−(2−アミノ−5−シアノフェニル)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギナート321mgに酢酸(AcOH)5mLを加え、60℃で24時間撹拌した。反応溶液に蒸留水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=0/100→35/65)にて精製し、赤色油状の標題化合物を321mg得た。
MS(ESI m/z):387.1(M+H)
RT(min):1.36
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−シアノ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)プロパノアートの合成と同様に実施した。茶色油状の標題化合物を得た。
位置異性体の混合物のまま次工程に進んだ。
MS(ESI m/z):401.1(M+H)
RT(min):1.49
1H−NMR(CDCl3)δ:8.29(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz),7.77−7.63(3H,m),5.04−4.93(1H,m), 4.89−4.64(3H,m),3.47−3.21(2H,m),1.41(9H,s).
MS(ESI m/z):381.1(M+H)
RT(min):1.41
1H−NMR(CDCl3)δ:7.63(2H,d,J=7.9Hz),7.30(2H,d,J=7.9Hz),4.99−4.89(1H,m),4.89−4.61(3H,m), 3.24(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),3.13−3.08(1H,m),1.42(9H,s).
MS(ESI m/z):330.0(M+H)
RT(min):1.39
MS(ESI m/z):289.0
RT(min):1.10
MS(ESI m/z):305.0
RT(min):1.31
MS(ESI m/z):401.0
RT(min):1.62
MS(ESI m/z):372.0
RT(min):1.30
MS(ESI m/z):354.0
RT(min):1.58
MS(ESI m/z):186.0(M+H)
RT(min):1.26
MS(ESI m/z):303.8(M+H)
RT(min):0.98
MS(ESI m/z):283.8(M+H)
RT(min):1.45
MS(ESI m/z):262.9(M+H)
RT(min):1.10
MS(ESI m/z):232.0(M+H)
RT(min):0.72
MS(ESI m/z):296.8(M+H)
RT(min):1.29
MS(ESI m/z):271.9(M+H)
RT(min):1.06
MS(ESI m/z):271.9(M+H)
RT(min):0.92
MS(ESI m/z):271.9(M+H)
RT(min):1.09
MS(ESI m/z):237.9(M+H)
RT(min):1.48
MS(ESI m/z):187.0(M+H)
RT(min):1.10
MS(ESI m/z):347.8(M+H)
RT(min):1.57
MS(ESI m/z):318.9(M+H)
RT(min):1.17
MS(ESI m/z):300.0(M+H)
RT(min):1.55
MS(ESI m/z):273.8(M+H)
RT(min):1.29
MS(ESI m/z):265.8(M+H)
RT(min):1.08
MS(ESI m/z):273.9(M+H)
RT(min):1.24
MS(ESI m/z):180.0(M+H)
RT(min):0.97
MS(ESI m/z):259.0(M+H)
RT(min):1.26
MS(ESI m/z):234.0(M+H)
RT(min):0.95
MS(ESI m/z):313.9(M+H)
RT(min):1.13
1H−NMR (CDCl3) δ: 3.62 (2H, s), 3.38 (6H, s).
MS(ESI m/z):405.9(M+H)
RT(min):1.46
MS(ESI m/z):315.9(M+H)
RT(min):0.75
MS(ESI m/z):295.9(M+H)
RT(min):1.05
MS(ESI m/z):249.9(M+H)
RT(min):0.93
MS(ESI m/z):352.2(M+H)
RT(min):1.66
MS(ESI m/z):296.1(M+H)
RT(min):1.06
MS(ESI m/z):294.1(M+H)
RT(min):1.26
MS(ESI m/z):276.1(M+H)
RT(min):1.42
MS(ESI m/z):261.1(M+H)
RT(min):1.21
MS(ESI m/z):277.1(M+H)
RT(min):1.49
MS(ESI m/z):373.1(M+H)
RT(min):1.79
MS(ESI m/z):283.0(M+H)
RT(min):1.09
MS(ESI m/z):281.0(M+H)
RT(min):1.32
MS(ESI m/z):360.9(M+H)
RT(min):1.50
MS(ESI m/z):186.1(M+H)
RT(min):0.69
MS(ESI m/z):184.1(M+H)
RT(min):0.81
MS(ESI m/z):263.0(M+H)
RT(min):1.08
MS(ESI m/z):173.0(M+H)
RT(min):0.85
MS(ESI m/z):269.0(M+H)
RT(min):1.31
MS(ESI m/z):277.0(M+H)
RT(min):1.23
MS(ESI m/z):356.9(M+H)
RT(min):1.45
MS(ESI m/z):173.0(M+H)
RT(min):1.08
MS(ESI m/z):269.0(M+H)
RT(min):1.51
MS(ESI m/z):277.0(M+H)
RT(min):1.41
MS(ESI m/z):356.9(M+H)
RT(min):1.54
)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸メチ
ルの合成
MS(ESI m/z):470.0(M+H)
RT(min):1.66
−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’−
ビチアゾール]−4−カルボン酸メチルの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):388.0(M+H)
RT(min):1.52
rt−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’−ビチアゾー
ル]−4−カルボン酸メチルの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):455.9(M+H)
RT(min):1.46
MS(ESI m/z):471.1(M+H)
RT(min):1.74
MS(ESI m/z):454.2(M+H)
RT(min):1.44
1H−NMR (CDCl3) δ: 9.21 (1H, s), 9.05 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.16 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.97−4.68 (3H, m), 3.78−3.57 (2H, m), 1.46 (9H, s).
MS(ESI m/z):471.1(M+H)
RT(min):1.68
ニル)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’:2’,4’’:2’’,4’’’
−クアテルチアゾール]−4−カルボン酸メチルの合成
)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸メチ
ルの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):636.7(M+H)
RT(min):1.99
MS(ESI m/z):455.0(M+H)
RT(min):1.52
MS(ESI m/z):551.0(M+H)
RT(min):1.75
)アミノ)−3−オキソプロピル)−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸メチ
ルの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):604.0(M+H)
RT(min):1.69
MS(ESI m/z):522.1(M+H)
RT(min):1.47
)プロパン酸 tert−ブチルの合成
MS(ESI m/z):621.9(M+H)
RT(min):1.76
MS(ESI m/z):589.0(M+H)
RT(min):1.49
MS(ESI m/z):438.0(M+H)
RT(min):1.21
MS(ESI m/z):420.0(M+H)
RT(min):1.51
1H−NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, s), 7.99 (1H, s), 5.59−5.48 (1H, m), 4.93−4.75 (3H, m), 3.72−3.55 (2H, m), 1.45 (9H, s).
