JP6602818B2 - 流体クラスのサンプル、特に生物流体のサンプルにおけるnmrスピン系の化学シフト値を予測する方法 - Google Patents
流体クラスのサンプル、特に生物流体のサンプルにおけるnmrスピン系の化学シフト値を予測する方法 Download PDFInfo
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Description
a)流体クラスに含まれるキャプチャーされた物質の濃度、及び流体クラスに含まれると共に、キャプチャーされた物質の中にある化合物に属するキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値を含み、流体クラスのキャプチャーされた特性間の相関情報を表すモデルアプライアンスを提供するステップであって、モデルアプライアンスは、キャプチャーされたNMRスピン系のサブセットであると共に、流体クラスに遍在する化合物に属する基準NMRスピン系の定義を含むステップと、
b)流体クラスのサンプルのNMRスペクトルを記録するステップと、
c)モデルアプライアンスの定義された基準NMRスピン系に属する記録されたNMRスペクトル内のピークを同定し、且つ記録されたNMRスペクトルからピークの実験による化学シフト値を決定するステップと、
d)基準NMRスピン系の実験による化学シフト値(10)に対してモデルアプライアンスを適用することによって、基準NMRスピン系に属さないキャプチャーされたNMRスピン系のうちの少なくとも1つの化学シフト値(30)を予測するステップとを含む。
基準NMRスピン系に関する変形例
本発明の方法の好ましい変形例において、基準NMRスピン系は、その化学シフト値が、モデルアプライアンスによって決まると共に、平均を超える量の濃度のキャプチャーされた物質にとって有意であるキャプチャーされたNMRスピン系から選ばれる。これは、予測誤差を小さくする。好ましくは、基準NMRスピン系は、それらが最大量の著しく影響を受けた濃度を有するように選ばれる。概して、基準NMRスピン系は、他のピークから遠く離れた強いピークを伴うはずであり、したがって、それらのピークは、異なるサンプル組成の記録されたNMRスペクトル内で、手動で又は自動的に安全に同定することができる。著しく影響を受けた濃度の量は、例えば、フルタイプの第2のサブモデルの要素j=1,…,Cに適用されたANOVA分解によって求めることができる(下記参照)。さらに、基準NMRスピン系は、好ましくは、各物質濃度が、基準NMRスピン系の少なくとも2つの化学シフト値に著しく影響を与えるように選ばれる。
好ましい変形例において、モデルアプライアンスは、基準NMRスピン系のみの化学シフト値δiの関数fとしてキャプチャーされた特性xjを示す削減タイプの第1のサブモデルを含み、xj=fj(δ1,…,δR)(式中、j:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数)、並びにi:基準NMRスピン系の添数(i=1,…,R;Rは基準NMRスピン系の数))である。好ましくは、3≦R≦8である。この削減タイプの第1のサブモデルは、非基準NMRスピン系の化学シフト値を同定するために、フルタイプの第1のサブモデルを適用するための基礎を与える(下記参照)。削減タイプの第1のサブモデルはまた、サンプルの特性の粗い推定に使用することもできる。
特に好ましいのは、モデルアプライアンスが、ティーチングデータベースから得られ、ティーチングデータベースが、流体クラスの複数のティーチングサンプルの各々について、以下を含む変形例である。
−キャプチャーされた物質の濃度の値を含む、キャプチャーされた特性の値と、
−各ティーチングサンプルの記録されたティーチングNMRスペクトル、及びティーチングNMRスペクトル内のピークの、キャプチャーされたNMRスピン系への帰属、特に手動の帰属、並びにそれらの化学シフト値の決定により得られたキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値とを含む。
好ましい変形例は、流体クラスが生物流体として選ばれることを規定し、特に、ここで、キャプチャーされた物質は代謝産物である。生物流体は特に多数の化合物を含み、これにより(従来の)ピーク同定を非常に困難にする。したがって、本発明の方法は、この場合に特に有用である。生物流体については、遍在する物質及び偶発する物質並びにそれらの濃度範囲又は濃度比範囲が文献に記載されていることが多く、ティーチングデータベースを容易に立案することができる。生物流体のサンプルは、必要又は希望に応じて、この変形例に従って、無希釈状態又は希釈状態で扱うことができることに留意されたい。
また、本発明の範囲内には、NMR分光法によって、流体クラスのサンプルに含まれる少なくとも1つの物質の濃度を測定する方法があり、この方法は、
aa)上述の本発明の方法のステップa)からd)に従って、キャプチャーされたNMRスピン系の非基準NMRスピン系の化学シフト値を予測するステップと、
bb)予測された化学シフト値により、非基準NMRスピン系に属する記録されたNMRスペクトル内のピークを同定し、且つ記録されたNMRスペクトルからピークの実験による化学シフト値を決定するステップと、
cc)基準NMRスピン系及び非基準NMRスピン系の実験による化学シフト値に対してモデルアプライアンスを適用することによって、特に、上述のフルタイプの第2のサブモデルを適用することによって、少なくとも1つの物質の濃度を計算するステップとを含む。
aa’)上述の本発明の方法のステップa)からd)に従って、キャプチャーされたNMRスピン系の非基準NMRスピン系の化学シフト値を予測するステップと、
bb’)基準NMRスピン系の実験による化学シフト値及びステップaa’)において得られた非基準NMRスピン系の予測された化学シフト値に対してモデルアプライアンスを適用することによって、特に、上述のフルタイプの第2のサブモデルを適用することによって、少なくとも1つの物質の濃度を計算するステップとを含む。
aa’’)上述の本発明の方法のステップa)からd)にしたがって、前記化合物に属し、非基準NMRスピン系である少なくとも1つのNMRスピン系の化学シフト値を予測するステップと、
bb’’)予測された化学シフト値により、前記少なくとも1つのNMRスピン系に属するサンプルの記録されたNMRスペクトル内の少なくとも1つのピークを同定するステップと、
cc’’)サンプルの記録されたNMRスペクトル内の同定された少なくとも1つのピークの形状及び/又はサイズに基づいて、特に、ピーク積分及び/又は線形フィッティングによって前述の化合物の濃度を計算するステップとを含む。
メタボロミクス及び他の「オミクス」分野の成長は、生物のメタボローム、プロテオーム及びゲノムの詳しい情報を抽出するそれらの能力による、最近のシステムバイオロジーの研究におけるそれらの重要性を示している(参考文献1,2)。メタボロミクスの枠内において、さまざまな分光学的、分光測定的又は生化学的手法が用いられている。そのなかでも、その迅速で正確且つ非破壊的な特徴によって、NMRスペクトロスコピー−一般に1D−NMR実験による−が用いられている(参考文献3)。
NMRの基礎から、溶液混合物中の化合物のスピン系(本明細書においては1H核)の観察される化学シフト(δO)値は、核周辺の化学的環境を正確に描写したものであり、溶液混合物中で化合物が受けるあらゆる種類の分子相互作用によって大きく影響されることが知られている。しかし、これら複数の弱い相互作用が化学シフトに与える影響の詳細は先験的に予測できない。一般に、速い交換条件下では、δΟ値は、多くの平衡状態で存在する、混合物中の対応する化合物分子、すなわち、尿のマトリックスのあらゆる文脈(代謝産物の数n)で可能性のあるあらゆる(自己)相互作用を生じる分子
及び相互作用に関与しない分子(Xf)のモル分率に関係し得る。
式中、δf及び
は、それぞれ、それ自体の内部で相互作用し、かつ((この場合)尿のマトリックス中に存在するすべての化合物を含む)n個の他の代謝産物と相互作用している代謝産物のスピン系の化学シフト値である。式(1)から、δΟ値が、相互作用している化合物の濃度と直接相関することが明確に示される。先に述べたように、pH及びTの変化は、化学シフト(shits)のばらつきの原因となる。その結果、1H核を含む任意の尿化合物による各1H−NMRのδO値は、以下の関数によって記述され得る。
前述のように、概して、異なる6つの濃度(提示されている実施の形態の低濃度から平均濃度の範囲)の各物質(分子又はイオン代謝産物)、5つのpH値(緩衝剤添加後、6.8〜7.2の範囲)及び2つの温度値(300.0及び302.7k)を人工尿の含有物のマトリックスのために使用した。検討した各スピン系δΟ値とすべての38変数(濃度、pH、T)との間の最良の相関関数(式(2))を導くために、多変量統計機械学習法を用いて、最良のフィッティング並びに本発明者らのデータ間の補間を行った。多変量適応型回帰(一次及び三次)スプラインモデル(参考文献17)(MARSモデル)(人工ニューラルネットワークを含むいくつかの同様の機械学習多変量法を試験した。)は、最良の交差検証R2値及び最低の二乗平均平方根誤差(RMSE)並びにさまざまな試験データセットで試験した最良の予測可能性(アルゴリズムの予測−計算効率の部を参照。)を示した。要約すると、それぞれ検討した1Hスピン系の式2は、次の形を取った。
式中、c0は、導いた回帰モデルの一定の計算値、Mは、最良のフィッティングモデル生成のために利用される一次又は三次スプライン基底関数の数、cmは、m番目の一次又は三次スプライン基底関数の係数、Bm(x)は、一次又は三次スプライン基底関数である。検討した41の(部分)モデルスピン系の計算した交差検証R2及びRMSE値は、それぞれ>0.98及び<1e−04であった。図1では、L−アスパラギンのスピン系−CH2多重項(2つのうちの1つ)のδΟ値の補間を、pH及び塩化物イオン濃度の関数として示してある。
a)人工尿混合物試験。
本発明の方法は、迅速なδΟの「正確な」予測(これまでのところ≦|0.0015|ppm)を可能にする。さらに(NMRによる)イオン濃度並びに他の代謝産物濃度、pH及び温度の迅速な予測が、非常に小さい相対誤差(≦2%)で、数学的方法により、代謝産物のNMRパターンフィッティング法なしで実現可能である。この方法は、実際に、高い計算能力を必要としない。この方法は、完全に自動化された方法に適切である。特定のNMRスペクトル分解能、スキャンの数のような特定のNMRプロトコル、又はさらに特定の緩衝能を有する特定のサンプル調製プロトコルを必要としない。TSPのみを参照化合物として必要とする。
1)NMRサンプル調製
26の尿(分子)の代謝産物をSigmaから購入した。これらの代謝産物並びに検討した10のイオンを抽出した塩を表4に一覧にした。各NMRサンプルの最終容量において10%の一般的な尿の緩衝剤を使用した。緩衝剤は、1.5M KH2PO4、2mM NaN3及びNMRの参照化合物として0.1% TSPを含み、これらはD2O、99.8% 2Hに溶解される。濃度4NのHCl又はNaOH溶液を加え、pH計で298Kで測定してNMRサンプルのpHを調整した。
すべてのサンプルの一次元(1D)1H−NMRスペクトルは、600.13MHzプロトンラーモア周波数で動作し、z軸傾斜磁場コイルを含む5mm CPTI 1H−13C/31P−2Hクライオプローブ、自動チューニング・マッチング(ATM)及び自動サンプルチェンジャーを備えたBruker 600MHzスペクトロメーター(Bruker BioSpin)を使用して取得した。PT 100熱電対により、サンプルにおいて約0.1Kのレベルで温度が安定化された。測定前に、サンプルを温度平衡のためにNMRプローブヘッド内に少なくとも3分保持した。標準的なパルスシーケンス(NOESYpresat、Bruker)を使用して水ピークを抑制し、64の自由誘導減衰(FID)、64kデータポイント、スペクトル幅12,019Hz、取得時間2.7秒、緩和遅延4秒及び混合時間100msを用いて一次元NMRスペクトルを取得した。NOESYpresatパルスシーケンスは、Saude,Slupsky及びSykes(2006)に示されているように、水抑制に優れ、定量的な情報が得られるため、メタボロミック解析には標準である(Aranjbar,Ott,Roongta,&Mueller,2006)。
このアルゴリズムはMATLAB(登録商標)R2014aコンピューティング環境において開発した。このアルゴリズムは、その適用にMATLAB(登録商標)を必要とする。すべてのMARSモデル−関数を、自由に利用できるARESlab toolboxを使用して作成した(Jekabsons G.,ARESLab:Adaptive Regression Splines toolbox for Matlab/Octave,2015,http://www.cs.rtu.lv/jekabsons/から入手可能)。アルゴリズムのすべての他の機能は本発明者らによって開発された。
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Claims (19)
- NMR分光法を用いて、流体クラスのサンプルに含まれる化合物に属するNMRスピン系の化学シフト値を予測する方法であって、
a)前記流体クラスに含まれるキャプチャーされた物質の濃度、及び前記流体クラスに含まれると共に、前記キャプチャーされた物質の中にある化合物に属するキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値を含み、前記流体クラスのキャプチャーされた特性間の相関情報を表すモデルアプライアンスを提供するステップであって、前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされたNMRスピン系のサブセットであると共に、前記流体クラスに遍在する化合物に属する基準NMRスピン系の定義を含むステップと、
b)前記流体クラスのサンプルのNMRスペクトルを記録するステップと、
c)前記モデルアプライアンスの前記定義された基準NMRスピン系に属する前記記録されたNMRスペクトル内のピークを同定し、且つ前記記録されたNMRスペクトルから前記ピークの実験による化学シフト値を決定するステップと、
d)前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)に対して前記モデルアプライアンスを適用することによって、前記基準NMRスピン系に属さない前記キャプチャーされたNMRスピン系のうちの少なくとも1つの化学シフト値(30)を予測するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 前記モデルアプライアンスによって決定される化学シフト値が、平均を超える量の濃度のキャプチャーされた物質にとって有意であるキャプチャーされたNMRスピン系から前記基準NMRスピン系が選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記基準NMRスピン系が、統計的相関分析法を用いて決定されることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 前記モデルアプライアンスが、前記基準NMRスピン系のみの化学シフト値δiの関数fとしてキャプチャーされた特性xjを示す削減タイプの第1のサブモデル(1R)
xj=fj(δ1,…,δR)
(式中、j:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数)、並びにi:基準NMRスピン系の添数(i=1,…,R;Rは基準NMRスピン系の数))
を含むことを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスは、前記基準NMRスピン系のみの化学シフト値δiの関数fとして非基準NMRスピン系の化学シフト値δkを示す削減タイプの第2のサブモデル(2R)
δk=fk(δ1,…,δR)
(式中、k:非基準NMRスピン系の添数(k=1,…,N;Nはキャプチャーされた非基準NMRスピン系の数)、並びにi:基準NMRスピン系の添数(i=1,…,R;Rは基準NMRスピン系の数))
を含むことを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされた特性xjの関数fとして前記非基準NMRスピン系又はすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlを示すフルタイプの第1のサブモデル(1F)
δl=fl(x1,…,xC)
(式中、l:NMRスピン系の添数(l=1,…,N;Nは非基準NMRスピン系の数、又はl=1,…,S;SはすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の数)、並びにj:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数))
を含むことを特徴とする請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlの関数fとして前記特性xjを示すフルタイプの第2のサブモデル(2F)
xj=fj(δ1,…,δS)
(式中、j:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数)、並びにl:キャプチャーされたNMRスピン系の添数(l=1,…,S;SはキャプチャーされたNMRスピン系の数))
を含むことを特徴とする請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされた特性xjの関数fとして前記非基準NMRスピン系又はすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlを示すフルタイプの第1のサブモデル(1F)
δl=fl(x1,…,xC)
(式中、l:NMRスピン系の添数(l=1,…,N;Nは非基準NMRスピン系の数、又はl=1,…,S;SはすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の数)、並びにj:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数))
を含み、
前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlの関数fとして前記特性xjを示すフルタイプの第2のサブモデル(2F)
xj=fj(δ1,…,δS)
(式中、j:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数)、並びにl:キャプチャーされたNMRスピン系の添数(l=1,…,S;SはキャプチャーされたNMRスピン系の数))
を含み、
ステップd)の間に、
d1)前記削減タイプの第1のサブモデル(1R)が前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)に対して適用されて、予測された特性(11)を得るサブステップと、
d2)前記フルタイプの第1のサブモデル(1F)が先のサブステップd1)の前記予測された特性(11)に対して適用されて、前記非基準NMRスピン系の予測された化学シフト値(12)を得るサブステップと、
d3)前記フルタイプの第2のサブモデル(2F)が前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)及び先のサブステップd2)において得られた前記非基準NMRスピン系の前記予測された化学シフト値(12)に対して適用されて、予測された特性(13)を得るサブステップと、
d4)前記フルタイプの第1のサブモデル(1F)が、先のサブステップd3)において得られた前記予測された特性(13)に対して適用されて、前記非基準NMRスピン系の予測された化学シフト値(14)を得るサブステップと、
が適用される
ことを特徴とする請求項4項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされた特性xjの関数fとして前記非基準NMRスピン系又はすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlを示すフルタイプの第1のサブモデル(1F)
δl=fl(x1,…,xC)
(式中、l:NMRスピン系の添数(l=1,…,N;Nは非基準NMRスピン系の数、又はl=1,…,S;SはすべてのキャプチャーされたNMRスピン系の数)、並びにj:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数))
を含み、
前記モデルアプライアンスは、前記キャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値δlの関数fとして前記特性xjを示すフルタイプの第2のサブモデル(2F)
xj=fj(δ1,…,δS)
(式中、j:キャプチャーされた特性の添数(j=1,…,C;Cはキャプチャーされた特性の数)、並びにl:キャプチャーされたNMRスピン系の添数(l=1,…,S;SはキャプチャーされたNMRスピン系の数))
を含み、
ステップd)の間に、
d1’)前記削減タイプの第2のサブモデル(2R)が前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)に対して適用されて、前記非基準NMRスピン系の予測された化学シフト値(21)を得るサブステップと、
d2’)前記フルタイプの第2のサブモデル(2F)が前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)及び先のサブステップd1’)において得られた前記非基準NMRスピン系の前記予測された化学シフト値(21)に対して適用されて、予測された特性(22)を得るサブステップと、
d3’)前記フルタイプの第1のサブモデル(1F)が先のサブステップd2’)において得られた前記予測された特性(22)に対して適用されて、前記非基準NMRスピン系の予測された化学シフト値(23)を得るサブステップと
が適用される
ことを特徴とする請求項5項に記載の方法。 - 前記モデルアプライアンスがティーチングデータベースから得られ、前記ティーチングデータベースは、前記流体クラスの複数のティーチングサンプルの各々について、
−前記キャプチャーされた物質の前記濃度の値を含む、前記キャプチャーされた特性の値と、
−前記各ティーチングサンプルの記録されたティーチングNMRスペクトル、及び前記ティーチングNMRスペクトル内のピークの前記キャプチャーされたNMRスピン系への帰属、並びにそれらの化学シフト値の決定により得られた前記キャプチャーされたNMRスピン系の化学シフト値と
を含むことを特徴とする請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記キャプチャーされた特性が温度(T)を含み、且つ物質の濃度の各セットについて、少なくとも2つの異なる温度(T)のティーチングサンプルが含まれることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記モデルアプライアンス、又は1つ又は複数のそのサブモデル(1R、2R、1F、2F)は、多変量統計アルゴリズムによる前記ティーチングデータベースから得られることを特徴とする請求項10又は11に記載の方法。
- 前記流体クラスが生物流体として選ばれることを特徴とする請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物流体が、体液、又は、植物流体であることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記流体クラスが、天然由来の生成物として選ばれることを特徴とする請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- NMR分光法によって、流体クラスのサンプルに含まれる少なくとも1つの物質の濃度を測定する方法であって、
aa)請求項1から15のいずれか1項に記載の方法のステップa)からd)に従って、前記キャプチャーされたNMRスピン系の非基準NMRスピン系の前記化学シフト値(30)を予測するステップと、
bb)前記予測された化学シフト値により、非基準NMRスピン系に属する前記記録されたNMRスペクトル内のピークを同定し、且つ前記記録されたNMRスペクトルから前記ピークの実験による化学シフト値(32)を決定するステップと、
cc)前記基準NMRスピン系及び非基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10、32)に対して前記モデルアプライアンスを適用することによって、前記少なくとも1つの物質の濃度(33)を計算するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - NMR分光法によって、流体クラスのサンプルに含まれる少なくとも1つの物質の濃度を測定する方法であって、
aa’)請求項1から15のいずれか1項に記載の方法のステップa)からd)に従って、前記キャプチャーされたNMRスピン系の非基準NMRスピン系の前記化学シフト値(30)を予測するステップと、
bb’)前記基準NMRスピン系の前記実験による化学シフト値(10)及びステップaa’)において得られた前記非基準NMRスピン系の前記予測された化学シフト値(30)に対して前記モデルアプライアンスを適用することによって、前記少なくとも1つの物質の濃度(31)を計算するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 前記濃度(31、33)がNMR分光法によって決定される前記少なくとも1つの物質が、NMR不活性な物質を含むことを特徴とする請求項16又は17に記載の方法。
- 流体クラスのサンプルに含まれる少なくとも1つの化合物の濃度を測定する方法であって:
aa’’)請求項1から15のいずれか1項に記載の方法のステップa)からd)にしたがって、前記化合物に属し、非基準NMRスピン系である少なくとも1つのNMRスピン系の前記化学シフト値(30)を予測するステップと、
bb’’)前記予測された化学シフト値(30)により、前記少なくとも1つのNMRスピン系に属する前記サンプルの前記記録されたNMRスペクトル内の少なくとも1つのピークを同定するステップと、
cc’’)前記サンプルの前記記録されたNMRスペクトル内の前記同定された少なくとも1つのピークの形状及び/又はサイズに基づいて、前記化合物の濃度(34)を計算するステップと
を含むことを特徴とする方法。
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