JPWO2018114992A5

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Publication number: JPWO2018114992A5
Application number: JP2019527453A
Authority: JP
Publication date: 2022-05-10
Anticipated expiration: 2037-12-19

Description

本発明は、水溶性物質を含むプライマー層と複数部分薬剤層とによって製剤化された、被覆を有する薬剤溶出バルーンカテーテルを提供するものであり、該複数部分薬剤層は、更に、大環状トリエン免疫抑制化合物と、少なくとも１つの脂肪アルコールまたは脂肪アルデヒドポリマーフリー賦形剤とを有する。

複数層被覆のプライマー層は水溶性物質で構成され、バルーンカテーテルの表面に第一被覆層が形成されるのが好ましい。斯かるプライマー層は浸漬被覆によって適用されるのが好ましく、その場合、バルーンカテーテルは水溶性物質を含む溶液内に置かれることにより、該水溶性物質がバルーンカテーテルの表面に適用される。被覆方法には、他の適切な方法、例えば、糸、針、カニューラ、スポンジ、布による溶液の噴霧または適用なども使用可能である。プライマー層の適用後、バルーンカテーテルは溶液または適用装置から除去され、例えば周囲温度すなわち室温で２４時間未満乾燥される。

プライマー層の容積を構成する水溶性物質は、約５０～２００ｋＤの分子量を有するポリマーまたは蛋白質である。１つの実施形態では、水溶性物質は、好ましくは約５０～２００ｋＤの分子量を有する、水溶性ヒト血清タンパク質または水溶性血液蛋白質から選択される。１つの実施形態では、約６５～７０ｋＤの分子量を有するポリマーまたは蛋白質であり、約６５～７０ｋＤの分子量を有する球状血清タンパク質であるのが好ましい。更なる実施形態では、水溶性物質は、約１６０ｋＤまでの分子量を有する、グロブリンおよび／またはフィブリノーゲンなどの血液蛋白質から選択されるのが好ましい。水溶性物質は、ヒトフィブリノーゲンまたは免疫グロブリンであるのが更に好ましい。最も好ましいのは、以下の配列に少なくとも９０％同一のヒト血清タンパク質である。

プライマー層が乾燥すると、複数部分薬剤層が、バルーンカテーテル表面および乾燥したプライマー層の上に適用される。複数部分薬剤層は、少なくとも２つの部分、すなわち薬剤を含む第一部分、本明細書定義のポリマーフリー賦形剤を含む第二部分を有するように製剤化されている。好ましい実施形態では、複数部分薬剤層は単一製剤として製剤化されている。本発明の１つの態様では、複数部分薬剤層の第一部分の薬剤は大環状トリエン免疫抑制化合物である。薬剤は、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物であるのが更に好ましい。

好ましい実施形態では、第一部分および第二部分を含む複数部分薬剤層は、プライマー層を乾燥した後バルーンの表面に適用される。好ましい実施形態では、複数部分薬剤層は、プライマー層の上に噴霧被覆により適用される。１つの態様では、複数部分薬剤層は、周囲温度すなわち室温よりも高い温度、好ましくは３０～５０℃、最も好ましくは４０℃で真空乾燥される。

（Ｉ．薬剤放出層を有するバルーン表面の製剤および被膜）
（薬物放出層製剤第１）
水溶性の血清タンパク質２０％を含む水溶液を調製する。バルーンカテーテルをその溶液に浸漬し、ある期間そのまま放置する。表面に結合した放出薬はプライマー層として知られるが、周囲温度で２４時間未満乾燥させる。

プライマー層の血清タンパク質は、水溶性であり、（その後被覆される薬剤層のための）バルーン放出物質、並びに組織標的物質の二重目的を実行する。後者は、バルーンが目的の標的部位に配置されると生じ、薬剤は、拡散動力学効果、並びにプライマー層に使用される血清蛋白質関連の特定のＥＰＲ代謝機能を通して放出される。

本明細書でＣＲＣ０１５として知られる特定の大環状トリエン免疫抑制化合物は、ポリマーフリー賦形剤と共に、噴霧被膜により、既に適用済みのプライマー層を有するバルーンカテーテルの表面に直接適用することにより製剤した。飽和脂肪アルコールを容易に可溶化させるため、並びに噴霧被膜の前にＣＲＣ０１５との製剤を調整するため、可溶化剤を使用した。

プライマー層の上に噴霧被膜された複数部分薬剤層を有するバルーンカテーテルを、真空中４０℃で乾燥させた。

（ＩＩＩ．インビボ組織取り込み評価における、ＣＲＣ－０１５被膜バルーンの薬剤送達および移送メカニズム）
前臨床試験中、ＣＲＣ０１５がインビボでプライマー層の血清蛋白質（配列番号１）に高濃度で結合することが判明した。プライマー層の血清蛋白質は高い水溶性を示す一方、ＣＲＣ０１５が高い親油性を示すことも分かった。従って、装置送達中におけるプライマー層への有害な影響に対するＣＲＣ０１５の保護的性質に関する試験が行われた。

バルーンカテーテルは、標的組織に達すると該組織に配置され、あるいはそこで膨張し、バルーン表面が標的組織に物理的に接触するようになる。バルーンが配置された後、複数部分薬剤層が割れ、血漿内の水分子がプライマー層と相互作用し、プライマー層はバルーン表面から解離し、結合した薬剤が標的組織から直接運ばれ、長時間に亘って治療速度で溶出を続ける。

Claims

薬剤溶出装置であって、
水溶性物質層を含むプライマー層と、
第一部分および第二部分を有する薬剤層とを有し、
前記第一部分は大環状トリエン免疫抑制化合物を有し、前記第二部分は少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤を有し、前記ポリマーフリー賦形剤は、脂肪アルコール、脂肪アルデヒド、脂肪酸、または非イオン性表面活性剤である、
装置。
請求項１記載の医療装置において、前記装置は薬剤溶出バルーンカテーテルである装置。
請求項１～２のいずれか一項記載の装置において、前記水溶性物質は、６５～７０ｋＤの分子量を有する球状血清蛋白質である装置。
請求項１～３のいずれか一項記載の装置において、前記水溶性物質は、配列番号１と少なくとも９０％同一である血清タンパク質を有するものである装置。
請求項１～４のいずれか一項記載の装置において、前記水溶性物質はヒト血清アルブミンである装置。
請求項１～５のいずれか一項記載の装置において、前記複数部分層は、単一製剤によって構成され、前記装置の表面にある前記プライマー層上に形成されている、装置。
請求項１～６のいずれか一項記載の装置において、前記大環状トリエン免疫抑制化合物は以下の構造：

（ＲはＣ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘ；ｎは１または２；Ｘは３～８の炭素原子を有する環状炭化水素で、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）を有するものである装置。
請求項７記載の装置において、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘは以下の構造の１つを有するものである装置。
請求項１～６のいずれか一項記載の装置において、前記大環状トリエン免疫抑制は、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、またはテムシロリムスである装置。
請求項１～６のいずれか一項記載の装置において、前記薬剤層は、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、それらの類似体、またはそれらの混合物のうちの１つを有するものである装置。
請求項１～１０のいずれか一項記載の装置において、前記ポリマーフリー賦形剤は少なくとも１２の炭素原子を含む、直鎖状脂肪アルコールまたは脂肪アルデヒド、脂肪酸、または非イオン性の表面活性剤である装置。
請求項１～１１のいずれか一項記載の装置において、前記ポリマーフリー賦形剤は、少なくとも１つの飽和または不飽和脂肪アルコールおよび／または少なくとも１つの飽和または不飽和脂肪アルデヒドである装置。
請求項１２記載の装置において、前記ポリマーフリー賦形剤は、ヘンエイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、１－ヘプタコサノール、モンタニルアルコール、１－ノナコサノール、ミリシルアルコール、ラクセリルアルコール、ゲジルアルコール、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸から成る群から選択されるものである装置。
請求項１～１３のいずれか一項記載の薬剤溶出装置の製造方法であって、

（ａ）膨張したら半径方向に拡張可能な医療装置を提供することと、
（ｂ）１０％から３０％の水溶性賦形剤の水溶液を提供することと、
（ｃ）（ｂ）の溶液内で装置を浸漬被膜することと、
（ｄ）前記浸漬被膜した装置を乾燥することと、
（ｅ）大環状トリエン免疫抑制化合物および少なくとも１つの飽和脂肪アルコールのポリマーフリー賦形剤を含む溶液を（ｄ）の装置に適用することと、
（ｆ）（ｅ）の装置を乾燥させることと、
を含む、方法。
請求項１～１３のいずれか一項記載の医療装置において、前記ポリマーフリー賦形剤は、非イオン性の直鎖状脂肪アルコールを含み、前記水溶性物質は球状血清蛋白質であり、前記大環状トリエン免疫抑制化合物は、親油性の大環状トリエン免疫抑制化合物であり、前記薬剤層が最外層として形成され、前記装置が配置された後、割れ目を形成できるものである、医療装置。