MS(ESI m/z):616.0(M+H)
RT(min):1.91
MS(ESI m/z):394.0(M+H)
RT(min):1.08
MS(ESI m/z):529.2(M+H)
RT(min):1.58
MS(ESI m/z):512.2(M+H)
RT(min):1.34
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 10.10 (1H, s), 9.39−9.29 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54−7.44 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.27−4.15 (1H, m), 4.15−4.02 (2H, m), 3.02−2.78 (2H, m), 1.33 (9H, s).
MS(ESI m/z):285.0(M+H)
RT(min):0.78
MS(ESI m/z):329.0(M+H)
RT(min):0.82
MS(ESI m/z):337.1(M+H)
RT(min):1.54
MS(ESI m/z):491.2(M+H)
RT(min):2.01
−1−オール)11gにTHF5mL、水酸化ナトリウム1.92gの水溶液(5mL)を加えた。氷浴上で塩化パラトルエンスルホニル4.32gのTHF溶液(10mL)を滴下した。滴下後室温で2時間撹拌した。反応溶液に蒸留水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出操作を行った。有機層を蒸留水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)にて精製し、無色オイル状の標題化合物を1.30g得た。
MS(ESI m/z):349.0(M+H)
RT(min):1.08
MS(ESI m/z):297.1(M+H)
RT(min):0.80
MS(ESI m/z):348.9(M+H)
RT(min):1.14
MS(ESI m/z):338.1(M+H)
RT(min):1.51
MS(ESI m/z):604.1(M+H)
RT(min):1.72
MS(ESI m/z):587.0(M+H)
RT(min):1.47
1H−NMR: (CDCl3) δ: 7.46−7.42 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.98−4.54 (4H, m), 4.13−4.08 (2H, m), 3.89−3.84 (2H, m), 3.76−3.61 (9H, m), 3.06 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (9H, s).
MS(ESI m/z):494.0(M+H)
RT(min):2.02
(1)アリル(R)−2−(6−ヨードピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロチアゾール−4−カルボキシラートの合成
MS(ESI m/z):335.8(M+H)
RT(min):1.56
MS(ESI m/z):372.4(M+H)
RT(min):1.67
MS(ESI m/z):475.1(M+H)
RT(min):1.95
1H−NMR (MeOD) δ: 7.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.53−7.24 (6H, m), 4.53−4.43 (1H, m), 4.36−4.11 (3H, m), 3.25−2.93 (2H, m).
MS(ESI m/z):419.0
RT(min):1.55
1H−NMR(CDCl3)δ:7.78(2H,d,J=7.3Hz),7.68−7.63(1H,m),7.60−7.49(2H,m),7.45−7.28(4H,m), 5.34−5.24(1H,m),4.80−4.67(1H,m),4.55−4.35(2H,m),4.18(1H,t,J=6.9Hz),3.42−3.21(2H,m).
MS(ESI m/z):454.9
RT(min):1.62
MS(ESI m/z):398.0(M+H)
RT(min):1.61
MS(ESI m/z):507.8(M+H)
RT(min):1.99
MS(ESI m/z): 403.9(M+H)
RT(min): 1.41
1H−NMR (CDCl3) δ: 7.87−7.78 (2H, m), 7.65−7.55 (2H, m), 7.49−7.41 (3H, m), 7.40−7.31 (2H, m), 5.44−5.38 (1H, m), 5.03−4.62 (3H, m), 4.56−4.50 (1H, m), 4.23−4.19 (2H, m).
MS(ESI m/z):489.1(M+H)
RT(min):1.96
MS(ESI m/z): 270.1(M+H)
RT(min): 1.59
MS(ESI m/z): (M+H)385.0
RT(min): 1.36
MS(ESI m/z): 235.6(M+H)
RT(min): 1.58
MS(ESI m/z):347.0(M+H)
RT(min):1.45
MS(ESI m/z):268.0(M+H)
RT(min):0.98
MS(ESI m/z):318.9(M+H)
RT(min):1.00
MS(ESI m/z):300.0(M+H)
RT(min):1.24
MS(ESI m/z):459.1(M+H)
RT(min):1.55
MS(ESI m/z):543.1(M+H)
RT(min):1.93
MS(ESI m/z):556.4(M+H)
RT(min):1.70
MS(ESI m/z):434.4(M+H)
RT(min):1.41
MS(ESI m/z):405.9(M+H)
RT(min):1.19
MS(ESI m/z):437.9(M+H)
RT(min):1.74
t−ブチルの合成と同様に実施した。
MS(ESI m/z):714.4(M+H)
RT(min):1.53
MS(ESI m/z):682.2(M+H)
RT(min):1.58
MS(MALDI−TOF、m/z):864.5(M−H)
無細胞翻訳合成に使用したmRNA−1〜mRNA−13は全て以下の方法に従って合成した。
オープンリーディングフレームの上流にT7プロモーター、リボソームが結合する塩基配列を有する2本鎖DNAをPCRで増幅し、mRNAの鋳型DNA遺伝子を作製した(鋳型DNA−1〜13、下記表)。QIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN社製)を用いて精製した。
10xBuffer(400mmol/L Tris−HCl(pH8.0)、500mmol/L NaCl,80mmol/L MgCl2,50mmol/L DTT(ジチオトレイトール)):10μL
25mmol/L NTPs(ヌクレオシド三リン酸混合物):16μL
100mmol/L Spermidine:2μL
0.1% BSA(ウシ血清アルブミン):1μL
ribonuclease inhibitor(40unit/μL、タカラバイオ社製):1μL
inorganic pyrophosphatase(0.5unit/μL、シグマアルドリッチ社製):1μL
Thermo T7 RNA Polymerase(50unit/μL;東洋紡社製):4μL
mRNAの鋳型DNA遺伝子(100ng/μL):20μL
水:45μL
鋳型DNA−1から合成されたmRNAをmRNA−1とし、以降mRNA−2〜13は同様に規定した。
国際公開WO07/055429に記載のマイコプラズマ・カプリコラム由来トリプトファンtRNA変異体で3’末端のCAジヌクレオチドを欠落させたtRNAをPCRで増幅し、tRNA(−CA)遺伝子を作製し、MinElute PCR Purification Kit(QIAGEN社製)を用いて精製した。
次に、tRNA(−CA)を転写反応により合成した。下記溶液組成2の溶液を調製し、37℃で12時間反応させた。RNeasy MinElute Cleanup Kit(QIAGEN社製)によりtRNA(−CA)を精製し、200μmol/Lになるように水に溶解させた。
10xTranscription Buffer(400mmol/L Tris−HCl(pH8.0),200mmol/L MgCl2,50mmol/L DTT):10μL
25mmol/L NTPs:16μL
100mmol/L GMP:20μL
100mmol/L Spermidine:2μL
0.1% BSA:1μL
ribonuclease inhibitor(40unit/μL、タカラバイオ社製):1 μL
inorganic pyrophosphatase(0.5unit/μL、シグマアルドリッチ社製):1μL
T7 RNA Polymerase(50unit/μL; New England Biolabs社製):8μL
tRNA(−CA)遺伝子(100ng/μL):41μL
水:14μL
5xLigation Buffer(275mmol/L HEPES−Na pH7.5,75mmol/L MgCl2,16.5mmol/L DTT,5mmol/L ATP):5.34μL
0.1%BSA:0.54μL
pdCpAアミノ酸−1のDMSO溶液(0.73mmol/L):2.66μL
アンバーサプレッサーtRNA(−CA)水溶液(200μmol/L):3.34μL
T4 RNA Ligase溶液(タカラバイオ社製、40U/μL):0.80μL
なお、HEPESは、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸を示し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを示す。
