JPWO2018034205A1 - 有機化合物分析装置、有機化合物分析方法、及び、有機化合物分析装置用プログラム - Google Patents
有機化合物分析装置、有機化合物分析方法、及び、有機化合物分析装置用プログラム Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018034205A1 JPWO2018034205A1 JP2018534366A JP2018534366A JPWO2018034205A1 JP WO2018034205 A1 JPWO2018034205 A1 JP WO2018034205A1 JP 2018534366 A JP2018534366 A JP 2018534366A JP 2018534366 A JP2018534366 A JP 2018534366A JP WO2018034205 A1 JPWO2018034205 A1 JP WO2018034205A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- measured
- organic compound
- spectrum
- score
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 102
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 70
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims abstract description 67
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims abstract description 67
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 61
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 61
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 50
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000013500 data storage Methods 0.000 claims abstract description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 33
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 32
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 31
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 31
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 24
- 238000013075 data extraction Methods 0.000 claims description 10
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 54
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000009420 retrofitting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/40—Searching chemical structures or physicochemical data
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
- G01N2201/12—Circuits of general importance; Signal processing
- G01N2201/129—Using chemometrical methods
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
有機化合物の微小な構造変化を反映した変化特徴点を高精度に特定することができる有機化合物分析装置を提供するために、有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定されたスペクトルと、各スペクトルが測定された外部刺激条件と、を対にした実測データを記憶する実測データ記憶部２と、前記スペクトルの測定が行われた各波数に対する重み付けを示すローディングを設定する評価基準ベクトル設定部３と、前記ローディングと、前記実測データとに基づいて、前記スペクトルが測定された外部刺激条件ごとに前記ローディングに対応するスコアを算出するスコア算出部４と、外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変性温度を算出する変化特徴点特定部５と、を備えた。
Description
本発明は、スペクトルに基づいて有機化合物の分析を行う有機化合物分析装置、有機化合物分析方法、及び、有機化合物分析装置用プログラムに関するものである。
従来、試料に含まれるタンパク質等の有機化合物の濃度推定を行うために試料のスペクトル（例えばラマンスペクトルや赤外吸収スペクトル等）を測定し、そのスペクトルの全波数領域のスペクトル強度情報を変量として取り扱う多変量解析（ケモメトリックス）の手法が用いられている（特許文献１参照）。
また、タンパク質の構造を分析するための重要な指標の１つである変性温度を測定するためにタンパク質を含んだ試料を温度変化させながら赤外吸収スペクトルの測定が行われている。例えば、試料を温度変化させながらタンパク質の変性後の構造に由来する赤外吸収ピークでのスペクトル強度を測定し、スペクトル強度が増加し始める温度とスペクトル強度の変化がなくなる温度とのほぼ中間の温度を変性温度とすることが行われている。
しかしながら、熱変性前期において発生していると考えられる微小な構造変化やその変化に対応する変性温度は、従来のスペクトルを用いた分析方法では捉えにくい。
このため、抗体医薬品のように微小な構造変化がその効果に大きな影響を与える恐れがあるものにおいて、高水準の品質管理を実現することは難しい。
本発明は上述したような問題を鑑みてなされたものであり、例えばタンパク質の熱変性前期における微小な構造変化を反映した熱変性温度を高精度に特定することができる有機化合物分析装置、有機化合物分析方法、及び、有機化合物分析装置用プログラムを提供することを目的とする。
すなわち、本発明に係る有機化合物分析装置は、有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、を対にして記憶する実測データ記憶部と、前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定部と、前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出部と、外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を特定する変化特徴点特定部と、を備えたことを特徴とする。
また、本発明に係る有機化合物分析方法は、有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、に基づいて有機化合物を分析する方法であって、前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定工程と、前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出工程と、外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を特定する変化特徴点特定工程と、を備えたことを特徴とする。
ここで、複数の異なる外部刺激条件とは同じ種類のパラメータについてその度数や量が異なっていることを言う。
このようなものであれば、測定された実測スペクトルを各波数に対して重みづけして評価したスコアの外部刺激条件に対する変化に基づいて有機化合物の変化特徴点を特定するので、全波数領域のスペクトル強度情報を加味して変化特徴点を特定することができる。
したがって、例えば有機化合物がタンパク質である場合には、実測スペクトルのピーク以外に現れている変性前期の微小な構造変化に由来するスペクトルの変化を変化特徴点である変性温度に反映させることが可能となる。
このため、従来の１つのピークにおけるスペクトル強度の変化に基づいて算出された変性温度よりも微小な構造変化に由来する変性温度を高精度に算出できる。
多数の実測スペクトルデータに基づいて適切な前記評価基準ベクトルを設定できるようにするには前記評価基準ベクトル設定部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列に対して多変量解析を実行して前記評価基準ベクトルを設定するように構成されていればよい。
試料に含まれる有機化合物や、外部刺激条件により生じるであろう微小な構造変化がスペクトルに対して与える影響が未知であり、どのような評価基準ベクトルを設定するべきか不明である場合でも実測されたデータだけに基づいて妥当な分析を行えるようにするには、前記評価基準ベクトル設定部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列に基づいて１又は複数のＰＣＡローディングを算出し、前記評価基準ベクトルとして設定するように構成されており、前記スコア算出部が、前記スペクトル行列と前記ＰＣＡローディングの積を複数の外部刺激条件での前記スコアとして算出するように構成されていればよい。すなわち、ＰＣＡ（主成分分析）の手法を用いれば、既知のスペクトルから評価基準ベクトルを設定しなくても、自動的にスペクトルの分布を説明するのに適した評価軸を設定できる。
変性前期の微小な構造変化が反映された前記スコアを算出できるようにして、精度よく微小な構造変化に由来する変性温度を算出できるようにするには、前記評価基準ベクトル設定部が、前記スペクトル行列に基づいて寄与率が２番目以降のＰＣＡローディングを算出して前記評価基準ベクトルとして設定するように構成されており、前記変化特徴点特定部が、前記スコア算出部で算出される寄与率が２番目以降のＰＣＡローディングに対応する前記スコアの外部刺激条件に対する変化に基づいて変化特徴点を特定するように構成されていればよい。例えば有機化合物がタンパク質の場合、寄与率が最も高いＰＣＡローディングは主に変性前におけるタンパク質のスペクトルを反映するので、寄与率が２番目以降のＰＣＡローディングには微小な構造変化や変性後のタンパク質の影響のみが表れている可能性が高い。このような傾向を利用すれば微小な構造変化だけをスコアから抽出できる。また、タンパク質以外の有機化合物である場合でも、有機化合物において生じた微小な構造変化や組成変化を抽出する事が可能となる。
例えば外部刺激条件の変化により有機化合物において生じる構造変化に由来するスペクトルが既知の場合等において、その構造変化の影響がよりスコアに現れやすくするには、前記評価基準ベクトル設定部が、既知の有機化合物のスペクトルに基づいて前記評価基準ベクトルを設定するように構成されており、前記スコア算出部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列と前記評価基準ベクトルの積を複数の外部刺激条件での前記スコアとして算出するように構成されていればよい。
例えば試料に光を照射してもほとんど透過できない程度に試料中の有機化合物の濃度が高い場合でも変化特徴点を精度よく特定できるようにするには、前記スペクトルが、ラマン分光法で測定されたラマン分光スペクトルであればよい。このようなものであれば、赤外吸収スペクトルが得られないような高濃度の試料であってもスペクトル強度を測定することが可能であるので、高濃度の試料でも変性温度の分析が可能となる。
前記有機化合物が抗体であり、前記試料が抗体医薬品である場合に本発明を適用することにより微小な構造変化まで評価した高度な品質管理を実現できる。
例えばタンパク質の様々な変性について解析できるようにするには、前記外部刺激条件が、試料に添加された溶質の濃度、ｐＨ、界面における試料の存在時間、温度のいずれかであればよい。
実測データにおいて温度変化による例えばタンパク質の変性が完了してしまっているものを省き、温度変化による微小な構造変化が生じている間のデータだけを使用することで、微小な構造変化による変性温度の算出精度を高められるようにするには、前記有機化合物がタンパク質であり、前記外部刺激条件が温度である場合において、前記変化特徴点特定部が、複数の前記実測スペクトルから算出された前記スコアの温度に対する変化に基づいて、前記タンパク質の変性が完了した成分が出現し始める温度であるオンセット温度を算出するオンセット温度算出部と、前記実測データ記憶部から前記オンセット温度よりも低い温度で測定された実測スペクトルを抽出するデータ抽出部と、データ抽出部で抽出された実測データに基づいて前記スコア算出部が算出するスコアの温度に対する変化に基づいて変性温度を算出する変性温度出力部と、を備えていればよい。
従来の有機化合物分析装置において、本発明と同様の機能を例えば後付けで実現できるようにするには、有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、を対にして記憶する実測データ記憶部と、前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定部と、前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出部と、外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を特定する変化特徴点特定部と、しての機能をコンピュータに発揮させることを特徴とする有機化合物分析装置用プログラムを既存の装置にインストールすればよい。なお、有機化合物分析装置用プログラムは、電子的に配信されるものであってもよいし、ＣＤ、ＤＶＤ、ＨＤ、フラッシュメモリ等の記憶媒体に記憶されていてもよい。すなわち、有機化合物分析装置用プログラム記憶媒体を用いてコンピュータへのインストール作業を行っても構わない。
このように本発明に係る有機化合物分析装置によれば、スペクトルの全波数でのスペクトル強度情報を反映させたスコアに基づいて変化特徴点を特定するので、例えば有機化合物がタンパク質であれば変性前期における微小な構造変化による変性温度を高精度に算出することが可能となる。したがって、算出される変性温度等に基づいてタンパク質に生じている微小な構造変化について分析することが可能となる。
１００・・・有機化合物分析装置
２ ・・・実測データ記憶部
３ ・・・評価基準ベクトル設定部
４ ・・・スコア算出部
５ ・・・変化特徴点特定部
５１ ・・・温度−スコアデータ記憶部
５２ ・・・オンセット温度算出部
５３ ・・・データ抽出部
５４ ・・・抽出データ記憶部
５５ ・・・変性温度出力部
２ ・・・実測データ記憶部
３ ・・・評価基準ベクトル設定部
４ ・・・スコア算出部
５ ・・・変化特徴点特定部
５１ ・・・温度−スコアデータ記憶部
５２ ・・・オンセット温度算出部
５３ ・・・データ抽出部
５４ ・・・抽出データ記憶部
５５ ・・・変性温度出力部
本発明の第１実施形態に係る有機化合物分析装置１００、及び、有機化合物分析システム２００について各図を参照しながら説明する。第１実施形態の有機化合物分析システム２００は、有機化合物としてタンパク質を含む試料Ｗについて温度変化をさせながら得られたスペクトルに基づき、その変性温度を特定するためのものである。より具体的には、前記タンパク質は抗体であり、試料Ｗは抗体医薬品の溶液である。また、スペクトルはラマン分光スペクトルである。
この有機化合物分析システム２００は、図１に示すようにラマン分光スペクトルの測定を行う測定装置１０１と、前記測定装置１０１で得られたデータに基づいて抗体で温度変化により生じている微小構造変化に由来する変性温度を算出する前記有機化合物分析装置１００と、からなる。
前記測定装置１０１は、試料Ｗである抗体医薬品の溶液が収容されたセルに対して所定の波長のレーザ光を照射する光源１２と、前記レーザ光により試料Ｗから発生するラマン散乱光を分光する分光器１３と、前記分光器１３を通過したラマン散乱光を検出し、その強度を出力する検出器１４と、前記試料Ｗの温度を加熱するヒータ１１と、前記光源１２、前記分光器１３、前記検出器１４、前記ヒータ１１の制御を司る制御器と、を備えたものである。
前記制御器は、前記ヒータ１１により試料Ｗを予め定められた温度となるようにフィードバック制御し、予め定められた温度となった時点で前記光源１２にレーザ光を射出させ、その温度でラマン分光スペクトルを前記検出器１４から前記有機化合物分析装置１００へと出力させるように構成してある。
前記有機化合物分析装置１００は、ＣＰＵ、メモリ、Ａ／Ｄ・Ｄ／Ａコンバータ、ディスプレイやキーボード等の入出力手段等を備えたいわゆるコンピュータであって、メモリに格納された有機化合物分析装置１００用プログラムが実行されて、各種機器と協業することにより各種機能が実現されるものである。より具体的には、前記有機化合物分析装置１００は、前記測定装置１０１で測定されたそれぞれ外部刺激条件である測定温度の異なるラマン分光スペクトルに対してＰＣＡ（主成分分析）を行い、算出されるスコアの温度変化に基づいて抗体において生じた微小な構造変化の変性温度を特定する。すなわち、第１実施形態の有機化合物分析装置１００は、少なくとも実測データ記憶部２、評価基準ベクトル設定部３、スコア算出部４、変化特徴点特定部５、抽出データ記憶部５４としての機能を発揮するように構成してある。
各部について詳述する。
前記実測データ記憶部２は、前記測定装置１０１から出力される実測スペクトルであるラマン分光スペクトルをその測定温度と対にした実測データとして記憶するものである。すなわち、ある温度で測定されたラマン分光スペクトルは複数のラマンシフトにおけるスペクトル強度を要素とする行ベクトルデータとして取り扱うことができる。本実施形態では、ＰＣＡのために各ラマンスペクトル強度については正規化してあり、複数のラマン分光スペクトルを測定温度が低いほうから順番に行ごとに並べたスペクトル行列として前記実測データ記憶部２に記憶してある。すなわち、Ｎ通りの測定温度においてＭ点のラマンシフトでラマン分光スペクトル強度が測定されている場合には、以下の式のような行列データとしとして各温度でのラマン分光スペクトルの実測データが記憶されることになる。
前記評価基準ベクトル設定部３、及び、前記スコア算出部４はいわゆるＰＣＡの機能を司るものである。より具体的には、前記評価基準ベクトル設定部３は、前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定するものである。この第１実施形態では測定されたラマン分光スペクトルが複数のタンパク質や構造に由来する複数の基準ラマン分光スペクトルの重ね合わせであるとして、各基準分光スペクトルを代表するように評価基準ベクトルが設定されるようにしてある。すなわち、この第１実施形態では前記評価基準ベクトル設定部３は、図２に示すように各測定温度のラマン分光スペクトルを要素とするスペクトル行列に基づいてＰＣＡローディングとして第１〜第３のＰＣＡローディングを算出して評価基準ベクトルとして設定する。より具体的にはスペクトル行列をＡとした場合にＡの左側からＡの転置行列ＡＴをかけて算出される分散共分散行列ＡＴＡの固有ベクトルがＰＣＡローディングとして算出される。すなわち、ＰＣＡのアルゴリズムに基づいて各測定データの分散が最も大きくなるようにＰＣＡローディングが設定される。ここで、各ＰＣＡローディングは測定が行われたラマンシフトの数Ｍと同じ数の要素数を有する列ベクトルデータとして表現される。なお、第１ＰＣＡローディングが最も寄与率が高く、第２ＰＣＡローディング、第３ＰＣＡローディングとなるほど寄与率が小さい。なお、第１実施形態では第１ＰＣＡローディングは抗体及び変性途中又は変性後の成分のすべてについて影響を平均化したスペクトルを評価するための第１評価軸であるとも考えられる。また、第２ＰＣＡローディングは、抗体において変性が完了した成分に起因するスペクトルを評価するための第２評価軸であり、第３ＰＣＡローディングは抗体において微小変性途中の成分に起因するスペクトルを評価する第３評価軸であるとも解釈できる。
前記スコア算出部４は、前記ラマン分光スペクトルが測定された外部刺激条件である温度ごとに、前記各ＰＣＡローディングに対応するスコアを算出するものである。このスコアは、前記ＰＣＡローディングと前記スペクトル行列とに基づいた値である。さらに言い換えると、このスコアはＰＣＡローディングにより設定される１軸の評価軸に対して各測定温度で測定されたＮ次元のデータであるラマン分光スペクトルを投影し、１次元の量として評価できるようにした値である。第１実施形態では第１〜第３ＰＣＡローディングにそれぞれ対応する第１〜第３スコアを算出する。すなわち、各ＰＣＡローディングはスペクトル行列Ａに基づく分散共分散行列ＡＴＡの固有ベクトルであることから、各スコアを用いて以下のようにスペクトル行列は表される。
さらに、各スコアを示す列ベクトルについては以下のようにスペクトル行列ＡにＰＣＡローディングを右側から掛けることで算出される。
このように前記スコア算出部４は、各測定温度における前記ラマン分光スペクトルと前記各ＰＣＡローディングの内積に基づいて各測定温度における前記スコアとして算出するように構成してある。各測定温度に対して前記スコアはスカラ―量として１つずつ算出されるので、ラマン分光スペクトルが測定された時の測定温度と、その測定温度におけるラマン分光スペクトルに基づいて算出されたスコアの２次元のグラフを描くことができる。
前記変化特徴点特定部５は、第２ＰＣＡローディング又は第３ＰＣＡローティングに対応する第２スコア又は第３スコアの温度に対する変化に基づいて、前記抗体の変化特徴点である変性温度を算出するものである。第１実施形態の変化特徴点特定部５は変化特徴点として変性温度の算出し、その算出された変性温度に基づいて変性が完了していない状態を反映している実測データを抽出し、再びＰＣＡを繰り返させることで最終的な変性温度の算出精度を向上させるようにしてある。
より具体的には前記変化特徴点特定部５は、温度−スコアデータ記憶部５１と、オンセット温度算出部と、データ抽出部５３と、抽出後データ記憶部５４と、変性温度出力部５５とを備えている。
前記温度−スコアデータ記憶部５１は、前記スコア算出部４で算出される第１〜第３スコアのそれぞれについて、スコアの算出ために用いられたラマン分光スペクトルが測定された時の測定温度を対にした温度−スコアデータを記憶するものである。
前記オンセット温度算出部５２は、前記実測データから算出されており、変性完了後の成分のスペクトルを評価する第２ＰＣＡローディングにより算出される前記第２スコアの温度に対する変化に基づいて、前記抗体の変性が完了した成分が出現し始める温度であるオンセット温度を算出する。例えば、図３の第２スコアの温度変化グラフに示されるように第２スコアが一定値に保たれている状態が終了する点を探索し、その温度をオンセット温度として出力するように前記オンセット温度算出部５２は構成してある。例えば、温度が上昇する順番に前記第２スコアを並べた場合に、隣り合うスコアの値の差又は比が所定値よりも大きくなった温度がオンセット温度として出力される。
前記データ抽出部５３は、前記実測データ記憶部２から第２スコアから求められた前記オンセット温度よりも低い温度で測定されたラマン分光スペクトルを含む実測データを抽出後データとして抽出するものである。すなわち、図４に示されるように変性が始まる前から第２スコアから求められたオンセット温度までの領域に属するラマン分光スペクトルのデータだけが抽出されることになる。例えば前記データ抽出部５３は、図５におけるラマン分光スペクトルのイメージに示されるようにオンセット温度よりも高い温度で測定された点線で示されるラマン分光スペクトル以外のラマン分光スペクトルを抽出する。
前記抽出後データ記憶部は、前記データ抽出部５３で抽出された抽出後データを記憶するものである。図５に示されるようにこの抽出後データ記憶部に記憶されているラマン分光スペクトルは前記評価基準ベクトル設定部３及び前記スコア算出部４により再度ＰＣＡが実行されて第１スコア、第２スコア、第３スコアが再計算される。
前記変性温度出力部５５は、前記抽出後データから前記スコア算出部４が算出する第３スコアの温度に対する変化に基づいて変性温度を算出するものである。
例えば図６に示されるように第３スコアにおいて温度が上昇するにつれて一定値から増加し始める温度であるオンセット温度と、変性が終了し第３スコアの増加が終了して再び減少に転じる極値の温度である変性終端温度とを検出し、その中点温度を変性温度として出力するように前記変性温度出力部５５は構成してある。なお、第２スコアに基づいて前記変性温度出力部５５が変性温度を算出するようにしてもよい。例えば図４に示されるように第２スコアにおいて値が飽和し略一定値になっている箇所を変性終端温度とし、スコアが上昇し始める点をオンセット温度としてその中点温度を変性温度として前記変性温度出力部５５が動作するようにしてもよい。
このように構成された有機化合物分析システム２００の動作について図７乃至図９のフローチャートを参照しながら説明する。なお、図７は実測データを作成するための測定装置１０１の動作について示したフローチャートである。図８は実測データに基づいてＰＣＡを行い、抽出後データを得るための第２スコアに基づくオンセット温度を得るまでの有機化合物分析装置１００の動作を示したフローチャートである。図９は抽出後データに基づいてＰＣＡ行い、抗体において生じた温度変化による微小構造の変性温度を算出するまでの有機化合物分析装置１００の動作を示しフローチャートである。
図７に示されるように前記測定装置１０１の前記制御器は前記ヒータ１１により試料Ｗを昇温させ、予め定められた測定温度Ｔ（Ｎ）へ到達させる（ステップＳ１）。次に前記制御器１５は、前記光源１２からレーザ光を射出させて、試料Ｗでラマン散乱光を発生させる。この試料Ｗにおいて発生したラマン散乱光は前記分光器１３で分光されて前記検出器１４で検出される。前記検出器１４の出力はラマンシフトと測定されたラマンスペクトル強度の情報とからなるラマン散乱光スペクトルとして測定される（ステップＳ２）。に測定されたラマン散乱光スペクトルは、測定温度Ｔ（Ｎ）とともに対にして実測データとして前記有機化合物分析装置１００の前記実測データ記憶部２へと送信され記憶される（ステップＳ３）。その後、試料Ｗの温度が予め定められている最終温度Ｔ（Ｎ）に達しているかどうかの判定が行われ（ステップＳ４）、最終温度に達していない場合にはステップＳ１〜Ｓ４が繰り返される。このようにして前記測定装置１０１による全ての測定温度においてラマン分光スペクトルを測定が完了し、前記実測データ記憶部２に十分な量のデータが貯えられると前記有機化合物分析装置１００がＰＣＡによる分析を開始する。
すなわち、図８に示されるように前記有機化合物分析装置１００では、まず前記実測データ記憶部２から各測定温度で測定された全てのラマン分光スペクトルからなるスペクトル行列が読みだされる（ステップＳ５）。次に前記評価基準ベクトル設定部３及び前記スコア算出部４によるＰＣＡが読みだされたスペクトル行列に対して実施される（ステップＳ６）。まず、前記評価基準ベクトル設定部３により第１〜第３ＰＣＡローディングがＰＣＡのアルゴリズムにより読み出されたスペクトル行列から算出される分散共分散行列の固有ベクトルとして算出される。（ステップＳ７）。次に前記スコア算出部４が、読み出されているスペクトル行列に対して第１〜第３ＰＣＡローディングのそれぞれを右側から掛けることで第１〜第３スコアが算出される（ステップＳ８）。算出された第１〜第３スコアは第１行から第Ｎ行までの値に対して順番に測定温度Ｔ（１）からＴ（Ｎ）が紐づけられて前記温度−スコアデータ記憶部５１に記憶される（ステップＳ９）。
すべての測定温度のラマン散乱光スペクトルについてスコアの算出が完了し、前記温度−スコアデータ記憶部５１に記憶されると、前記オンセット温度算出部５２は前記温度−スコアデータ記憶部５１から第２スコアと対応する温度を読み出し（ステップＳ１０）、変性完了後の成分が増加し始める温度を例えば変化率が所定値以上変化している点を探索してオンセット温度を算出する。オンセット温度に相当する測定温度のインデックスが算出されて（ステップＳ１１）、前記データ抽出部５３は前記実測データ記憶部２からオンセット温度よりも低い温度で測定されたラマン散乱光スペクトルを抽出し（ステップＳ１２）、前記抽出後データ記憶部に記憶させる（ステップＳ１３）。
さらに前記有機化合物分析装置１００は図９に示されるようにステップＳ１３で抽出され、微小な構造変化が抗体に生じている間に測定されたラマン散乱光スペクトルだけからなるスペクトル行列に対してＰＣＡを実行し、最終的な変性温度を算出する。すなわち、前記抽出データ記憶部５４から読み出される抽出後データに対してステップＳ５〜ステップＳ９と同様の処理がステップＳ１４〜ステップＳ１８で繰り返される。そして、最後に前記変性温度出力部５５が前記温度−スコアデータ記憶部５１から第３スコアを含む温度−スコアデータを読み出し（ステップＳ１９）、により第３スコアの温度変化に基づいて変性温度が算出されて分析が終了となる（ステップＳ２０）。
このように構成された第１実施形態の有機化合物分析システム２００及び有機化合物分析装置１００によれば、ＰＣＡにより測定されたラマン分光スペクトルにおいてピークの波数だけでなく、全波数領域におけるスペクトル強度の情報を考慮して変性温度を算出することができる。このためピーク以外において埋もれている微小な構造変化に関する情報を取得し、変性温度の算出精度に反映させることができる。
また、ＰＣＡを実行することで温度変化により抗体において生じる構造変化に起因するラマン散乱光スペクトルの変化が良く分からない場合でも、その変化が反映されたローディングを適切に設定できる。したがって、予備実験等を行い、測定対象としたい構造のモデルとなるラマン分光スペクトルを取得しておく必要がない。
さらに、ラマン散乱光スペクトルを用いているので試料Ｗが高濃度であっても分析に必要とされるスペクトル強度を十分に得ることができる。
これらのことから、熱変性前期における微小な構造変化に由来する変性温度を高精度に算出することができ、この変性温度に基づいて温度変化により抗体医薬品中の抗体に生じている微小な構造変化に関する分析を実現できる。
次に第２実施形態に係る有機化合物分析装置１００について説明する。
第２実施形態の有機化合物分析装置１００は、第１実施形態の有機化合物分析装置１００と比較して変性温度の算出のためにスペクトルとして赤外吸収スペクトルを用いている点と、前記評価基準ベクトル設定部３が、ＰＣＡではなく既知のモデルスペクトルに基づいて評価基準ベクトルを設定する点が異なっている。例えば実測スペクトルとして測定されている測定点数と同数の別のスペクトルを評価儀順ベクトルとして設定してある。このようなものであっても、ピーク以外のスペクトル強度の情報を用いて温度変化に伴いタンパク質の微小な構造変化を反映した変性温度を高精度に算出することができる。なお、赤外線救出スペクトル以外でも蛍光スペクトルやＣＤスペクトル等、タンパク質から得られる各種スペクトルを複数の測定温度で測定し、そのスペクトル行列から変性温度を得るようにしてもよい。
その他の実施形態について説明する。
本発明の変性温度の測定対象は抗体に限られるものではなく、タンパク質であってもよい。また、ローディング、及び、スコアを算出するためのアルゴリズムはＰＣＡに限られない。例えば、モデルスペクトルを用意しなくてもよいようにするにはＣＡ，ＮＬＭ、ｋＮＮ、ＭＣＲ等のアルゴリズムを用いればよく、モデルスペクトルを用意する場合にはＭＬＲ，ＰＣＲ，ＰＬＳ、ＮＮ、ＬＤＡ等のアルゴリズムを用いてもよい。
評価基準ベクトル設定部、及び、スコア算出部は測定対象とするものだけを算出するようにしてもよい。例えば第２ＰＣＡローディングと第２スコアだけを算出する、あるいは、第３ＰＣＡローディングと第３スコアだけを算出するように有機化合物分析装置を構成してもよい。また、第１実施形態のように実測データから一部を抽出した抽出後データで変性温度を算出するのではなく、実測データから直に変性温度を算出するようにしてもよい。また、タンパク質の種類や抗体の種類によっては第２スコア又は第３スコアの何れに対して変性前期の微小な構造に由来するスコアの変化が生じるかは変化する事があり得る。したがって、オンセット温度や変性温度を測定するために用いるスコアは適宜第２スコア、第３スコアのいずれかを選べばよいし、さらに別の第４スコア等を用いても構わない。
前記各実施形態では、スペクトルの測定対象はタンパク質であったがタンパク質以外の有機化合物であってもよい。例えば、有機化合物としては、生体試料やアミノ酸などであってもよい。外部刺激条件は温度に限られるものではなく、その他のパラメータであってもよい。例えばタンパク質の変性に着目するのであれば、外部刺激条件は、試料に添加された溶質の濃度、ｐＨ、界面における試料の存在時間等を変化させてスペクトルをそれぞれ測定すればよい。タンパク質に添加されて変性を生じさせる溶質の具体例としてはグアジニン塩や尿素を挙げることができる。この場合、溶質の濃度変化に対してスコアが変化し始める濃度と、スコアの変化が終了する濃度との中点濃度を変化特徴点として前記変化特徴点特定部が特定するように構成さればよい。また、ｐＨを変化させてタンパク質を変性させる場合には、試料に添加された塩酸や水酸化ナトリウムの濃度やｐＨ自体の値の変化に対してスコアが変化し始める点とスコアが終了する点を探し、その中点を変化特徴点として特定してもよい。加えて、試料であるタンパク質が気液界面や固液界面に存在するとタンパク質自体が界面活性剤として作用し、自身が変性することになるが、タンパク質を界面に滞在させている時間に対するスコアの変化に基づいて変化特徴点を特定するようにしてもよい。なお、変化特徴点の特定方法は、前記各実施形態に示したものに限られず、例えばスコアの変化が生じ始める点を変化特徴点としてもよいし、スコアの変化が終了する点を変化特徴点として特定するようにしてもよい。
評価基準ベクトルについても前記各実施形態に示したものに限られず、様々な方法で設定してもよい。スコアについてはスペクトルと評価基準ベクトルの内積を直接演算するものではなく、個別に演算したり、結果的に内積と同じ値になるように演算したりしてもよい。
その他、本発明の趣旨に反しない限りにおいて様々な実施形態の変形や組み合わせを行っても構わない。
本発明であれば、例えばタンパク質の熱変性前期における微小な構造変化を反映した熱変性温度を高精度に特定することができる有機化合物分析装置を提供できる。
Claims (11)
- 有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、を対にして記憶する実測データ記憶部と、
前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定部と、
前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出部と、
外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を特定する変化特徴点特定部と、を備えたことを特徴とする有機化合物分析装置。 - 前記評価基準ベクトル設定部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列に対して多変量解析を実行して前記評価基準ベクトルを設定するように構成されている請求項１記載の有機化合物分析装置。
- 前記評価基準ベクトル設定部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列に基づいて１又は複数のＰＣＡローディングを算出し、前記評価基準ベクトルとして設定するように構成されており、
前記スコア算出部が、前記スペクトル行列と前記ＰＣＡローディングの積を複数の外部刺激条件での前記スコアとして算出するように構成されている請求項１記載の有機化合物分析装置。 - 前記評価基準ベクトル設定部が、前記スペクトル行列に基づいて寄与率が２番目以降のＰＣＡローディングを算出し、前記評価基準ベクトルとして設定するように構成されており、
前記変化特徴点特定部が、前記スコア算出部で算出される寄与率が２番目以降のＰＣＡローディングに対応する前記スコアの外部刺激条件に対する変化に基づいて変化特徴点を特定するように構成されている請求項３記載の有機化合物分析装置。 - 前記評価基準ベクトル設定部が、既知の有機化合物のスペクトルに基づいて前記評価基準ベクトルとして設定するように構成されており、
前記スコア算出部が、複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルからなるスペクトル行列と前記評価基準ベクトルの積を複数の外部刺激条件での前記スコアとして算出するように構成されている請求項１記載の有機化合物分析装置。 - 前記スペクトルが、ラマン分光法で測定されたラマン分光スペクトルである請求項１記載の有機化合物分析装置。
- 前記有機化合物が抗体であり、前記試料が抗体医薬品である請求項１記載の有機化合物分析装置。
- 前記外部刺激条件が、試料に添加された溶質の濃度、ｐＨ、界面における試料の存在時間、温度のいずれかである請求項１記載の有機化合物分析装置。
- 前記有機化合物がタンパク質であり、前記外部刺激条件が温度である場合において、
前記変化特徴点特定部が、
複数の前記実測スペクトルから算出された前記スコアの温度に対する変化に基づいて、前記タンパク質の変性が完了した成分が出現し始める温度であるオンセット温度を算出するオンセット温度算出部と、
前記実測データ記憶部から前記オンセット温度よりも低い温度で測定された実測スペクトルを抽出するデータ抽出部と、
前記データ抽出部で抽出された実測データに基づいて前記スコア算出部が算出する前記スコアの温度に対する変化に基づいて変化特徴点である変性温度を算出する変性温度出力部と、を備えている請求項１記載の有機化合物分析装置。 - 有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、に基づいて有機化合物を分析する方法であって、
前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定工程と、
前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出工程と、
外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を算出する変化特徴点特定工程と、を備えたことを特徴とする有機化合物分析方法。 - 有機化合物を含む試料について複数の異なる外部刺激条件で測定された複数の実測スペクトルと、各実測スペクトルが測定された外部刺激条件と、を対にして記憶する実測データ記憶部と、
前記実測スペクトルについてスペクトル強度が測定された波数の測定点数と同じ要素数を有する評価基準ベクトルを設定する評価基準ベクトル設定部と、
前記実測スペクトルと前記評価基準ベクトルとの内積に基づいたスコアを複数の外部刺激条件について算出するスコア算出部と、
外部刺激条件に対する前記スコアの変化に基づいて、前記有機化合物の変化特徴点を算出する変化特徴点特定部と、しての機能をコンピュータに発揮させることを特徴とする有機化合物分析装置用プログラム。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016160638 | 2016-08-18 | ||
| JP2016160638 | 2016-08-18 | ||
| PCT/JP2017/028757 WO2018034205A1 (ja) | 2016-08-18 | 2017-08-08 | 有機化合物分析装置、有機化合物分析方法、及び、有機化合物分析装置用プログラム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2018034205A1 true JPWO2018034205A1 (ja) | 2019-06-13 |
| JP7049995B2 JP7049995B2 (ja) | 2022-04-07 |
Family
ID=61196710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018534366A Active JP7049995B2 (ja) | 2016-08-18 | 2017-08-08 | 有機化合物分析装置、抗体分析装置、抗体分析方法、及び、抗体分析装置用プログラム |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10794831B2 (ja) |
| EP (1) | EP3502669B1 (ja) |
| JP (1) | JP7049995B2 (ja) |
| WO (1) | WO2018034205A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10677722B2 (en) | 2016-04-05 | 2020-06-09 | University Of Notre Dame Du Lac | Photothermal imaging device and system |
| US11280727B2 (en) | 2016-09-27 | 2022-03-22 | Purdue Research Foundation | Depth-resolved mid-infrared photothermal imaging of living cells and organisms with sub-micron spatial resolution |
| CN115096853A (zh) | 2016-11-29 | 2022-09-23 | 光热光谱股份有限公司 | 用于化学成像原子力显微镜红外光谱法的方法和装置 |
| US11002665B2 (en) * | 2016-11-29 | 2021-05-11 | Photothermal Spectroscopy Corp. | Method and apparatus for enhanced photo-thermal imaging and spectroscopy |
| US10942116B2 (en) * | 2017-10-09 | 2021-03-09 | Photothermal Spectroscopy Corp. | Method and apparatus for enhanced photo-thermal imaging and spectroscopy |
| US11486761B2 (en) | 2018-06-01 | 2022-11-01 | Photothermal Spectroscopy Corp. | Photothermal infrared spectroscopy utilizing spatial light manipulation |
| US10845248B1 (en) * | 2019-05-01 | 2020-11-24 | Trustees Of Boston University | Systems and methods for bond-selective transient phase imaging |
| US11480518B2 (en) | 2019-12-03 | 2022-10-25 | Photothermal Spectroscopy Corp. | Asymmetric interferometric optical photothermal infrared spectroscopy |
| GB202004459D0 (en) * | 2020-03-27 | 2020-05-13 | J A Kemp Llp | Multivariate spectral analysis |
| WO2022020356A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Photothermal Spectroscopy Corp. | Fluorescence enhanced photothermal infrared spectroscopy and confocal fluorescence imaging |
| KR102418849B1 (ko) * | 2020-10-22 | 2022-07-08 | 대한민국 | 분광 및 영상 복합정보를 이용한 농식품 잔류물 검출 시스템 및 이를 이용하는 검출 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011174906A (ja) * | 2010-02-25 | 2011-09-08 | Olympus Corp | 振動スペクトル分析方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1440926A (en) | 1972-10-31 | 1976-06-30 | Schmermund A | Device for cutting continuous webs |
| US20040073120A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems and methods for spectroscopy of biological tissue |
| JP5649825B2 (ja) | 2007-01-31 | 2015-01-07 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 安定化させたｐ５３ペプチドおよびその使用法 |
| JP2015135318A (ja) * | 2013-12-17 | 2015-07-27 | キヤノン株式会社 | データ処理装置、データ表示システム、試料データ取得システム、及びデータ処理方法 |
-
2017
- 2017-08-08 JP JP2018534366A patent/JP7049995B2/ja active Active
- 2017-08-08 EP EP17841430.6A patent/EP3502669B1/en active Active
- 2017-08-08 WO PCT/JP2017/028757 patent/WO2018034205A1/ja unknown
- 2017-08-08 US US16/325,354 patent/US10794831B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011174906A (ja) * | 2010-02-25 | 2011-09-08 | Olympus Corp | 振動スペクトル分析方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BO YUAN: "Temperature-Dependent Near-Infrared Spectra of Bovine Serum Albumin in Aqueous Solutions: Spectral A", APPLIED SPECTROSCOPY, vol. 57, no. 10, JPN6017039869, 2003, pages 1223 - 1229, XP055578180, ISSN: 0004588821, DOI: 10.1366/000370203769699072 * |
| CHIKASHI OTA: "Assessment of the Protein-Protein Interactions in a Highly Concentrated Antibody Solution by Using R", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. Vol.33/Iss.4, JPN6017039874, December 2015 (2015-12-01), pages 956 - 969, ISSN: 0004588823 * |
| 宇田明史: "品質管理のため主成分分析", PDA JOURNAL OF GMP AND VALIDATION IN JAPAN, vol. 8, no. 2, JPN6017039871, 2006, JP, pages 94 - 105, ISSN: 0004588822 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7049995B2 (ja) | 2022-04-07 |
| EP3502669B1 (en) | 2021-10-20 |
| WO2018034205A1 (ja) | 2018-02-22 |
| EP3502669A4 (en) | 2020-04-08 |
| US10794831B2 (en) | 2020-10-06 |
| EP3502669A1 (en) | 2019-06-26 |
| US20190204230A1 (en) | 2019-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7049995B2 (ja) | 有機化合物分析装置、抗体分析装置、抗体分析方法、及び、抗体分析装置用プログラム | |
| JP6294333B2 (ja) | 分光装置および分光法 | |
| EP2525213A1 (en) | Spectroscopic apparatus and methods for determining components present in a sample | |
| Kriesten et al. | Identification of unknown pure component spectra by indirect hard modeling | |
| US10152519B2 (en) | Optimized spectral matching and display | |
| Boulet et al. | Pretreatments by means of orthogonal projections | |
| US20140046630A1 (en) | Spectroscopic apparatus and methods | |
| US9501687B2 (en) | Predictive modeling relating molecular imaging modalities | |
| US20210311001A1 (en) | Information processing apparatus, control method of information processing apparatus, and computer-readable storage medium therefor | |
| JP6602818B2 (ja) | 流体クラスのサンプル、特に生物流体のサンプルにおけるｎｍｒスピン系の化学シフト値を予測する方法 | |
| EP3605062A1 (en) | A method and apparatus for characterisation of constituents in a physical sample from electromagnetic spectral information | |
| US10718713B2 (en) | Unknown sample determining method, unknown sample determining instrument, and unknown sample determining program | |
| WO2020105566A1 (ja) | 情報処理装置、情報処理装置の制御方法、プログラム、算出装置、及び算出方法 | |
| JP6630944B2 (ja) | ラマン散乱光の観測方法、ラマン散乱光の観測装置及びプログラム | |
| WO2018103541A1 (zh) | 用于去除溶剂干扰的拉曼光谱检测方法和电子设备 | |
| Wang et al. | SVM classification method of waxy corn seeds with different vitality levels based on hyperspectral imaging | |
| JP7355323B2 (ja) | 計測制御装置、分光計測装置、及び計測制御方法 | |
| EP2834624B1 (en) | A method for measuring performance of a spectroscopy system | |
| CN113435115B (zh) | 一种荧光光谱特征波长筛选方法、装置、计算机设备及可读储存介质 | |
| US20220252516A1 (en) | Spectroscopic apparatus and methods for determining components present in a sample | |
| Checa et al. | Preliminary study of the relation between the content of cadmium and the hyperspectral signature of organic cocoa beans | |
| JP2018054307A (ja) | 検量装置、検量線作成方法、及び、独立成分分析方法 | |
| JP2022504948A (ja) | 分光学的装置および方法 | |
| JP6324201B2 (ja) | 分光データ処理装置、及び分光データ処理方法 | |
| Estracanholli et al. | Mathematical methods to analyze spectroscopic data–new applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200716 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210907 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211108 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220315 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220328 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7049995 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |