JPWO2018084120A1 - 安息香酸誘導体及び脱水縮合剤、並びにエステル及びラクトンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
安息香酸誘導体及び脱水縮合剤は、下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
Description
本発明は、安息香酸誘導体及び脱水縮合剤、並びにエステル及びラクトンの製造方法に関する。
脱水縮合反応は、エステル、ラクトン等を合成する上で最も基本的且つ重要な反応の１つである。近年では、医薬品を始めとする生理活性物質の開発において、複雑で不安定な化合物が合成目標として取り上げられることが多くなりつつある。このため、温和な条件で効率良く脱水縮合反応を進行させる方法が望まれている。
従来、温和な条件で効率良く脱水縮合反応を進行させることの可能な脱水縮合剤として、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が広く知られている。例えば、特開２００３−３３５７３１号公報には、ＭＮＢＡを脱水縮合剤として用いたエステル及びラクトンの製造方法が開示されている。
しかし、本発明者が鋭意検討したところ、ＭＮＢＡを脱水縮合剤として用いた場合、ＭＮＢＡのニトロ基に起因し、基質によっては収率が低下することが判明した。具体的には、ＭＮＢＡを脱水縮合剤とし、含硫黄化合物又は含窒素化合物を基質とした場合、収率が低下しやすいことが判明した。
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、分子内にニトロ基を有しない新規な安息香酸誘導体及び脱水縮合剤を提供することを課題とする。また、本発明は、分子内にニトロ基を有しない新規な安息香酸誘導体を用いたエステル及びラクトンの製造方法を提供することを課題とする。
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
＜１＞ 下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
＜２＞ 前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である＜１＞に記載の安息香酸誘導体。
＜３＞ 下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される脱水縮合剤。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
＜４＞ 前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である＜３＞に記載の脱水縮合剤。
＜５＞ ＜１＞又は＜２＞に記載の安息香酸誘導体及び触媒の存在下でカルボン酸とアルコールとを反応させる工程を含むエステルの製造方法。
＜６＞ ＜１＞又は＜２＞に記載の安息香酸誘導体及び触媒の存在下でヒドロキシカルボン酸を反応させる工程を含むラクトンの製造方法。
本発明によれば、分子内にニトロ基を有しない新規な安息香酸誘導体及び脱水縮合剤を提供することができる。また、本発明によれば、分子内にニトロ基を有しない新規な安息香酸誘導体を用いたエステル及びラクトンの製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において「工程」との語には、他の工程から独立した工程に加え、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の目的が達成されれば、当該工程も含まれる。
本明細書において「工程」との語には、他の工程から独立した工程に加え、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の目的が達成されれば、当該工程も含まれる。
＜安息香酸誘導体及び脱水縮合剤＞
本実施形態の安息香酸誘導体は、下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される。本実施形態の安息香酸誘導体は、脱水縮合剤として好適に用いることができる。
本実施形態の安息香酸誘導体は、下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される。本実施形態の安息香酸誘導体は、脱水縮合剤として好適に用いることができる。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４で表されるハロアルキル基は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子で置換されたものである。ハロアルキル基の炭素数は、１〜３であることが好ましく、１又は２であることがより好ましく、１であることが更に好ましい。ハロアルキル基が有するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子であることが好ましい。
ハロアルキル基としては、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子で置換されたパーフルオロアルキル基であることが好ましく、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基であることがより好ましく、トリフルオロメチル基であることが更に好ましい。
ハロアルキル基としては、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子で置換されたパーフルオロアルキル基であることが好ましく、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基であることがより好ましく、トリフルオロメチル基であることが更に好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４で表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子であることが好ましい。
上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体の中でも、脱水縮合反応の効率の観点から、Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である化合物がより好ましい。
上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は、エステル及びラクトン等を製造する際の脱水縮合剤として好適に用いることができる。特に、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は、分子内にニトロ基を有しないため、含硫黄化合物又は含窒素化合物を基質とする場合であっても収率の低下が抑えられる傾向にある。また、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は、分子内にニトロ基を有しないため、大量合成プロセスにおいても好適に用いることができる。
＜エステルの製造方法＞
本実施形態のエステルの製造方法は、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体及び触媒の存在下でカルボン酸とアルコールとを反応させる工程を含む。上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は脱水縮合剤として作用するため、カルボン酸とアルコールとを分子間で脱水縮合させることにより、反応生成物としてのエステルを得ることができる。
本実施形態のエステルの製造方法は、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体及び触媒の存在下でカルボン酸とアルコールとを反応させる工程を含む。上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は脱水縮合剤として作用するため、カルボン酸とアルコールとを分子間で脱水縮合させることにより、反応生成物としてのエステルを得ることができる。
基質であるカルボン酸としては、分子内にカルボキシ基を有する化合物であれば特に制限されない。また、基質であるアルコールとしては、分子内にヒドロキシ基を有する化合物であれば特に制限されない。
触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、４−ジメチルアミノピリジンＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯ）、４−ピロリジノピリジンＮ−オキシド（ＰＰＹＯ）等の求核性触媒；金属ハライド、金属トリフラート等のルイス酸触媒；プロトン酸触媒；などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
また、反応に使用し得る溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
カルボン酸とアルコールとを反応させる際には、必要に応じて、反応促進剤として塩基を用いてもよい。塩基としては求核性を示さない有機塩基が好ましく、具体的には、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）等が挙げられる。
基質、触媒等の使用量は特に制限されない。ある態様では、アルコール１当量に対し、カルボン酸の使用量が０．５当量〜２当量、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体の使用量が１当量〜６当量、触媒の使用量（触媒を２種以上併用する場合には、それぞれ触媒の含有量）が０．０１当量〜６当量とされる。塩基を用いる場合、ある態様では、アルコール１当量に対し、塩基の使用量が２当量〜１２当量とされる。
本実施形態のエステルの製造方法の反応機構の一例を下記に示す。下記の反応機構は、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体として、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である化合物を用い、触媒としてＤＭＡＰを用い、塩基としてトリエチルアミンを用いた場合の例である。
上記の反応機構では、まず、ＤＭＡＰが安息香酸誘導体（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物又は２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸塩化物）に作用することにより、ピリジニウム塩（ＩＮＴ−１）が生成する（ステップ１）。次いで、このＩＮＴ−１と基質のカルボン酸とが反応することにより、混合酸無水物（ＭＡ；Mixed Anhydride）が生成する（ステップ２）。次いで、ＤＭＡＰがＭＡに含まれるカルボン酸部位に選択的に作用することにより、ピリジニウム塩（ＩＮＴ−２）が生成する（ステップ３）。次いで、ＩＮＴ−２のカルボニル基に基質のアルコールが求核攻撃し、同時に２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸のカルボキシラートアニオンが脱プロトン化剤として作用することにより、目的のエステルが生成する（ステップ４）。最後に、ＤＭＡＰが求核剤として再生し、反応が終結する（ステップ５）。上記の反応機構は、アルコールの求核攻撃を除き、可逆反応で構成されている。
＜ラクトンの製造方法＞
本実施形態のラクトンの製造方法は、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体及び触媒の存在下でヒドロキシカルボン酸を反応させる工程を含む。上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は脱水縮合剤として作用するため、ヒドロキシカルボン酸を分子内で脱水縮合させることにより、反応生成物としてのラクトンを得ることができる。
本実施形態のラクトンの製造方法は、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体及び触媒の存在下でヒドロキシカルボン酸を反応させる工程を含む。上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体は脱水縮合剤として作用するため、ヒドロキシカルボン酸を分子内で脱水縮合させることにより、反応生成物としてのラクトンを得ることができる。
基質であるヒドロキシカルボン酸としては、分子内にヒドロキシ基及びカルボキシ基を有する化合物であれば特に制限されない。
触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、４−ジメチルアミノピリジンＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯ）、４−ピロリジノピリジンＮ−オキシド（ＰＰＹＯ）等の求核性触媒；金属ハライド、金属トリフラート等のルイス酸触媒；プロトン酸触媒；などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
また、反応に使用し得る溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
ヒドロキシカルボン酸を反応させる際には、必要に応じて、反応促進剤として塩基を用いてもよい。塩基としては求核性を示さない有機塩基が好ましく、具体的には、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）等が挙げられる。
基質、触媒等の使用量は特に制限されない。ある態様では、ヒドロキシカルボン酸１当量に対し、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体の使用量が１当量〜１０当量、触媒の使用量（触媒を２種以上併用する場合には、それぞれ触媒の含有量）が０．０１当量〜１０当量とされる。塩基を用いる場合、ある態様では、ヒドロキシカルボン酸１当量に対し、塩基の使用量が２当量〜２０当量とされる。
以下、本発明の実施形態を更に具体的に説明する。但し、本発明の実施形態は、その主旨を超えない限り、以下の試験例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。
＜試験例１＞
試験例１では、下記反応式に示すように、オルト位以外に置換基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。
試験例１では、下記反応式に示すように、オルト位以外に置換基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。
合成方法の詳細は以下のとおりである。
トリエチルアミン（２２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（０．９ｍＬ）に対し、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、脱水縮合剤（０．１２０ｍｍｏｌ）、及び３−フェニルプロピオン酸（１８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１０分間撹拌した後、３−フェニルプロパノール（１３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温にて４時間撹拌した後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応後の溶液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を得た。
トリエチルアミン（２２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（０．９ｍＬ）に対し、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、脱水縮合剤（０．１２０ｍｍｏｌ）、及び３−フェニルプロピオン酸（１８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１０分間撹拌した後、３−フェニルプロパノール（１３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温にて４時間撹拌した後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応後の溶液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を得た。
３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）の収率及び化学選択性の結果を下記表１に示す。
表１に示すように、置換基としてハロゲン原子及びトリフルオロメチル基を有する３，４−二置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１〜３）には、８０％を超える高い収率で目的のエステルが得られた。しかし、ＭＮＢＡ（エントリー９）と比較して、化学選択性は顕著に低かった。
置換基としてハロゲン原子及びトリフルオロメチル基を有する３，５−二置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー４、５）には、生成物に脱水縮合剤が混合し、目的のエステルを単離することができなかった。
置換基としてニトロ基及びトリフルオロメチル基を有する３，４−又は３，５−二置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー６〜８）には、目的のエステルの収率が約６０％と低く、化学選択性も低かった。
置換基としてハロゲン原子及びトリフルオロメチル基を有する３，５−二置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー４、５）には、生成物に脱水縮合剤が混合し、目的のエステルを単離することができなかった。
置換基としてニトロ基及びトリフルオロメチル基を有する３，４−又は３，５−二置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー６〜８）には、目的のエステルの収率が約６０％と低く、化学選択性も低かった。
＜試験例２＞
試験例２では、下記反応式に示すように、オルト位にフッ素原子を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類を除き、試験例１と同様である。
試験例２では、下記反応式に示すように、オルト位にフッ素原子を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類を除き、試験例１と同様である。
３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）の収率及び化学選択性の結果を下記表２に示す。
表２に示すように、オルト位にフッ素原子を有し、メタ位又はパラ位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１〜４）には、中程度以上の収率で目的のエステルが得られた。しかし、ＭＮＢＡ（エントリー５）と比較して、化学選択性は顕著に低かった。
＜試験例３＞
試験例３では、下記反応式に示すように、オルト位に置換基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類を除き、試験例１と同様である。
試験例３では、下記反応式に示すように、オルト位に置換基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類を除き、試験例１と同様である。
３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）の収率及び化学選択性の結果を下記表３に示す。
表３に示すように、オルト位に塩素原子を有し、メタ位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１）には、９２％という高い収率で目的のエステルが得られた。しかし、ＭＮＢＡ（エントリー４）と比較して、化学選択性は顕著に低かった。
オルト位にニトロ基又はメチル基を有し、パラ位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー２、３）には、オルト位にフッ素原子を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（表２のエントリー２）よりも目的のエステルの収率が低下した。また、ＭＮＢＡ（エントリー４）と比較して、化学選択性は顕著に低かった。
オルト位にニトロ基又はメチル基を有し、パラ位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー２、３）には、オルト位にフッ素原子を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（表２のエントリー２）よりも目的のエステルの収率が低下した。また、ＭＮＢＡ（エントリー４）と比較して、化学選択性は顕著に低かった。
＜試験例４＞
試験例４では、下記反応式に示すように、オルト位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類及び後述するエントリー６〜８の反応条件を除き、試験例１と同様である。
試験例４では、下記反応式に示すように、オルト位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類及び後述するエントリー６〜８の反応条件を除き、試験例１と同様である。
３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）の収率及び化学選択性の結果を下記表４に示す。
表４に示すように、オルト位にトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１）には、８５％という高い収率で目的のエステルが得られ、化学選択性も比較的高かった。
オルト位にトリフルオロメチル基を有し、メタ位又はパラ位にハロゲン原子、ニトロ基、又はメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー２〜５、７）には、高い収率で目的のエステルが得られたものの、メタ位又はパラ位に置換基を有しない置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１）よりも化学選択性が低下した。
オルト位にトリフルオロメチル基及びフッ素原子、又は２個のトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー６、８）には、８０％を超える高い収率で目的のエステルが得られた。また、ＭＮＢＡに匹敵する高い化学選択性を示した。
オルト位にトリフルオロメチル基を有し、メタ位又はパラ位にハロゲン原子、ニトロ基、又はメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー２〜５、７）には、高い収率で目的のエステルが得られたものの、メタ位又はパラ位に置換基を有しない置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー１）よりも化学選択性が低下した。
オルト位にトリフルオロメチル基及びフッ素原子、又は２個のトリフルオロメチル基を有する置換安息香酸無水物を用いた場合（エントリー６、８）には、８０％を超える高い収率で目的のエステルが得られた。また、ＭＮＢＡに匹敵する高い化学選択性を示した。
＜試験例５＞
試験例５では、下記反応式に示すように、置換安息香酸塩化物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類、反応時間、及び後述するエントリー２の反応条件を除き、試験例１と同様である。
試験例５では、下記反応式に示すように、置換安息香酸塩化物（脱水縮合剤）の存在下で３−フェニルプロピオン酸と３−フェニルプロパノールとを反応させ、３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）を合成した。合成方法の詳細は、脱水縮合剤の種類、反応時間、及び後述するエントリー２の反応条件を除き、試験例１と同様である。
３−フェニルプロピル３−フェニルプロピオネート（Ａ）の収率及び化学選択性の結果を下記表５に示す。
表５に示すように、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸塩化物又は２，６−ビストリフルオロメチル安息香酸塩化物を用いた場合（エントリー１、２）には、ＭＮＢＡに対応する塩化物である２−メチル−６−ニトロ安息香酸塩化物を用いた場合（エントリー３）と同等の収率及び化学選択性で目的のエステルが得られた。
＜試験例６＞
試験例６では、下記反応式に示すように、各種脱水縮合剤の存在下でヒドロキシカルボン酸（２５）を反応させ、ラクトン（２６）を合成した。ラクトン（２６）に含まれる２４員環ラクトン骨格は、抗菌活性を有する天然物であるユーシェアリライド（Eushearilide）の中心骨格である。
試験例６では、下記反応式に示すように、各種脱水縮合剤の存在下でヒドロキシカルボン酸（２５）を反応させ、ラクトン（２６）を合成した。ラクトン（２６）に含まれる２４員環ラクトン骨格は、抗菌活性を有する天然物であるユーシェアリライド（Eushearilide）の中心骨格である。
脱水縮合剤としては、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物（ＦＴＦＢＡ）、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸塩化物（ＦＴＦＢＣ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸塩化物（ＭＮＢＣ）、２，４，６−トリクロロ安息香酸無水物（ＴＣＢＡ）、及び２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物（ＴＣＢＣ）の６種を用いた。なお、ＴＣＢＣは、山口ラクトン化反応に用いられる脱水縮合剤として広く知られている。
合成方法の詳細は以下のとおりである。
脱水縮合剤（１．３当量）及びＤＭＡＰ（６．０当量）を含有するジクロロメタン溶液に対し、所定量のヒドロキシカルボン酸（２５）を含有するジクロロメタン溶液を室温にて１２時間かけてゆっくり加え、室温にて１時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応停止後、有機層を分離した。水層については、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製することにより、ラクトン（２６）を得た。
脱水縮合剤（１．３当量）及びＤＭＡＰ（６．０当量）を含有するジクロロメタン溶液に対し、所定量のヒドロキシカルボン酸（２５）を含有するジクロロメタン溶液を室温にて１２時間かけてゆっくり加え、室温にて１時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応停止後、有機層を分離した。水層については、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製することにより、ラクトン（２６）を得た。
得られたラクトン（２６）の物性値を以下に示す。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ5.51-5.34 (m, 4H, 16-H, 17-H, 20-H, 21-H), 5.00 (dt, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 3.94 (m, 1H, 23-H), 2.54-2.39 (m, 2H, 2-H), 2.31-2.17 (m, 2H, 22-H), 2.05 (br s, 4H, 18-H, 19-H), 2.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 15-H), 1.58-1.27 (m, 22 H, 4-H to 14-H), 1.24 (d, J =6.0 Hz, 3H, 24-H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ172.2 (C1), 133.7 (C20), 130.8 (C16), 129.8 (C17), 125.0 (C21), 70.8 (C23), 68.2 (C3), 41.4 (C2), 39.0 (C22), 36.1 (C4), 32.9 (C19), 32.5 (C18), 31.9 (C15), 28.7, 28.6, 28.4, 28.2, 28.2, 28.2, 28.1, 28.0, 27.5 (C6 to C14), 24.7 (C5), 19.6 (C24).
HR-MS (ESI-TOF): m/z calcd for C24H42O3Na [M+Na]+401.3026, found 401.3008.
IR (neat): 3410, 2924, 2854, 1728 cm-1.
[α]D 22-13.5 (c 0.87, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ5.51-5.34 (m, 4H, 16-H, 17-H, 20-H, 21-H), 5.00 (dt, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 3.94 (m, 1H, 23-H), 2.54-2.39 (m, 2H, 2-H), 2.31-2.17 (m, 2H, 22-H), 2.05 (br s, 4H, 18-H, 19-H), 2.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 15-H), 1.58-1.27 (m, 22 H, 4-H to 14-H), 1.24 (d, J =6.0 Hz, 3H, 24-H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ172.2 (C1), 133.7 (C20), 130.8 (C16), 129.8 (C17), 125.0 (C21), 70.8 (C23), 68.2 (C3), 41.4 (C2), 39.0 (C22), 36.1 (C4), 32.9 (C19), 32.5 (C18), 31.9 (C15), 28.7, 28.6, 28.4, 28.2, 28.2, 28.2, 28.1, 28.0, 27.5 (C6 to C14), 24.7 (C5), 19.6 (C24).
HR-MS (ESI-TOF): m/z calcd for C24H42O3Na [M+Na]+401.3026, found 401.3008.
IR (neat): 3410, 2924, 2854, 1728 cm-1.
[α]D 22-13.5 (c 0.87, CHCl3).
ラクトン（２６）、並びに副生物であるβ−ラクトン（２７）及びダイマー（２８）の収率の結果を下記表６に示す。
表６に示すように、ＦＴＦＢＡを用いた場合（エントリー１）のラクトン（２６）の収率は、ＭＮＢＡ又はＴＣＢＡを用いた場合（エントリー３、５）の収率よりも高かった。
ＦＴＦＢＣを用いた場合（エントリー２）のラクトン（２６）の収率は、ＭＮＢＣを用いた場合（エントリー４）の収率よりも低かったものの、山口ラクトン化反応に用いられる脱水縮合剤として広く知られているＴＣＢＣを用いた場合（エントリー６）の収率よりも高かった。
ＦＴＦＢＣを用いた場合（エントリー２）のラクトン（２６）の収率は、ＭＮＢＣを用いた場合（エントリー４）の収率よりも低かったものの、山口ラクトン化反応に用いられる脱水縮合剤として広く知られているＴＣＢＣを用いた場合（エントリー６）の収率よりも高かった。
＜試験例７＞
試験例７では、下記反応式に示すように、脱水縮合剤（ＦＴＦＢＡ）の存在下でヒドロキシカルボン酸（２９）を反応させ、ラクトン（３０）を合成した。
試験例７では、下記反応式に示すように、脱水縮合剤（ＦＴＦＢＡ）の存在下でヒドロキシカルボン酸（２９）を反応させ、ラクトン（３０）を合成した。
合成方法の詳細は以下の通りである。
２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物（ＦＴＦＢＡ）（１２．０ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）及びＤＭＡＰ（７．３ｍｇ，６０μｍｏｌ［２．６当量］）を含有するジクロロメタン溶液（９．３ｍＬ）に対し、所定量のヒドロキシカルボン酸（２９）（２０．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（２．３ｍＬ）を０℃にて１時間かけてゆっくり加え、０℃にて１時間撹拌した。０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応停止後、有機層を分離した。水層については、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、ラクトン（３０）（８．９ｍｇ、４５％）を得た。
また、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物（ＦＴＦＢＡ）（１２．０ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）を、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）（１０．３ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）に変更し、上述の方法と同様にヒドロキシカルボン酸（２９）を反応させ、ラクトン（３０）を合成した。この合成によれば、ラクトン（３０）の収率は２／３まで低下し、３０％となった。
２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物（ＦＴＦＢＡ）（１２．０ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）及びＤＭＡＰ（７．３ｍｇ，６０μｍｏｌ［２．６当量］）を含有するジクロロメタン溶液（９．３ｍＬ）に対し、所定量のヒドロキシカルボン酸（２９）（２０．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（２．３ｍＬ）を０℃にて１時間かけてゆっくり加え、０℃にて１時間撹拌した。０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応停止後、有機層を分離した。水層については、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、ラクトン（３０）（８．９ｍｇ、４５％）を得た。
また、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル安息香酸無水物（ＦＴＦＢＡ）（１２．０ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）を、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）（１０．３ｍｇ、３０μｍｏｌ［１．３当量］）に変更し、上述の方法と同様にヒドロキシカルボン酸（２９）を反応させ、ラクトン（３０）を合成した。この合成によれば、ラクトン（３０）の収率は２／３まで低下し、３０％となった。
得られたラクトン（３０）の物性値を以下に示す。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.34-7.25 (m, 30H, Trt), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 5-H), 5.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 2-H), 4.36-4.32 (m, 1H, 9-H), 4.28 (td, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H, 3-H), 3.90-3.85 (m, 2H, 6-H, 9-H), 2.87 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, 17-H), 2.77 (dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H, 18-H), 2.68 (dd, J = 5.7, 12.6 Hz, 1H, 18-H), 2.48 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H, 17-H), 2.22 (dq, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H, 16-H), 1.95-1.90 (m, 1H, 16-H), 1.74-1.21 (m, 12H, 10-H to 15-H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ173.4 (C1), 169.5 (C4), 169.3 (C7), 144.6 (Trt), 144.5 (Trt), 129.3 (Trt), 128.2 (Trt), 128.0 (Trt), 127.3 (Trt), 127.0 (Trt), 126.8 (Trt), 67.4 (Trt), 66.6 (Trt), 65.7 (C9), 52.7 (C6), 52.1 (C3), 36.0 (C16), 33.6 (C18), 33.4 (C17), 27.2 (C10), 26.5, 26.2, 26.1 (C4 to C6), 24.5 (C15), 23.4 (C11).
HR-MS (ESI-TOF): m/z calcd for C53H54N2O4S2Na [M+Na]+ 869.3423, found 869.3415.
IR (neat): 3379, 3286, 3062, 3024, 2931, 2854, 1736, 1651 cm−1.
[α]D 24 -11.9 (c 0.92, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.34-7.25 (m, 30H, Trt), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 5-H), 5.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 2-H), 4.36-4.32 (m, 1H, 9-H), 4.28 (td, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H, 3-H), 3.90-3.85 (m, 2H, 6-H, 9-H), 2.87 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, 17-H), 2.77 (dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H, 18-H), 2.68 (dd, J = 5.7, 12.6 Hz, 1H, 18-H), 2.48 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H, 17-H), 2.22 (dq, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H, 16-H), 1.95-1.90 (m, 1H, 16-H), 1.74-1.21 (m, 12H, 10-H to 15-H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ173.4 (C1), 169.5 (C4), 169.3 (C7), 144.6 (Trt), 144.5 (Trt), 129.3 (Trt), 128.2 (Trt), 128.0 (Trt), 127.3 (Trt), 127.0 (Trt), 126.8 (Trt), 67.4 (Trt), 66.6 (Trt), 65.7 (C9), 52.7 (C6), 52.1 (C3), 36.0 (C16), 33.6 (C18), 33.4 (C17), 27.2 (C10), 26.5, 26.2, 26.1 (C4 to C6), 24.5 (C15), 23.4 (C11).
HR-MS (ESI-TOF): m/z calcd for C53H54N2O4S2Na [M+Na]+ 869.3423, found 869.3415.
IR (neat): 3379, 3286, 3062, 3024, 2931, 2854, 1736, 1651 cm−1.
[α]D 24 -11.9 (c 0.92, CHCl3).
Claims (6)
- 下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される安息香酸誘導体。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。 - 前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である請求項１に記載の安息香酸誘導体。
- 下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される脱水縮合剤。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。式（Ｉ）中の２個のＲ１、２個のＲ２、２個のＲ３、及び２個のＲ４は、互いに同一であっても異なっていてもよい。 - 前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子である請求項３に記載の脱水縮合剤。
- 請求項１又は請求項２に記載の安息香酸誘導体及び触媒の存在下でカルボン酸とアルコールとを反応させる工程を含むエステルの製造方法。
- 請求項１又は請求項２に記載の安息香酸誘導体及び触媒の存在下でヒドロキシカルボン酸を反応させる工程を含むラクトンの製造方法。
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