本項のMALDI−TOF MSは、ultrafleXtreme MALDI−TOF/TOF MS(Bruker Daltonics社製)を使用した。マトリックスは、α−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸を使用した。
MS(MALDI−TOF、m/z):2382.0(M+H)
水:2μL
mRNA−1水溶液(0.02OD/μL):1μL
アミノアシルtRNA−1水溶液(0.2OD/μL):1μL
アミノ酸水溶液(Met以外の19アミノ酸、各0.3mmol/Lの混合物):1.5μL
PUREfrex(登録商標)カスタムver2(ジーンフロンティア社製、PFC−Z1802)
SolutionI :4μL
SolutionII :0.5μL
SolutionIII:1μL
MS(MALDI−TOF、m/z):2325.1(M+H)
環状ペプチド1−28の合成におけるアミノアシルtRNA−28をアミノアシルtRNA−29に変更し、バッファー添加後のインキュベート時間を24時間とすることで、表35に示す環状ペプチド−29を得た。
下記の表36に示す環状ペプチド1−30〜38の合成は、表36に示すmRNAおよびアミノアシルtRNAの組み合わせを使用し、環状ペプチド1−1の合成と同様の操作で実施した。
下記の表37に示す環状ペプチド1−39〜47の合成は、表37に示すmRNAおよびアミノアシルtRNAの組み合わせを使用し、環状ペプチド1−1の合成と同様の操作で実施した。
MS(MALDI−TOF、m/z):2159.9(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):2217.6(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):2088.9(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):2001.8(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):1845.7(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):1748.7(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):3001.3(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):3614.6(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z): 2327.0(M+H)
MS(MALDI−TOF、m/z):2090.9(M+H)
ペプチド自動合成装置(biotage社製 SyroI)を用いてペプチド固相合成を行なった。合成装置にRink Amide−ChemMatrix(登録商標)(バイオタージ社製)、Fmocアミノ酸(0.5mol/L)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)溶液、シアノ―ヒドロキシイミノ―酢酸エチルエステル(1.0mol/L)およびジイロプロピルエチルアミン(0.1mol/L)のNMP溶液、ジイソプロピルカルボジイミド(1.0mol/L)のNMP溶液、ピペリジン(20%v/v)のNMP溶液、および無水酢酸(20%v/v)のNMP溶液をセットし、マニュアルに従い合成を行った。Fmoc脱保護(20分)、NMPによる洗浄、Fmocアミノ酸の縮合(1時間)、NMPによる洗浄を1サイクルとし、このサイクルを繰り返すことで、ペプチド鎖を伸長させた。本項のHPLCは、1260InfinityバイナリLCシステム(Agilent社製)もしくはLCシステム(Waters社製)を使用した。
カラム:Waters社製 X Select CSH130 C18 (10x250mm)もしくはWaters社製 X Select CSH130 C18 (19x250mm)
カラム温度:40℃
流速:
流速:4.0mL/min(Agilent社製)、20mL/min(Waters社製)
検出波長:220nm、254nm
MS(ESI m/z):923.9(M+H)
RT(min):1.19
MS(ESI m/z):869.2(M+H)
RT(min):1.09
MS(ESI m/z):701.0(M+H)
RT(min):0.97
RT(min):1.15
RT(min):1.12
MS(ESI m/z):802.9(M+H)
RT(min):1.21
MS(ESI m/z):867.0
RT(min):1.11
MS(ESI m/z):888.2(M+H)
RT(min):1.12
MS(ESI m/z):854.1(M+H)
RT(min):1.14
MS(ESI m/z):1184.2(M−H)
RT(min):1.11
MS(ESI m/z):1107.3(M+H)
RT(min):1.17
MS(ESI m/z):1664.6(M+H)
RT(min):1.53
MS(ESI m/z):1129.5(M+H)
RT(min):1.21
MS(ESI m/z):1011.5(M―H)
RT(min):0.98
MS(ESI m/z):824.4(M+H)
RT(min):1.09
MS(ESI m/z):792.4(M+H)
RT(min):1.02
MS(ESI m/z):856.4(M+H)
RT(min):1.15
MS(ESI m/z):859.0(M+H)
RT(min):1.05
合成した環状ペプチドの膜透過性を比較検討するために、PAMPA(ParallelArtificialMembranePermeabilityAssay)を実施した。
Filter Plate(Merck Millipore,Cat.MAIPN4550)に、L−α−phosphatidylcholine(Avanti,Cat.840051P,1.67%)、1,2−dioleoyl−sn−glycero−3−phospho−L−serine(Avanti, Cat.840035P, 0.33%)、n−ドデカン特級(WAKO,047−21612)/1−オクタノール試薬特級(Kanto chemical,Cat.31013−08)=10:1からなる、リン脂質有機溶媒溶液を5μL添加することで、人工リン脂質膜を作製した。
化合物を20μmol/Lの濃度で含むDMSO溶液25μLに50mmol/L KPB(カリウムリン酸緩衝液、pH7.4あるいはpH6.5)を475μL加えて最終濃度1μmol/Lまで希釈した。その化合物溶液をPAMPA96ウェルプレート(Filter Plate(Merck Millipore,Cat.MAIPN4550))の人工リン脂質膜を挟んで下側(ドナー側)に300μLずつ添加した。人工リン脂質膜を挟んで上側(アクセプター側)に200μLずつ5%DMSO KPB(pH7.4)を添加した。人工リン脂質膜を介した透過試験を25℃、4時間行った。ドナープレートおよびアクセプタープレートにおける溶液中化合物濃度をLC/MS/MSにより測定し、下記式より化合物の膜透過速度(Pe)を算出した。
但し、C0をドナー液中の化合物初期濃度、tを試験時間、Aをメンブレンフィルター面積=0.3 cm2、VDをドナー液量=300μL、VAをアクセプター液量=200μL、CD(t)を時間tにおけるドナー液中化合物濃度、CA(t)を時間tにおけるアクセプター液中化合物濃度、Cequilibrium = [CD(t)*VD+CA(t)*VA]/VD+VA)とする。
化合物を200μmol/Lの濃度で含むDMSO溶液25μLに50mmol/L KPB(カリウムリン酸緩衝液、pH7.4あるいはpH6.5)を475μL加えて最終濃度10μmol/Lまで希釈した。その化合物溶液をPAMPA96ウェルプレート(Filter Plate(Merck Millipore,Cat.MAIPN4550))の人工リン脂質膜を挟んで下側(ドナー側)に300μLずつ添加した。人工リン脂質膜を挟んで上側(アクセプター側)に200μLずつ5%DMSO KPB(pH7.4)を添加した。人工リン脂質膜を介した透過試験を25℃、4時間行った。ドナープレートおよびアクセプタープレートにおける溶液中化合物濃度をLC/MS/MSにより測定し、下記式より化合物の膜透過速度(Pe)を算出した。
但し、C0をドナー液中の化合物初期濃度、tを試験時間、Aをメンブレンフィルター面積=0.3 cm2、VDをドナー液量=300μL、VAをアクセプター液量=200μL、CD(t)を時間tにおけるドナー液中化合物濃度、CA(t)を時間tにおけるアクセプター液中化合物濃度、Cequilibrium = [CD(t)*VD+CA(t)*VA]/VD+VA)とする。
評価基準は以下の通りである。
+++ 0.5<Pe(10-6cm/s)
++ 0.2<Pe(10-6cm/s)≦0.5
+ 0.01<Pe(10-6cm/s)≦0.2
− 0.01≦Pe(10-6cm/s)
その結果、本発明によって合成された環状ペプチドは、その他の製法によって合成された環状ペプチドと比較して細胞膜透過性が優れていることを示すことが出来た。
合成した環状ペプチドの代謝安定性を比較検討する目的でヒト肝ミクロソーム(HLM)を用いた実験を実施した。
100mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)を用いて、終濃度0.5mg protein/mLになるよう調製したヒト肝ミクロソーム(BD Cat #452117)中にて、終濃度1μmol/Lの化合物を、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)およびウリジン5’−二リン酸−α−D−グルクロン酸(UDPGA)の存在下、37℃下で20分間インキュベーションさせた。アセトニトリルによる除タンパク処理を施し、LC/MS/MSを用いて残存する未変化体量を定量し、20分における残存率(%)を算出した。本手法により得られたHLM残存率(%)を以下表に記載した。
評価基準は以下の通りである。
+++ 60%<HLM残存率(%)
++ 40%<HLM残存率(%)≦60%
+ HLM残存率(%)≦40%
その結果、本発明によって合成された環状ペプチドは、その他の製法によって合成された環状ペプチドと比較して代謝安定性が優れていることを示すことが出来た。
ディスプレイライブラリーに用いるDNAライブラリーの調製
合成オリゴDNA(配列番号15)と合成オリゴDNA(配列番号16)を用いて、KOD−plus−(東洋紡社製)により伸長反応を行った。94℃で3分間変性した後、55℃で1分、72℃で2分のサイクルを5回繰り返した。続いて、この伸長反応産物を鋳型に合成オリゴDNA(配列番号16)と合成オリゴDNA(配列番号17)を用いて、KOD−plus−(東洋紡社製)によりPCRを行った。94℃で2分間変性した後、94℃で1分、50℃で1分、68℃で1分のサイクルを5回繰り返し、DNAライブラリー(配列番号18)を構築した。
配列中にNと示した箇所は、A、T、G、Cがランダムに出現することを、Kと示した箇所には、T、Gがランダムに出現することを意味する。
AAGAAGGAGATATACATATGTGCNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKTAGGGCGGTTCTGGCGGTAGC
ATACTCAAGCTTATTTATTTACCCCCCGCCGCCCCCCGTCCTGCTACCGCCAGAACCGCC
GAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCACAACGGTTTCCCTCTAGAAATAATTTTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATG
GAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCACAACGGTTTCCCTCTAGAAATAATTTTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGTGCNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKTAGGGCGGTTCTGGCGGTAGCAGGACGGGGGGCGGCGGGGGGTAAATAAATAAGCTTGAGTAT
PCRにより調製したDNAライブラリー(配列番号18) を鋳型に、Thermo T7 RNA Polymerase(東洋紡社製)を用いてmRNA(配列番号19)を調製し、エタノール沈殿により精製した。2.8μmol/LのmRNAに、5μmol/Lの下記ピューロマイシンリンカーA(つくばオリゴサービス社製)、 TBS(25mmol/L Tris、500mmol/L NaCl、pH7.5)を加え、90℃で1分間反応させた後、1分毎に0.5℃ずつ25℃まで低下させた。続いて、365nmのUVを30分間照射した後、エタノール沈殿により精製し、mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体とした。
GGGAGACCACAACGGUUUCCCUCUAGAAAUAAUUUUGUUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUAUGUGCNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKNNKUAGGGCGGUUCUGGCGGUAGCAGGACGGGGGGCGGCGGGGGGUAAAUAAAUAAGCUUGAGUAU
pET28aのプラスミドに、MCL−1のアミノ酸1−172部分を含む遺伝子を導入し、N末端側にHis6タグ、MBP、HRV3Cプロテアーゼ認識配列、3×FLAGタグが付与されたコンストラクトのプラスミドを用意した。このプラスミドをBL21 (DE3) RIPL株に形質転換し、30℃で培養した。O.D.が0.8に達したところで、IPTG 0.5μmol/Lを添加し、大量発現を誘導した後、16℃オーバーナイトで培養した。回収した菌体をLysis Buffer B(25mmol/L Tris(pH 7.5)、300mmol/L NaCl)で懸濁した後、超音波で破砕した。15 krpm, 15分、遠心分離を行い、遠心後の上清をNi−NTA樹脂(QIAGEN社製)を用いて精製した。Ni−NTA樹脂に吸着させたサンプルは、20mmol/L imidazole入りのLysis Buffer Bでwash後に、200mmol/L imidazole入りのLysis Buffer Bで溶出させた。サンプルにPreScission Protease (GE lifescience社製) を添加し、His6タグ、MBP部分を切断すると同時に、透析によりDialysis Buffer (25mmol/L Tris (pH 7.5), 150mmol/L NaCl) にオーバーナイトで置換した。タグの切断を確認後、Dialysis Bufferで置換したアミロースレジン(New England BioLabs)に添加し、Flow Through画分を分取した。得られたサンプルをAmicon Ultra (Millipore社製)で濃縮後、HiLoad Superdex75 (GE lifescience社製)にて精製した。得られたサンプルをAmicon Ultraで濃縮後、−80℃で保存した。
100μLのANTI−FLAG M2 Magnetic Beads(sigma社製)をTBS(20mmol/L Tris、150mmol/L NaCl、pH7.4)で洗浄し、33μgの標的タンパク質を加えて10分間回転混和し、タンパク質をビーズに結合させた。ビーズを回収してTBSで洗浄し、標的タンパク質固定化ビーズを得た。
上述の方法と同様にアンバーサプレッサーtRNAを合成した。
上述の方法と同様にアミノアシルtRNA−15を得た。
PUREfrex(登録商標)カスタムver2(ジーンフロンティア社製、PFC−Z1802)を使用し、10μLの反応液に対し下記を添加した。
mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体:終濃度0.6μmol/L
アミノアシルtRNA−15水溶液(0.2OD/μL):1μL
アミノ酸水溶液(Met以外の19アミノ酸、各0.3mmol/Lの混合物):1.5
μL
前述の翻訳液を調製し、37℃で30分間反応させた。この翻訳液4μLに対して、2μLの60mmol/L EDTA溶液を加え、室温で数分間放置した。続いてこの溶液に、ReverTra Ace(東洋紡社製)、5×RT buffer(東洋紡社製)、1mmol/L dNTPsを加え30℃で10分、42℃で30分保温し、逆転写反応を行い、10μLのペプチド−mRNA複合体溶液を得た。
GAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCACAACGGTTTCCCTC
ATACTCAAGCTTATTTATTTACCCCCCGCCGCCCCCCGTCC
GAAATTAATACGACTCACTA
ATACTCAAGCTTATTTATTT
ラウンド1で増幅したcDNAから、Thermo T7 RNA Polymerase(東洋紡社製)を用いてmRNAを合成し、エタノール沈殿により精製した。次にmRNAにピューロマイシンリンカーA(構造を上記の化176に示す)を加え、90℃で一分間反応させた後、一分毎に0.5℃ずつ25℃まで低下させた。続いて、365nmのUVを30分間照射した後、エタノール沈殿により精製し、mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体とした。0.6μmol/L mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体を含む前述の4μL翻訳液を調製し、37℃で30分間保温後、2μLの60mmol/L EDTA溶液を加え、室温で数分間放置した。続いてこの溶液に、ReverTra Ace(東洋紡社製)、5×RT buffer(東洋紡社製)、1mmol/L dNTPsを加え30℃で10分、42℃で30分保温し、逆転写反応を行い、10μLのペプチド−mRNA複合体溶液を得た。
ラウンド3においても、ラウンド2と同じ操作を繰り返すことで標的タンパク質特異的な結合を示すcDNAの濃縮を行った。濃縮されたDNAプールの塩基配列解析を行い、濃縮されたペプチド配列を同定した。
MS(ESI m/z):1957.6(M+H)
RT(min):1.40
MS(ESI m/z):1979.4(M+H)
RT(min):1.67
MS(ESI m/z):1821.3(M+H)
RT(min):1.56
pET28aのプラスミドに、MCL−1のアミノ酸1−172部分を含む遺伝子を導入し、N末端側にHis6タグ、MBP、TEVプロテアーゼ認識配列が付与されたコンストラクトのプラスミドを用意した。このプラスミドをBL21 (DE3) RIPL株に形質転換し、30℃で培養した。O.D.が0.8に達したところで、IPTG 0.5mmol/Lを添加し、大量発現を誘導した後、16℃オーバーナイトで培養した。回収した菌体をLysis Buffer A (25mmol/L Tris (pH 7.5), 150mmol/L NaCl)で懸濁した後、超音波で破砕した。15 krpm、15分、遠心分離を行い、遠心後の上清をNi−NTA樹脂(QIAGEN社製)を用いて精製した。Ni−NTA樹脂に吸着させたサンプルは、15mmol/L imidazole入りのLysis Buffer Aでwash後に、200mmol/L imidazole入りのLysis Buffer Aで溶出させた。サンプルは透析によりLysis Bufferに置換後、−80℃で保存した。
合成ペプチドとMcl−1との相互作用解析のSPR実験はBiacore T200(GE healthcare社)を用いて、25℃にて実施した。固定化したタンパク質に対して、合成ペプチドを添加し、相互作用を評価した。
ランニングバッファーとしてHBS−EP+(GE healthcare社製)にジメチルホルムアミド(DMF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)を終濃度1vol%となるように添加したものを用いた。Amine Coupling Kit(GE healthcare社製)を用いて、ビアコア用センサーチップ Series S Sensor Chip CM5(GE healthcare社製) 上にMcl−1を固定化させた。解離定数(KD)を測定するため、各合成ペプチドを複数の濃度で添加し、固定化Mcl−1に対する結合のセンサーグラムを得た。
KDが50μmol/L未満であったものをA、50μmol/L以上であったものをBと表記する。
ディスプレイライブラリーに用いるDNAライブラリーの調製
上述の方法と同様にDNAライブラリーを調製した。
PCRにより調製したDNAライブラリー(配列番号18) を鋳型に、Thermo T7 RNA Polymerase(東洋紡社製)を用いてmRNA(配列番号19)を調製し、エタノール沈殿により精製した。2.8μmol/LのmRNAに、5μmol/LのピューロマイシンリンカーB(つくばオリゴサービス社製)(構造を下記の化181に示す)、 TBS(25mmol/L Tris、500mmol/L NaCl、pH7.5)を加え、90℃で五分間反応させた後、25℃まで低下させた。続いて、365nmのUVを2分間照射した後、エタノール沈殿により精製し、mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体とした。
上述の方法と同様に標的タンパク質を調製した。
上述の方法と同様にタンパク質固定化ビーズを作製した。
上述の方法と同様にアンバーサプレッサーtRNAを合成した。
上述の方法と同様にアミノアシルtRNA−10を得た。
PUREfrex(登録商標)カスタムver2(ジーンフロンティア社製、PFC−Z1802)を使用し、10μLの反応液に対し下記を添加した。
mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体:終濃度0.6μmol/L
アミノアシルtRNA−10水溶液(0.2OD/μL):1μL
アミノ酸水溶液(Met以外の19アミノ酸、各0.3mmol/Lの混合物):1.5μL
前述の翻訳液を調製し、37℃で30分間反応させた。この翻訳液4μLに対して、10μLの標的タンパク質固定化ビーズおよびTBS(20mmol/L Tris、150mmol/L NaCl、pH7.4)を加え、室温、45分間回転混和を行った。上清を取り除き、TBS+0.05% tween−20で4回、TBSで1回、純水で1回洗浄した。続いてビーズ溶液に、ReverTra Ace(東洋紡社製)、5×RT buffer(東洋紡社製)、1mmol/L dNTPsを加え30℃で10分、42℃で30分保温し、逆転写反応を行い、12μLのペプチド−mRNA複合体溶液を得た。
ATACTCAAGCTTATTTATTTACCCCCCGCCGCCCCCCGTCCTGCTACCGCCAGAACCGCCCTA
ラウンド1で増幅したcDNAから、Thermo T7 RNA Polymerase(東洋紡社製)を用いてmRNAを合成し、RNeady MinElute Cleanup Kit(QIAGEN社製)により精製した。次にmRNAにピューロマイシンリンカーB(構造を上記の化181に示す)を加え、90℃で5分間反応させた後、25℃まで低下させた。続いて、365nmのUVを2分間照射した後、エタノール沈殿により精製し、mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体とした。0.6μmol/L mRNA−ピューロマイシンリンカー複合体を含む前述の4μL翻訳液を調製し、37℃で30分間保温した。この溶液に対して、10μLのANTI−FLAG M2 Magnetic Beads(sigma社製)およびTBSを加え、室温、10分間転倒混和を行い、上清を回収することを3回繰り返した。上清に対して10μLの標的タンパク質固定化ビーズおよびTBSを加え、室温、45分間回転混和を行った。上清を取り除き、TBS+0.05% tween−20で4回、TBSで1回、純水で1回洗浄した。続いてビーズ溶液に、ReverTra Ace(東洋紡社製)、5×RT buffer(東洋紡社製)、1mmol/L dNTPsを加え30℃で10分、42℃で30分保温し、逆転写反応を行い、12μLのペプチド−mRNA複合体溶液を得た。
ラウンド3およびラウンド4においても、ラウンド2と同じ操作を繰り返すことで標的タンパク質特異的な結合を示すcDNAの濃縮を行った。濃縮されたDNAプールの塩基配列解析を行い、濃縮されたペプチド配列を同定した。
環状ペプチドa−6−1の合成
MS(ESI m/z):1993.3(M+H)
RT(min):1.10
上述の方法と同様に標的タンパク質を調製した。
上述の方法と同様に合成ペプチドの標的タンパク質への結合を評価した。得られたKDを以下の表に示す。
KDが50μmol/L未満であったものをA、50μmol/L以上であったものをBと表記する。
Claims (24)
- 下記式(1)で表わされるペプチド化合物またはその塩。
Xは、S、NH、またはOを示し、
Aは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはBが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示し、*はXと結合する位置を示し、
Bは、単結合または置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、ただし、AおよびBは同時に単結合ではなく、
Zは、ヒドロキシル基またはアミノ基を示し、
p個のRは、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
GはGが結合している炭素がAと一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
t1個のW1は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
t2個のW2は、同一または異なっていても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
Jは水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、n個のXaaはそれぞれ独立に任意のアミノ酸残基または任意のアミノ酸類縁体残基を示し、
m個のXbbはそれぞれ独立に任意のアミノ酸残基または任意のアミノ酸類縁体残基を示し、
pは、0〜4の整数を示し、
t1は、0〜6の整数を示し、
t2は、0〜6の整数を示し、
mは0〜20の整数を示し、
nは1〜20の整数を示す。 - 前記式(1)で表わされるペプチド化合物が、下記式(1A)で表わされるペプチド化合物である、請求項1記載のペプチド化合物またはその塩。
A1は、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはNが結合している炭素原子と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示し、*はSと結合する位置を示し、
p1個のR1は、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
t11個のW11は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
t21個のW21は、同一または異なっていても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
G1はG1が結合している炭素がA1と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
J1は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
p1は、0〜4の整数を示し、
t11は、0〜6の整数を示し、
t21は、0〜6の整数を示し、
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、請求項1における定義と同様の意味を示す。 - 前記式(1)で表わされるペプチド化合物が、下記式(1B)で表わされるペプチド化合物である、請求項1記載のペプチド化合物またはその塩。
A2は、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはNが結合している炭素原子と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示し、*はSと結合する位置を示し、
G2はG2が結合している炭素がA2と一緒になって*−CH=C(N)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
J2は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
p2個のR2は、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
p2は0〜4の整数を示し、
q2は、0〜6の整数を示し、
ただし、p2とq2が同時に0になることはない。
Z、Xaa、Xbb、m、およびnは、請求項1における定義と同様の意味を示す。 - 前記R、R1またはR2が、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいイソベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいイソキノリニレン基、置換基を有していてもよいキナゾリレン基、置換基を有していてもよいシンノリレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサジアゾリレン基、置換基を有していてもよいチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピラゾリレン基、置換基を有していてもよいイソキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリダジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリミジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピラゾロピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、置換基を有していてもよいフラニレン基、置換基を有していてもよいピローレン基、置換基を有していてもよいフェニレン基、および置換基を有していてもよいナフチレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩。
- 前記RまたはR1またはR2が、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、および置換基を有していてもよいフェニレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、請求項1から4のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩。
- 前記ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩。
- 前記ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩を含むスクリーニング用組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、前記標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択することを含む、標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩の選択方法。
- シアノ基を側鎖に有するアミノ酸残基またはアミノ酸類縁体残基をペプチド鎖中またはC末端に有し、下記式(2)の構造をN末端に有するペプチド鎖を製造する工程;および、
前記のシアノ基と、下記式(2)の構造とを反応させて、下記式(3)で表わされる結合を有する環状部を形成させる工程を含む、
ペプチド化合物またはその塩の製造方法。
Aは、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、
Bは、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、
Gは、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
*は、ペプチド鎖との結合部位を示し、
AおよびBは同時に単結合ではない:
- 請求項10に記載の方法により環状部を有するペプチド化合物を製造する工程;および
前記ペプチド化合物またはその塩を含むペプチドライブラリーと標的物質とを接触させ、前記標的物質に結合するペプチド化合物またはその塩を選択する工程を含む、標的物質に結合するペプチド化合物の選択方法。 - 次の工程を含む、請求項11に記載の選択方法。
(i)核酸ライブラリーを調製し、非天然アミノ酸でアシル化された伸長用tRNAを含む無細胞翻訳系によって翻訳し、非天然アミノ酸がペプチド配列にランダムに導入されたペプチド化合物を含むライブラリーを調製する工程;
(ii)ペプチドライブラリーを標的物質に接触させる工程;
(iii)標的物質に結合するペプチド化合物を選択する工程、
前記(i)の工程において、ライブラリーを構成する各ペプチド化合物がライブラリーを構成する各ペプチド化合物をコードする核酸配列から翻訳され、核酸配列とその翻訳産物であるペプチドが連結されて、in vitroディスプレイライブラリーが構築され、
前記(iii)の工程が、標的物質に結合するペプチド化合物をコードする核酸配列を決定し、核酸配列からペプチド配列を決定し、ペプチド化合物を選択することを含む。 - 前記シアノ基を側鎖に有する前記アミノ酸残基および/または前記アミノ酸類縁体残基が下記式(4)で表わされる構造である、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
m1個のQ1は、同一または異なってもよく、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基、および置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基の少なくとも1種を示し、
T1は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
n1は、0から6の整数を示し、m1は、1から4の整数を示し、
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。 - 前記シアノ基を側鎖に有する前記アミノ酸残基および/または前記アミノ酸類縁体残基が下記式(5)で表わされる構造である、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
l2個のQ2は、同一または異なっていても良く、単結合、−CH2(C6H5NH)−、−CH2(C6H5O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
n2個のQ3は、同一または異なっても良く、単結合、−CO−、−COO−、−NHCO−、−NHCONH−、−CONHCO−、−(CH2CH2O)−、−(CH2CH2CH2O)−、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリーレン基、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基を示し、
m2個のQ4は、同一または異なっても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基、および置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基の少なくとも1種を示し、
T2は水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
l2は、0〜6の整数を示し、
n2は、0〜6の整数を示し、
m2は、1〜4の整数を示し、
*は、ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基および/またはアミノ酸類縁体残基との結合位置を示す。 - 前記Q1またはQ4が、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいイソベンゾフラニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいイソキノリニレン基、置換基を有していてもよいキナゾリレン基、置換基を有していてもよいシンノリレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサジアゾリレン基、置換基を有していてもよいチアジアゾリレン基、置換基を有していてもよいピラゾリレン基、置換基を有していてもよいイソキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾチアゾリレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリダジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピリミジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピラゾロピリミジニレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、置換基を有していてもよいフラニレン基、置換基を有していてもよいピローレン基、置換基を有していてもよいフェニレン基、および置換基を有していてもよいナフチレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、
請求項13または14に記載の方法。 - 前記Q1またはQ4が、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニレン基、置換基を有していてもよいインドリレン基、置換基を有していてもよいキノリニレン基、置換基を有していてもよいインダゾリレン基、置換基を有していてもよいピロロピリジニレン基、置換基を有していてもよいイミダゾピラジニレン基、置換基を有していてもよいピリジニレン基、置換基を有していてもよいピリダジニレン基、置換基を有していてもよいピラジニレン基、置換基を有していてもよいチアゾリレン基、置換基を有していてもよいオキサゾリレン基、置換基を有していてもよいトリアゾリレン基、置換基を有していてもよいチオフェニレン基、および置換基を有していてもよいフェニレン基から選ばれる少なくとも1つの構造である、請求項13から15の何れか一項に記載の方法。
- 前記式(2)が下記式(2A)で表わされる構造である、請求項10から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(2)が下記式から選ばれる少なくとも1つの構造である、請求項10から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シアノ基と、前記式(2)の構造とを反応させて、前記式(3)で表わされる結合を形成させる工程の反応溶媒が水である、請求項10から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シアノ基と、前記式(2)の構造とを反応させて、前記式(3)で表わされる結合を形成させる工程の反応液のpHが6.0〜8.5である、請求項10から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記環状部を有するペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、請求項10から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記環状部を有するペプチド化合物を構成するアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基の総数が3〜20である、請求項10から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シアノ基を有するヘテロアリーレン基、シアノ基を有するアリーレン基またはシアノ基を有するアルキレン基を側鎖に有するアミノ酸残基またはアミノ酸類縁体残基が、天然アミノ酸の翻訳において割り当てられているコドンに対して天然アミノ酸を除外することによって空になるコドン、終止コドン、または四塩基コドンを用いて、ペプチド鎖中に導入される、請求項10から22のいずれか一項に記載の方法。
- 環状部を有するペプチド化合物またはその塩であり、
前記環状部は下記式(6)で表わされる構造を有するペプチド化合物またはその塩を含有するスクリーニング用組成物。
Xは、S、NH、またはOを示し、
Aは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基、またはBが結合している炭素原子と一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示し、R0は水素原子または置換基を示し、*はXと結合する位置を示し、
Bは、単結合または置換基を有していてもよい炭素数1もしくは2の直鎖のアルキレン基を示し、ただし、AおよびBは同時に単結合ではなく、
p個のRは、同一または異なっていても良く、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリーレン基を示し、
GはGが結合している炭素がAと一緒になって*−CR0=C(B)−で表わされる2価の基を示さない場合は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
pは、0〜4の整数を示す。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017053954 | 2017-03-21 | ||
JP2017053954 | 2017-03-21 | ||
PCT/JP2018/011143 WO2018174078A1 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-20 | ペプチド化合物およびその製造方法、スクリーニング用組成物、並びにペプチド化合物の選択方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018174078A1 true JPWO2018174078A1 (ja) | 2020-01-30 |
JP6831903B2 JP6831903B2 (ja) | 2021-02-17 |
Family
ID=63585509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019507701A Active JP6831903B2 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-20 | ペプチド化合物およびその製造方法、スクリーニング用組成物、並びにペプチド化合物の選択方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11319347B2 (ja) |
EP (1) | EP3604326A4 (ja) |
JP (1) | JP6831903B2 (ja) |
KR (1) | KR20190121346A (ja) |
CN (1) | CN110475785B (ja) |
AU (1) | AU2018238892B2 (ja) |
BR (1) | BR112019019829A2 (ja) |
CA (1) | CA3057419A1 (ja) |
RU (1) | RU2731211C1 (ja) |
SG (1) | SG11201908817WA (ja) |
TW (1) | TW201840582A (ja) |
WO (1) | WO2018174078A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4043479A1 (en) * | 2016-09-30 | 2022-08-17 | FUJIFILM Corporation | Cyclic peptide, affinity chromatography support, labeled antibody, antibody-drug conjugate, and pharmaceutical preparation |
US20220221458A1 (en) * | 2019-05-29 | 2022-07-14 | Kao Corporation | Norovirus-binding peptide |
CN110407744A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-11-05 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法 |
JP7267458B2 (ja) * | 2019-12-12 | 2023-05-01 | 中外製薬株式会社 | 非天然アミノ酸を含むペプチドの製造方法 |
EP4349331A1 (en) * | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Kyoto Pharmaceutical University | Novel amp-activated protein kinase activator |
WO2023032996A1 (ja) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | 富士フイルム株式会社 | 化合物及びこれを用いた標識生体物質 |
WO2023032995A1 (ja) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | 富士フイルム株式会社 | 化合物及びこれを用いた標識生体物質 |
CN117642413A (zh) | 2021-08-31 | 2024-03-01 | 富士胶片株式会社 | 化合物及使用了该化合物的标记生物物质 |
WO2023048291A1 (ja) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | 富士フイルム株式会社 | tRNA、アミノアシルtRNA、ポリペプチド合成用試薬、非天然アミノ酸の導入方法、ポリペプチドの作製方法、核酸ディスプレイライブラリの作製方法、核酸-ポリペプチド連結体及びスクリーニング方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4917044B1 (ja) | 1964-07-13 | 1974-04-26 | ||
KR20000032823A (ko) | 1998-11-18 | 2000-06-15 | 이계철 | 전자 통장 시스템 및 그를 이용한 금융 서비스 방법 |
DK1137812T3 (da) | 1998-12-02 | 2007-05-21 | Adnexus Therapeutics Inc | DNA-proteinfusioner og anvendelser deraf |
PT1196637E (pt) | 1999-07-27 | 2007-07-04 | Adnexus Therapeutics Inc | Métodos de ligação de aceitadores de péptidos. |
JP2004534836A (ja) * | 2001-06-27 | 2004-11-18 | プロバイオドラッグ アーゲー | ジペプチジルぺプチダ−ゼiv阻害剤の新規な使用 |
US20080221303A1 (en) * | 2004-02-18 | 2008-09-11 | Jehoshua Katzhendler | Method for the Preparation of Peptide-Oligonucleotide Conjugates |
WO2006004841A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | The Scripps Research Institute | Galanin agonists |
JP4917044B2 (ja) | 2005-11-14 | 2012-04-18 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 非天然アミノ酸をタンパク質に導入するためのtRNA変異体 |
WO2009096541A1 (ja) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ajinomoto Co., Inc. | システイン誘導体の製造方法 |
WO2010033617A2 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stapled peptides and method of synthesis |
US20110213124A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Gryshuk Amy L | Methods and systems for synthesis of a d-aminoluciferin precursor and related compounds |
JP5818237B2 (ja) | 2010-09-09 | 2015-11-18 | 国立大学法人 東京大学 | N−メチルアミノ酸およびその他の特殊アミノ酸を含む特殊ペプチド化合物ライブラリーの翻訳構築と活性種探索法 |
EP2646440A4 (en) | 2010-11-30 | 2014-06-18 | Univ Johns Hopkins | CYCLIC HYBRID LIBRARIES AND SCREENS FOR THIS |
EP2651964B1 (en) | 2010-12-15 | 2018-02-28 | The Research Foundation of State University of New York | Cross-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof |
US9642922B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-05-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Caspase-triggered nano-aggregation probes and methods of use |
AU2016229324B2 (en) * | 2015-03-06 | 2020-01-16 | Colorado State University Research Foundation | Method for preparing largazole analogs and uses thereof |
-
2018
- 2018-03-20 BR BR112019019829A patent/BR112019019829A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-03-20 EP EP18771827.5A patent/EP3604326A4/en active Pending
- 2018-03-20 WO PCT/JP2018/011143 patent/WO2018174078A1/ja active Application Filing
- 2018-03-20 KR KR1020197027707A patent/KR20190121346A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-20 AU AU2018238892A patent/AU2018238892B2/en active Active
- 2018-03-20 SG SG11201908817W patent/SG11201908817WA/en unknown
- 2018-03-20 CA CA3057419A patent/CA3057419A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-20 RU RU2019129607A patent/RU2731211C1/ru active
- 2018-03-20 JP JP2019507701A patent/JP6831903B2/ja active Active
- 2018-03-20 TW TW107109469A patent/TW201840582A/zh unknown
- 2018-03-20 CN CN201880020436.3A patent/CN110475785B/zh active Active
-
2019
- 2019-09-20 US US16/577,517 patent/US11319347B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3604326A1 (en) | 2020-02-05 |
BR112019019829A2 (pt) | 2020-04-22 |
CN110475785B (zh) | 2023-06-13 |
RU2731211C1 (ru) | 2020-08-31 |
JP6831903B2 (ja) | 2021-02-17 |
SG11201908817WA (en) | 2019-10-30 |
CA3057419A1 (en) | 2018-09-27 |
AU2018238892A1 (en) | 2019-10-17 |
AU2018238892B2 (en) | 2020-07-23 |
US11319347B2 (en) | 2022-05-03 |
KR20190121346A (ko) | 2019-10-25 |
CN110475785A (zh) | 2019-11-19 |
US20200040039A1 (en) | 2020-02-06 |
EP3604326A4 (en) | 2020-12-16 |
TW201840582A (zh) | 2018-11-16 |
WO2018174078A1 (ja) | 2018-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6831903B2 (ja) | ペプチド化合物およびその製造方法、スクリーニング用組成物、並びにペプチド化合物の選択方法 | |
TWI579296B (zh) | Cyclization of Peptide Compounds | |
Des Soye et al. | Repurposing the translation apparatus for synthetic biology | |
US10508274B2 (en) | Protein and peptide libraries | |
US11760990B2 (en) | Universal platform for genetic code expansion | |
Wang et al. | Protein engineering with non-natural amino acids | |
Chowdhury et al. | Synthesis and evaluation of a library of fluorescent dipeptidomimetic analogues as substrates for modified bacterial ribosomes | |
JP2022505464A (ja) | 方法及び組成物 | |
Lepthien et al. | In vivo engineering of proteins with nitrogen-containing tryptophan analogs | |
CN109312324B (zh) | 核糖体展示复合体及其制造方法 | |
Bionda et al. | Ribosomal synthesis of thioether-bridged bicyclic peptides | |
WO2015115661A1 (ja) | アゾール誘導体骨格を有するペプチドの製造方法 | |
WO2018207077A1 (en) | Genetically encoded biotin and biotin-analogs and use thereof | |
CA3221389A1 (en) | Amino acids bearing a tetrazine moiety | |
Siirola et al. | Computer-guided substrate scope exploration of engineered peptide-modifying biocatalysts | |
Hofmann | Lysine Acylation using Conjugating Enzymes for the Modification of Recombinant Proteins | |
AU2016209145A1 (en) | Ribosome-mediated incorporation of peptides and peptidomimetics | |
Iskandar | Expanding the Chemical Diversity of mRNA Display Libraries With Orthogonal Aminoacyl tRNA Synthetases | |
Truong | Expanding Protein Sequence Space through Incorporation of Non-Canonical Amino Acids | |
Singh | Protein evolution in the presence of an unnatural amino acid | |
Durkin et al. | Design and Application of Autofluorescent Proteins by Biological Incorporation of Intrinsically Fluorescent Noncanonical Amino Acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A5211 Effective date: 20190920 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6831903 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |