JPWO2017164282A1 - バルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法 - Google Patents

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Abstract

薬剤を生体組織へ効果的に送達できるバルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法を提供する。
複数の長尺に延在する独立した水不溶性薬剤の結晶である長尺体（４２）がバルーン（３０）の外表面に設けられるバルーンカテーテル（１０）であって、長尺体（４２）は、バルーン（３０）が収縮した状態において長軸がバルーン（３０）の外表面に沿う方向へ延在し、長尺体（４２）の端部が固定されるバルーン（３０）の外表面側の部位は、バルーン（３０）が収縮した状態から拡張する際に変形することで、長尺体（４２）の長軸がバルーン（３０）の外表面に対して垂直に近づくように長尺体（４２）に力を作用させる。

Description

本発明は、バルーンの表面に結晶性の薬剤が設けられたバルーンカテーテルおよびその製造方法、並びにバルーンカテーテルを用いた処置方法に関する。
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。例えば特許文献１には、バルーンの表面に、薬剤の結晶が長尺に形成されたバルーンカテーテルが記載されている。
米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５号明細書
薬剤を溶出するバルーンカテーテルは、治療における効果を高めるため、バルーンの表面の薬剤の生体組織への送達性が高いことが望まれる。
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できるバルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成する本発明に係るバルーンカテーテルは、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルであって、前記長尺体は、前記バルーンが収縮した状態において前記長軸が前記バルーンの外表面に沿う方向へ延在し、前記長尺体の端部が固定される前記バルーンの外表面側の部位は、前記バルーンが収縮した状態から拡張する際に変形することで、前記長尺体の長軸が前記バルーンの外表面に対して垂直に近づくように前記長尺体に力を作用させる。
上記のように構成したバルーンカテーテルは、バルーンが拡張することで長尺体の長軸がバルーンの外表面に対して垂直に近づくため、長尺体が生体組織に刺さりやすくなる。これにより、バルーンの外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。なお、バルーンの外表面側の部位は、バルーン自体により構成される部位のみならず、バルーンの外表面に形成される部位（例えば、賦形剤の層）であることもあり得る。
前記バルーンは、収縮した状態において折り畳まれて前記バルーンの外表面同士が重なる重複部を有し、前記長尺体は、前記重複部にて重なる前記バルーンの外表面に設けられてもよい。これにより、長尺体は、バルーンが収縮した状態において外部に露出しないため、バルーンが目的の位置へ到達するまで、長尺体を保護できる。したがって、薬剤が送達時にバルーンの外表面から剥がれ落ちたり、血流等に流出することを抑制でき、薬剤を生体組織へより効果的に送達できる。
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、長尺体により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
また、本発明に係るバルーンカテーテルの製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に前記長尺体を形成するステップと、前記バルーンに径方向に突出する羽根部を形成するステップと、前記バルーンに形成された羽根部を周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、前記羽根部を形成するステップおよび折り畳むステップの少なくとも一方において、前記バルーンを変形させるために作用させる力によって、前記長尺体の端部が固定される前記バルーンの外表面側の部位を変形させて、前記長尺体の長軸を前記バルーンの外表面に沿う方向に傾ける。上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンに羽根部を形成するステップ、または羽根部を折り畳むステップにおいてバルーンに作用する力を利用して、バルーンの外表面側の部位に固定されている長尺体を効率よく傾けることができる。
前記羽根部を折り畳むステップにおいて、前記バルーンの外表面同士が重なる重複部を形成し、当該重複部の対向する外表面に設けられる前記長尺体の長軸を前記バルーンの外表面に沿う方向に傾けてもよい。これにより、羽根部を折り畳むためにバルーンに作用させる力が、重複部の内部に位置する面に間接的に作用するため、長尺体に作用する力を調節することが可能となり、長尺体を傾けるために望ましい力を作用させることが容易となる。
また、本発明に係る処置方法は、上述のバルーンカテーテルを使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法であって、前記バルーンを生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、前記バルーンを拡張させて前記長尺体を前記バルーンの外表面に垂直に近づく角度に立たせるステップと、前記立たせた長尺体を生体組織に押し付けるステップと、前記バルーンを収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。上記のように構成した処置方法は、バルーンが拡張することで、水不溶性薬剤の結晶である長長尺体の長軸がバルーンの外表面に対して垂直に近づくため、長尺体が生体組織に刺さりやすくなる。これにより、バルーンの外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。
本実施形態に係るバルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の薬剤結晶からなる長尺体を示す概略斜視図である。 バルーンの外表面の薬剤結晶からなる長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンの外表面の設けられる長尺体を示す正面図である。 バルーンの外表面の設けられる長尺体を立たせた状態を示す正面図である。 バルーンコーティング装置を示す正面図である。 バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。 バルーン折り畳み装置を示す斜視図である。 プリーティング部のブレードの配置およびフィルム供給部を示す正面図である。 プリーティング部のブレードを示す正面図である。 フォールディング部のブレードの配置およびフィルム供給部を示す正面図である。 フォールディング部のブレードを示す正面図である。 プリーティング部に配置したバルーンカテーテルを示す断面図である。 プリーティング部のブレードを回動させてバルーンに羽根部を形成した状態のブレードを示す正面図である。 フォールディング部に配置したバルーンカテーテルを示す断面図である。 フォールディング部のブレードを回動させバルーンの羽根部を畳んだ状態のブレードを示す正面図である。 バルーン折り畳み装置により折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はプリーティング部により羽根部が形成された状態、（Ｃ）はフォールディング部により羽根部が折り畳まれた状態を示す。 本実施形態に係るバルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 基材がフィルム状アモルファスである場合の長尺体及び基材を示す概略図である。 異なる形態の羽根部を有する折り畳み状態のバルーンの断面図である。 バルーンの外表面の第１の長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンの外表面の第２の長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンの外表面の第３の長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンの外表面の長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンの外表面の固定側長尺体、分離側長尺体および基材を示す概略図である。
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
本発明の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のカテーテルである。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。コート層４０が設けられたバルーン３０は、使用されるまで、保護シース１５により覆われて保護される。
カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。
バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。
バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの薬剤結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の薬剤結晶を有してもよい。
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／ ６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基材として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
バルーン３０は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層４０が形成される。コート層４０は、図３〜５に示すように、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤層である基材４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２とを有している。
長尺体４２は、基材４１の外表面から面外方向へ延在する第１の長尺体４２ａと、バルーン３０の外表面から基材４１を貫通して基材４１の外部へ延在する第２の長尺体４２ｂと、基材４１の内部から基材４１の外部へ延在する第３の長尺体４２ｃとを有している。すなわち、長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、バルーン３０の外表面との間に基材４１（賦形剤）が存在してもよい。長尺体４２ａ、４２ｂ、４２ｃは、薬剤の生体への送達性が異なるため、薬剤の結晶の基部４５の位置を調節することで、薬剤の送達性を任意に調節することが可能となる。バルーン３０の表面にはほぼ長尺体４２ａのみが存在するよう調製してもよい。バルーン３０の表面にほぼ長尺体４２ｂのみが存在するように調製してもよい。バルーン３０の表面にほぼ長尺体４２ｃが存在するように調製してもよい。また、バルーン３０の表面には、複数の長尺体の組み合わせが存在するように調製してもよい。例えば、長尺体４２ａと長尺体４２ｂの組み合わせ、長尺体４２ｂと長尺体４２ｃの組み合わせ、長尺体４２ｃと長尺体４２ａの組み合わせ、が挙げられる。バルーン３０の表面に、全ての長尺体４２ａ、４２Ｂ、４２ｃが存在するように調製してもよい。
また、各々の長尺体４２は、バルーン３０が収縮した状態（使用前の状態）において、長軸がバルーン３０の外表面に対して傾斜している。したがって、長尺体４２の長軸は、バルーン３０の外表面に沿う方向へ延在している。バルーン３０ではなく基材４１に対して基部４５が接している第１の長尺体４２ａおよび第３の長尺体４２ｃを、後述する製造工程においてバルーン３０の外表面に対して傾けると、基材４１が変形して基材変形部４６が形成される。基材４１の変形に伴って、バルーン３０の外表面も変形する場合がある。基材変形部４６は、変形による応力が内部に残留している場合がある。基材変形部４６は、例えば基材４１の外表面に凸部や凹部として現れる。また、バルーン３０に基部４５が接している第２の長尺体４２ｃを、後述する製造工程においてバルーン３０の外表面に対して傾けると、バルーン３０が変形してバルーン変形部３６が形成される。バルーン変形部３６は、変形による応力が内部に残留している場合がある。さらに、第２の長尺体４２ｃは基材４１を貫通しているため、基材変形部４６も形成される。バルーン変形部３６は、例えばバルーン３０の外表面に凸部や凹部として現れる。
バルーン３０が収縮した状態における長尺体４２のバルーン３０または基材４１の外表面に対する傾斜角度αは、特に限定されないが、図５に示すように、好ましくは０度〜８９度であり、より好ましくは３度〜８０度であり、さらに好ましくは３０度〜４５度である。
バルーン３０の内部に拡張用流体を流入させてバルーン３０を拡張させると、図６に示すように、バルーン３０および基材４１の材料が周方向へ引き延ばされる（図中の２点鎖線を参照）。これにより、バルーン変形部３６および基材変形部４６が引き延ばされて元の平滑な形状に戻り、長尺体４２の長軸が、バルーン３０の外表面に対して垂直に近づく。バルーン３０の拡張後の長尺体４２の長軸のバルーン３０の外表面に対する角度θは、角度αより大きく、９０度に近いことが好ましい。角度θは、例えば１度〜９０度であり、好ましくは３０度〜９０度であり、より好ましくは４５度〜９０度であり、さらに好ましくは６０度〜９０度である。なお、バルーン３０が折り畳まれて重なり合うことで、押圧力を受けて、長尺体４２がバルーン３０の外表面に対して傾斜している場合がある。この場合、バルーン３０が拡張すると、重なりがなくなり、長尺体４２を傾斜させる押圧力が消滅する。これにより、バルーン変形部３６および基材変形部４６の残留応力が解放され、長尺体４２の長軸が、バルーン３０の外表面に対して垂直に近づくことができる。
長尺体４２の長軸が、バルーン３０の外表面に対して垂直に近づくと、長尺体４２が、生体組織に突き刺さりやすくなる。このため、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へより効果的に送達できる。
複数の長尺体４２は、バルーン３０の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の長尺体４２は、バルーン３０の外表面に不規則に配置されてもよい。また、バルーン３０の拡張時にバルーン３０に対する角度が垂直に近づく長尺体４２は、コート層４０の全体に設けられてもよいが、一部にのみ設けられてもよい。全ての長尺体４２が、バルーン３０の拡張時にバルーン３０に対する角度が垂直に近づく形態である必要はなく、これ以外の形態の長尺体４２も同時に存在し得る。
コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよい。隣接する複数の長尺体４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の長尺体４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の長尺体４２と、互いに離れて独立した複数の長尺体４２の両方が存在してもよい。複数の長尺体４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記長尺体４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、基材４１またはバルーン３０に固定されている。長尺体４２は隣接する長尺体４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。長尺体４２はその長軸が交わる基部４５が接する表面に対して所定の角度を形成している。
長尺体４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の基材上で他の基部４５と接触していてもよい。または、長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の基材上で他の基部４５と接触せずに独立していてもよい。
長尺体４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の長尺体４２と、中実の長尺体４２の両方が存在してもよい。長尺体４２は、中空である場合、少なくともその頂部４４の付近が中空であることが好ましい。長尺体４２の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体４２は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。また、長尺体４２は、針状であってもよい。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は接触する基材４１またはバルーン３０の表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。なお、長尺体４２の長軸方向の長さは、亀裂４６が広がる前の長さで定義できる。長軸を有する長尺体４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する長尺体４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン３０の表面に、直線状の長尺体４２と、曲線状の長尺体４２の両方が存在してもよい。
上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。
コート層４０のコーティング後であってバルーン３０が折り畳まれる前の長軸を有する結晶粒子は、バルーン３０の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。基材４１は、長尺体４２がある領域に存在し、長尺体４２がない領域にはなくてもよい。この際の結晶粒子は、バルーン３０のプリーティング（バルーンに羽根部３２を形成するステップ）やフォールディング（羽根部３２を折り畳むステップ）により結晶粒子の角度が変わり、バルーン３０の外表面に対する結晶粒子の長軸の角度が変化することができる。したがって、最初からバルーン３０の外表面に寝たように形成される結晶は、バルーン３０の外表面や隣接する結晶粒子に固着（固定）されるのに対し、立っている結晶粒子は、バルーン３０の外表面や隣接する結晶粒子と物理的に固定されて形成されていない。このため、立っている結晶粒子は、例えばバルーン３０の外表面や隣接する結晶粒子に接触するように位置付けられている（配置されている）だけであり、三次元的に位置を変更可能である。したがって、コーティング後の結晶粒子は、バルーン３０のプリーティングやフォールディングの前後で角度や位置が変わり得るように形成されている。結晶粒子の一部は、バルーン３０の表面に埋め込まれていてもよい。
基材４１は、林立する複数の長尺体４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性薬剤の結晶の方が、基材４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。基材４１を構成する賦形剤は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。
基材４１はバルーン３０の外表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。基材４１はアモルファスである。基材４１は、結晶粒子であってもよい。基材４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図４の基材４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。基材４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、基材４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。基材４１の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。
長尺体結晶の形態型を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
また、長尺体結晶形態型を含む層は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体４２を有し、かつ基部４５が接する表面にほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
保護シース１５は、バルーン３０からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。保護シース１５は、柔軟な材料により構成され、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。
次に、上述したバルーン３０上のコート層４０を形成するためのバルーンコーティングシステムを説明する。本システムは、バルーン３０にコート層４０を形成するためのバルーンコーティング装置５０（図７を参照）と、コート層４０が形成されたバルーン３０を折り畳むためのバルーン折り畳み装置１００（図９を参照）とを備えている。バルーンコーティング装置５０を用いることで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶が形成される。この後、バルーン折り畳み装置１００によりバルーン３０を折り畳むことで、バルーン３０の外表面に沿うように長尺体４２の長軸を傾けられる。
まず、バルーンコーティング装置５０について説明する。バルーンコーティング装置５０は、図７、８に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させるための移動機構部８０と、バルーンコーティング装置５０を制御する制御部９９とを有する。
回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。チューブ固定部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して固定している。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
塗布機構部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部９９によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン３０の外表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン３０の外表面に供給可能である。
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。
制御部９９は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０および塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部９９は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御することができる。
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング溶液は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、賦形剤、有機溶媒および水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン３０の外表面に供給された後、有機溶媒および水が揮発することで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体を有するコート層４０が形成される。
コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
賦形剤は、バルーン３０上で基材４１を構成する。賦形剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。賦形剤は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む賦形剤は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。基材４１となる賦形剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。基材４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に基材４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。基材４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の長尺体４２は、バルーン３０の基材の表面から基材４１の外側まで延在する。長尺体４２の基材４１よりも外側に位置する部分の長さは、長尺体４２の基材４１内に位置する部分の長さより長い。基材４１は、結晶である長尺体４２の基部４５を支持するように形成される。
有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
次に、上述したバルーンコーティング装置５０を用いてバルーン３０の外表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。
初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング溶液の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング溶液に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。
次に、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給し、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させるとともに、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング溶液は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
この後、バルーン３０の外表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒が水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の外表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の外表面、基材４１の外表面または基材４１の内部に位置する可能性がある（図４を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の長尺体４２として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む基材４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させることで、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かってコート層４０を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体にコート層４０が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０および塗布機構部９０を停止させる。
この後、バルーンカテーテル１０をバルーンコーティング装置５０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。
次に、バルーン折り畳み装置１００について説明する。バルーン折り畳み装置１００は、バルーン３０を内管２２に対し巻き付けるように折り畳むことのできる装置である。
バルーン折り畳み装置１００は、図９に示すように、台状に形成された基台１１０に、プリーティング部１２０、フォールディング部１３０および支持台１４０が配置されている。プリーティング部１２０は、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成できる。フォールディング部１３０は、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせて畳むことができる。支持台１４０は、バルーンカテーテル１０を載置して保持できる。バルーン３０に形成される羽根部３２は、バルーン３０の略軸心方向に延びる折り目によって形成され、バルーン３０の軸心に対して垂直な断面で見たとき、折り目がバルーン３０の長軸から周方向に突出するように形成される。羽根部３２の長軸方向の長さは、バルーン３０の長さを超えない。羽根部３２がカテーテル本体２０から周方向に突出する方向の長さは、１〜８ｍｍである。羽根部３２の数は特に限定されず、２〜７枚のいずれかから選択することができるが、本実施形態では３枚である。
基台１１０には、プリーティング部１２０に対して第１フィルム１５５および第２フィルム１５６を供給するフィルム供給部１５０が、プリーティング部１２０に隣接して配置されている。また、基台１１０には、フォールディング部１３０に対して第１フィルム１８１および第２フィルム１８２を供給するフィルム供給部１８０が、フォールディング部１３０に隣接して配置されている。
プリーティング部１２０は、基台１１０に対して垂直な前面板１２１を有し、前面板１２１はバルーンカテーテル１０の先端部を挿入可能な挿入孔１２１ａを有している。また、フォールディング部１３０は、基台１１０に対して垂直な前面板１３１を有し、前面板１３１はバルーンカテーテル１０の先端部を挿入可能な挿入孔１３１ａを有している。フォールディング部１３０の前面板１３１は、プリーティング部１２０の前面板１２１が面する方向に対して所定角度異なる方向に向かって面している。
支持台１４０のプリーティング部１２０およびフォールディング部１３０から離れた側には、基台１１０から上方に突出する支持軸１１１が枢着している。支持台１４０は、支持軸１１１を中心に基台１１０の上面をスライド移動することで、プリーティング部１２０の前面板１２１に対向する位置およびフォールディング部１３０の前面板１３１に対向する位置に、位置決めできる。
支持台１４０は、基台１１０に載置される基部１４１と、基部１４１上を水平移動可能な保持台部１４２とを有している。基部１４１は、基台１１０の上面を摺動可能である。保持台部１４２は、基部１４１の上面をスライド移動し、プリーティング部１２０またはフォールディング部１３０へ向かって前進または後退可能である。
保持台部１４２の上面には、バルーンカテーテル１０のカテーテル本体２０を載置可能な溝状の載置部１４２ａが形成されている。また、保持台部１４２には、載置部１４２ａの一部を上方から覆うように保持部１４３が設けられる。保持部１４３は、載置部１４２ａに載置されたバルーンカテーテル１０のカテーテル本体２０を保持して固定できる。なお、バルーンカテーテル１０を固定できるのであれば、他の方法によりバルーンカテーテル１０を固定してもよい。
支持台１４０がプリーティング部１２０の前面板１２１に対向している状態において、保持台部１４２の載置部１４２ａの延長線上に、前面板１２１に形成される挿入孔１２１ａの中心が位置する。このため、載置部１４２ａにカテーテル本体２０が載置されたバルーンカテーテル１０は、プリーティング部１２０に対し挿入孔１２１ａの中心位置から内部に挿入される。支持台１４０がフォールディング部１３０の前面板１３１に対向している状態では、保持台部１４２の載置部１４２ａの延長線上に、前面板１３１に形成される挿入孔１３１ａの中心が位置する。このため、載置部１４２ａにカテーテル本体２０が載置されたバルーンカテーテル１０は、保持台部１４２を基部１４１上でスライド移動させることで、フォールディング部１３０に対し挿入孔１３１ａの中心位置から内部に挿入される。
次に、プリーティング部１２０の構造について説明する。図１０に示すように、プリーティング部１２０は、内部に３つのブレード１２２（羽根形成用部材）を有している。各ブレード１２２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１２２は、バルーン３０が挿通される中心位置を基準として、それぞれが１２０度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１２２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１２２は、外周端部付近に回動中心部１２２ａを有し、この回動中心部１２２ａを中心として回動することができる。また、ブレード１２２は、回動中心部１２２ａより内周側に、軸心方向に延びる移動ピン１２２ｄを有している。移動ピン１２２ｄは、プリーティング部１２０内で回転可能な回転部材１２４に形成される嵌合溝１２４ａに嵌合している。回転部材１２４は、略水平方向に延びる梁部１２６に連結されている。回転部材１２４は、油圧シリンダーやモータ等の駆動源１２５から力を受けて傾く梁部１２６から回転力を受けて回動可能である。回転部材１２４が回転すると、嵌合溝１２４ａに嵌合する移動ピン１２２ｄが周方向へ移動し、これにより、各々のブレード１２２が回動中心部１２２ａを中心として回動する。３つのブレード１２２が回動することにより、ブレード１２２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１２２の数は、２つ以上であれば、特に限定されない。
ブレード１２２は、回動中心部１２２ａと反対側の内周端部に、略弧状の第１形状形成部１２２ｂと第２形状形成部１２２ｃとを有している。第１形状形成部１２２ｂは、ブレード１２２が回動するのに伴い、プリーティング部１２０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成することができる。第２形状形成部１２２ｃは、ブレード１２２が回動するのに伴い、バルーン３０に形成される羽根部分に当接し、羽根部３２を所定方向に湾曲させることができる。また、プリーティング部１２０は、ブレード１２２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。ブレード１２２のバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う長さは、バルーン３０の長さよりも長い。また、ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂ及び第２形状形成部１２２ｃの長さは、ブレード１２２の全長に渡っていてもよいし、渡っていなくてもよい。
ブレード１２２には、フィルム供給部１５０から樹脂製の第１フィルム１５５および第２フィルム１５６が供給される。各フィルムを案内するため、プリーティング部１２０内には複数の回転軸部１２３が設けられている。第１フィルム１５５は、第１フィルム保持部１５１から回転軸部１２３を介して、上部に配置されているブレード１２２の表面に係っている。また、第１フィルム１５５は、ブレード１２２から回転軸部１２３を経て、図示しないモータ等の駆動源により回転駆動されるフィルム巻取部１５３に至っている。第２フィルム１５６は、第２フィルム保持部１５２から回転軸部１２３を介して、下部に配置されている２つのブレード１２２に係っている。また、第２フィルム１５６は、回転軸部１２３を経て、フィルム巻取部１５３に至っている。これらにより、バルーン３０が挿通されるプリーティング部１２０の中心位置は、第１フィルム１５５と第２フィルム１５６に囲まれた状態となっている。
第１フィルム１５５と第２フィルム１５６は、バルーン３０がプリーティング部１２０に挿入され、ブレード１２２が回動してバルーン３０に羽根部３２を形成する際に、バルーン３０がブレード１２２の表面に直接接触しないように保護する機能を有する。バルーン３０の羽根部３２を形成した後、第１フィルム１５５と第２フィルム１５６はフィルム巻取部１５３に所定長さが巻き取られる。すなわち、第１フィルム１５５および第２フィルム１５６のバルーン３０に一度接触した部分は、再度バルーン３０に接触せず、バルーン３０が挿入される度に新しい部分がプリーティング部１２０の中心位置に供給される。
図１１に示すように、バルーン３０の挿入前の状態において、３つのブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂ及び第２形状形成部１２２ｃは、それぞれ離隔した状態となっている。ブレード１２２間の中心領域は、それぞれ略弧状の第１形状形成部１２２ｂに囲まれており、折り畳み前のバルーン３０を挿入することができる。
次に、フォールディング部１３０の構造について説明する。図１２に示すように、フォールディング部１３０は、内部に１０個のブレード１３２（畳み用部材）を有している。各ブレード１３２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１３２は、バルーンが挿通される中心位置を基準として、それぞれが３６度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１３２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１３２は、略中央付近に回動中心部１３２ａを有し、この回動中心部１３２ａを中心として回動することができる。また、各ブレード１３２は、略外周端部付近に、軸方向に延びる移動ピン１３２ｃを有している。移動ピン１３２ｃは、フォールディング部１３０内で回転可能な回転部材１３３に形成される嵌合溝１３３ａに嵌合している。回転部材１３３は、略水平方向に延びる梁１３５に連結されている。回転部材１３３は、油圧シリンダーやモータ等の駆動源１３４から力を受けて傾く梁１３５から回転力を受けて回動可能である。回転部材１３３が回転すると、嵌合溝１３３ａに嵌合する移動ピン１３２ｃが周方向へ移動し、これにより、各々のブレード１３２が回動中心部１３２ａを中心として回動する。１０個のブレード１３２が回動することにより、ブレード１３２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１３２の数は、１０個に限定されない。
ブレード１３２は、先端側が屈曲すると共に、先端部１３２ｂは尖った形状を有している。先端部１３２ｂは、ブレード１３２が回動するのに伴い、フォールディング部１３０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせるように畳むことができる。また、フォールディング部１３０は、ブレード１３２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。
ブレード１３２には、フィルム供給部１８０から樹脂製の第１フィルム１８１および第２フィルム１８２が供給される。各フィルムの供給構造は、プリーティング部１２０の場合と同様である。第１フィルム１８１と第２フィルム１８２は、ブレード１３２によって囲まれた中央の空間領域を挟むように対向配置される。これら第１フィルム１８１と第２フィルム１８２により、フォールディング部１３０に挿入されたバルーン３０は、ブレード１３２の表面に直接接触しないようにすることができる。第１フィルム１８１と第２フィルム１８２は、ブレード１３２を経て、図示しないモータ等の駆動源により回転駆動されるフィルム巻取部１８３に至っている。
図１３に示すように、バルーン３０の挿入前の状態において、各ブレード１３２の先端部１３２ｂは、それぞれ周方向に離隔した状態となっている。ブレード１３２に囲まれた中心領域であって第１フィルム１８１と第２フィルム１８２の間には、羽根部３２を形成されたバルーン３０を挿入することができる。
次に、バルーン折り畳み装置１００を用いて、バルーンコーティング装置５０により薬剤の結晶が外表面に形成されたバルーン３０を折り畳む方法を説明する。
まず、バルーン３０に羽根部３２を形成するために、カテーテル本体２０を、支持台１４０の載置部１４２ａに載置して保持部１４３により保持する。バルーン３０には、ハブ２６に取り付けられる三方活栓、ハブ２６および内管２２を通じて拡張用流体が注入され、バルーン３０はある程度拡張した状態とされる。また、プリーティング部１２０のブレード１２２が加熱される。ガイドワイヤルーメン２４には、芯材６１が挿入される。この芯材６１によって、カテーテル本体２０の自重による撓みが抑制される。
次に、図１４に示すように、保持台部１４２を基部１４１上でスライド移動させて、バルーンカテーテル１０を挿入孔１２１ａからプリーティング部１２０に挿入する。
次に、駆動源１２５を作動させて回転部材１２４（図１２を参照）を回転させると、図１５に示すように、ブレード１２２が回動し、各ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂが互いに近づき、ブレード１２２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１２２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、第１形状形成部１２２ｂによって内管２２に対し押し付けられる。バルーン３０のうち第１形状形成部１２２ｂによって押圧されない部分は、ブレード１２２の先端部と、当該ブレード１２２に隣接するブレード１２２の第２形状形成部１２２ｃとの間の隙間に押し出され、一方に湾曲した羽根部３２が形成される。ブレード１２２によりバルーン３０は約５０〜６０度に加熱されるので、形成された羽根部３２はそのままの形を維持することができる。このようにして、バルーン３０に周方向３枚の羽根部３２が形成される。
このとき、各ブレード１２２のバルーン３０と接触する表面は、第１フィルム１５５および第２フィルム１５６によって覆われており、バルーン３０はブレード１２２の表面に直接接触することはない。バルーン３０に羽根部３２を形成した後、ブレード１２２を元の位置に戻すように回動させ、バルーン３０はプリーティング部１２０から引き抜かれる。なお、プリーティングの過程において、バルーン３０の内部の体積が減少するため、それに合わせて、三方活栓を調節して拡張用流体を外部に排出してバルーン３０を収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させることが好ましい。これにより、バルーン３０に過剰な力が作用することを抑制できる。
バルーン３０は、図１８（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図１５、１８（Ｂ）に示すように、第２形状形成部１２２ｃに押圧されて羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、ブレード１２２の先端部に押圧されて羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、第１形状形成部１２２ｂに押圧されてコート層羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。なお、プリーティングの過程では、羽根部３２を形成するためにバルーン３０を収縮させつつブレード１２２で押圧するため、ブレード１２２による強い押圧力は必要としない。したがって、ブレード１２２によりバルーン３０が押圧されても、バルーン３０の表面に形成された結晶の構造はほとんど変化しない。
次に、保持台部１４２を基部１４１の上面で移動させてプリーティング部１２０から離間させ、バルーンカテーテル１０をプリーティング部１２０から引き抜く。次に、支持台１４０を基台１１０の上面でスライド移動させ、フォールディング部１３０の前面板１３１に対向する位置に、支持台１４０を位置決めする。この後、保持台部１４２を基部１４１の上面で移動させて、図１６に示すように、バルーンカテーテル１０を挿入孔１３１ａからフォールディング部１３０内に挿入する。フォールディング部１３０のブレード１３２は既に５０〜６０度程度に加熱されている。
羽根部３２が形成されたバルーン３０をフォールディング部１３０に挿入した後、図１７に示すように、駆動源１３４を作動させて回転部材１３３を回転させると、ブレード１３２が回動し、各ブレード１３２の先端部１３２ｂが互いに近づき、ブレード１３２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１３２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、各ブレード１３２の先端部１３２ｂによって羽根部３２が周方向に寝かされた状態となる。ブレード１３２は、バルーン３０の挿入前に予め加熱されており、ブレード１３２によってバルーン３０が加熱されるので、ブレード１３２により周方向に寝かされた羽根部３２は、そのままの形を維持することができる。このとき、各ブレード１３２のバルーン３０と接触する表面は、第１フィルム１８１および第２フィルム１８２によって覆われており、バルーン３０はブレード１３２の表面に直接接触することはない。
バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、図１７、１８（Ｃ）に示すように、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーンの外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、ブレード１３２に押圧される第１フィルム１８１と第２フィルム１８２から周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺体４２は、長軸がバルーン３０の外表面に対して傾斜する。これにより、基材４１には基材変形部４６が形成され、バルーン３０にはバルーン変形部３６が形成される（図３〜５を参照）。一部の長尺体４２は、折れて分離することもあり得る。
また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、ブレード１３２から押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる長尺体４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる長尺体４２に、バルーン３０の外表面に対して傾斜させるために望ましい力を作用させることができる。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に、バルーン３０の拡張時にバルーン３０に対する長尺体４２の長軸の角度が垂直に近づくように、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６を形成できる。基材変形部４６およびバルーン変形部３６は、内部に残留応力が残存する可能性がある。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、長尺体４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、長尺体４２は傾斜し難く、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６が形成され難い。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、長尺体４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、長尺体４２は傾斜しやすく、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６が形成されやすい。なお、一部の長尺体４２は、重複部３５において折れて分離することもあり得る。長軸がバルーン３０の外表面に沿った状態の長尺体４２は、重複部３５にてバルーン３０の外表面に挟まれているため、この状態が良好に維持される。
バルーン３０の羽根部３２を畳んだ後、ブレード１３２を元の位置に戻すように回動させる。次に、バルーン３０をフォールディング部１３０から引き抜く。次に、保持部１４３によるカテーテル本体２０の保持を解除し、バルーン３０を筒状の保護シース１５（図１を参照）で覆って、バルーンカテーテル１０におけるバルーン３０の折り畳みが完了する。保護シース１５は、バルーン３０からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。
次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０の保護シース１５を外し、プライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図１９を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
バルーン３０を血管内で移動させる際には、バルーン３０の外表面同士が重なる重複部３５は、血液に接触し難い。さらに、バルーン３０の外表面に対して長軸が傾斜している長尺体４２は、長軸が垂直な場合と比較して、血液に晒されても流出し難い。このため、重複部３５に位置する薬剤結晶である長尺体４２は、血液に晒されず、若しくは晒されても血液への流出が抑制されて、目的の位置まで効果的に送達される。
バルーン３０を狭窄部３００に配置した後には、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図１９に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、バルーン３０および基材４１が周方向へ引き延ばされる（図６を参照）。これにより、バルーン変形部３６および基材変形部４６が引き延ばされて元の平滑な形状に戻り、長尺体４２の長軸が、バルーン３０の外表面に対して垂直に近づく。また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に位置する長尺体４２は、重なるバルーン３０からの押圧力から解放されるため、バルーン変形部３６および基材変形部４６の復元力も作用し、長尺体４２の長軸が、バルーン３０の外表面に対して垂直に近づく。なお、一部の長尺体４２は、バルーン３０が拡張することで、折れて分離することもあり得る。折れた長尺体４２は、移動が容易となり、薬剤の送達性が向上する。そして、バルーン３０の拡張により、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤結晶を含むコート層４０が、狭窄部３００に接触する。コート層４０に含まれる薬剤結晶である長尺体４２は、バルーン３０の外表面に対して垂直に近い長軸を有するため、生体組織に突き刺さりやすい。このため、バルーン３０の外表面から狭窄部３００へ薬剤が効果的に送達される。したがって、狭窄部３００の再狭窄が、効果的に抑制される。
バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である基材４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤が生体へ送達される。薬剤の結晶である長尺体４２ａ、４２ｂ、４２ｃは、基材４１に対する基部４５の位置が異なるため、基材４１が徐々にまたは速やかに溶けることで、生体組織への送達性が異なる。また、バルーン３０が拡張することで基材４１にも亀裂が入って溶けやすくなり、基材４１から薬剤結晶である長尺体４２が放出されやすくなる。このため、長尺体４２の基部４５の位置を調節して溶出性の異なる長尺体４２ａ、４２ｂ、４２ｃを設けることで、薬剤の送達性を任意に設定することが可能である。
この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。
以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、複数の長尺に延在する独立した水不溶性薬剤の結晶である長尺体４２がバルーン３０の外表面に設けられるカテーテルであって、長尺体４２は、バルーン３０が収縮した状態において長軸がバルーン３０の外表面に沿う方向へ延在し、長尺体４２の端部が固定されるバルーン３０の外表面側の部位（バルーン３０または基材４１）は、バルーン３０が収縮した状態から拡張する際に変形することで、長尺体４２の長軸がバルーン３０の外表面に対して垂直に近づくように長尺体４２に力を作用させる。このように構成したバルーンカテーテル１０は、バルーン３０が拡張することで長尺体４２の長軸がバルーン３０の外表面に対して垂直に近づくため、長尺体４２が生体組織に刺さりやすくなる。これにより、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。
また、長尺体４２は、バルーン３０を拡張するまでは、バルーン３０の外表面に沿って延在した状態が維持されるため、バルーン３０を血管内で搬送する間に薬剤結晶が摩擦力によりバルーン３０の外表面から剥がれ落ちたり、血流等により流出することを抑制できる。そして、最初からバルーン３０の外表面に寝たように形成される結晶は、バルーン３０の外表面や隣接する結晶粒子に固着（固定）されるのに対し、本実施形態では、バルーン３０の外表面に立っている結晶粒子を利用して、バルーン３０の外表面に沿うように寝かせている。このため、長尺体４２は、バルーン３０の外表面に沿うように延在するにもかかわらず、バルーン３０の外表面や隣接する結晶粒子と物理的に固定されて形成されていない。したがって、結晶単位が小さく生体組織への移行性が高い長尺体４２を、バルーン３０を拡張するまでバルーン３０の外表面に寝かせた状態を維持しつつ、バルーン３０を拡張させることで、バルーン３０の外表面に対して垂直に近くなるように立たせることができる。
また、バルーン３０は、収縮した状態において折り畳まれてバルーン３０の外表面同士が重なる重複部３５を有し、長尺体４２は、重複部３５にて重なるバルーン３０の外表面に設けられる。これにより、長尺体４２は、収縮した状態において外部に露出しないため、バルーン３０が目的の位置へ到達するまで長尺体４２を保護できる。したがって、薬剤が送達時にバルーン３０の外表面から剥がれ落ちたり、血流等に流出することを抑制でき、薬剤を生体組織へより効果的に送達できる。
また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、長尺体４２によって、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２をバルーン３０の外表面に有するバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に長尺体４２を形成するステップと、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成するステップと、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、羽根部３２を形成するステップおよび折り畳むステップの少なくとも一方において、バルーン３０を変形させるために作用させる力によって、長尺体４２の端部が固定されるバルーン３０の外表面側の部位を変形させて、長尺体４２の長軸をバルーン３０の外表面に沿う方向に傾ける。上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０に羽根部３２を形成するステップ、または羽根部３２を折り畳むステップにおいてバルーン３０に作用する力を利用して、バルーン３０の外表面側の部位に固定されている長尺体４２を効率よく傾けることができる。
また、羽根部３２を折り畳むステップにおいて、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５を形成し、当該重複部３５の対向する外表面に設けられる長尺体４２の長軸をバルーン３０の外表面に沿う方向に傾けてもよい。これにより、羽根部３２を折り畳むためにバルーン３０に作用させる力が、重複部３５には間接的に作用するため、長尺体４２に作用する力を調節することが可能となり、長尺体４２を傾けるために望ましい力を作用させることが容易となる。すなわち、重複部３５に位置するバルーン３０の外表面は、外力が作用する状態のみならず、外力がほとんど作用しない状態をも実現できる。このため、バルーン３０を拡張させることでバルーン３０の外表面に対して垂直に近くなるように立つ長尺体４２を、効率よく形成できる。
また、本発明は、上述のバルーンカテーテル１０を用いて生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置（治療）方法をも含む。当該処置方法は、バルーン３０を生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、バルーン３０を拡張させて長尺体４２をバルーン３０の外表面に垂直に近づく角度に立たせるステップと、立たせた長尺体４２を生体組織に押し付けるステップと、バルーン３０を収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。このように構成した処置方法は、バルーン３０が拡張することで、水不溶性薬剤の結晶である長尺体４２の長軸がバルーン３０の外表面に対して垂直に近づくため、長尺体４２が生体組織に刺さりやすくなる。これにより、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。
また、本実施形態では、バルーン３０のフォールディングの過程において、バルーン３０の外表面に設けられた長尺体４２の長軸を傾斜させているが、プリーティングの過程において、ブレード１２２による押圧により長尺体４２をバルーン３０の外表面に対して傾斜させてもよい（図１５を参照）。
前述のように、基材４１は、アモルファス、結晶粒子、または、その混合物として存在する。図４の基材４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態であるが、図２０に示すように、基材４１がフィルム状アモルファスの状態であってもよい。図２２に示すように、第１の長尺体４２ａは、基材４１の外表面から面外方向へ延在する。図２３に示すように、第２の長尺体４２ｂは、バルーン３０の外表面から基材４１を貫通して基材４１の外部へ延在する。図２４に示すように、第３の長尺体４２ｃは、基材４１の内部から基材４１の外部へ延在する。
また、本実施形態において、折り畳まれたバルーン３０の羽根部３２は、先端が隣接する羽根部３２に達しないが、図２１に示す２つの例のように、先端が隣接する羽根部３２に達していてもよい。図２１（Ａ）の例では、羽根部３２の根元側と中間部３４ｃとの間に根元側空間部３６が形成され、羽根部３２の先端側と中間部３４ｃとの間に先端側空間部３７が形成される。この場合に、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６と先端側空間部３７に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、長尺体４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、長尺体４２は傾斜し難く、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６が形成され難い。また、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６と先端側空間部３７に面していない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、長尺体４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、長尺体４２は傾斜しやすく、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６が形成されやすい。
図２１（Ｂ）の例では、羽根部３２の根元側から隣接する羽根部３２までの領域の全体において、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に空間部３８が形成されている。この場合に、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域の全体において、長尺体４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、長尺体４２は傾斜し難く、望ましい基材変形部４６およびバルーン変形部３６が形成され難い。
また、バルーン３０を折り畳むために、バルーン折り畳み装置１００も用いなくてもよい。
また、バルーン３０の外表面のコート層に、賦形剤である基材が設けられなくてもよい。
また、図２５に示すように、添加剤層である基材４１は、凹凸を有してもよい。凹凸の高さは、０．１μｍ〜５μｍである。結晶である長尺体４２は、基材４１の凹凸を形成する凸状部４３から突出している。すなわち、基材４１の凸状部４３が、結晶である長尺体４２を支持している。なお、基材４１は、長尺体４２が突出していない凸状部４３を有してもよい。結晶である長尺体４２は、基材４１の凹凸を形成する凹状部４７から突出してもよい。基材４１は、長尺体４２を支持する凸状部４３と、長尺体４２を支持しない凸状部４３の両方を有してもよい。基材４１は、長尺体４２を支持する凹状部４７と、長尺体４２を支持しない凹状部４７の両方を有してもよい。また、基材４１は、長尺体４２を支持する凸状部４３と、長尺体４２を支持する凹状部４７の両方を有してもよい。基材４１は、バルーン３０の外表面に対して略垂直な長尺体４２と、バルーン３０の外表面に対して傾斜する長尺体４２の両方を有してもよい。長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよい。または、長尺体４２の基部４５は、バルーン３０の外表面と接触せずに、基材４１の内部に位置してもよい。基材４１は、バルーン３０の外表面と直接接触する長尺体４２と、バルーン３０の外表面と接触しない長尺体４２の両方を有してもよい。
また、図２６に示すように、結晶は、元々基材４１から突出している固定側長尺体４８（バルーン基材接触結晶粒子）と、固定側長尺体４８から分離した分離側長尺体４９（バルーン基材非接触結晶粒子）とを有してもよい。固定側長尺体４８の量は、分離側長尺体４９よりも多い。分離側長尺体４９は、バルーン３０を内管２２に対し巻き付けるように折り畳む際に、長尺な結晶が折れて、固定側長尺体４８から分離して形成される。分離側長尺体４９の先端部、基端部、先端部と基端部の間の部位の少なくとも一部は、基材４１と接触している。分離側長尺体４９の一部は、基材４１に埋め込まれてもよい。基材４１があることで、固定側長尺体４８および分離側長尺体４９は、基材４１との相互作用により、搬送時にバルーン３０から脱落し難い。固定側長尺体４８および分離側長尺体４９は、バルーン３０が拡張して水（血液）と接触することで基材４１が溶解し、放出されやすくなる。形態が異なる固定側長尺体４８および分離側長尺体４９は、放出性に違いがあるため、生体に作用させる上で好ましい。固定側長尺体４８は、結晶が折れて形成される場合と、結晶が折れずに形成される場合がある。基材４１は、結晶が折れて形成される固定側長尺体４８と、結晶が折れずに形成される固定側長尺体４８の両方を有してもよい。固定側長尺体４８は、基材４１から立っている場合と、基材４１に沿って寝ている場合がある。基材４１は、基材４１から立っている固定側長尺体４８と、基材４１に沿って寝ている固定側長尺体４８の両方を有してもよい。
折れる前の基材４１に固定された結晶の長さは、例えば５μｍ〜２０μｍである。折れた結晶の長さは、例えば３μｍ〜２０μｍである。折れて形成される固定側長尺体４８の長さは、例えば５μｍ〜２０μｍである。分離側長尺体４９の長さは、例えば３μｍ〜１０μｍである。
なお、本出願は、２０１６年３月２３日に出願された日本特許出願番号２０１６−０５８０４１号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
１０ バルーンカテーテル、
２０ カテーテル本体、
２１ 外管、
２２ 内管、
３０ バルーン、
３２ 羽根部、
３５ 重複部、
４０ コート層、
４１ 基材、
４２ 長尺体、
４４ 頂部、
４５ 基部、
４８ 固定側長尺体（バルーン基材接触結晶粒子）、
４９ 分離側長尺体（バルーン基材接触結晶粒子）、
５０ バルーンコーティング装置、
９４ ディスペンシングチューブ、
１００ バルーン折り畳み装置、
１２０ プリーティング部、
１３０ フォールディング部、
α 傾斜角度、
θ バルーン拡張後の長尺体の角度。

Claims (6)

  1. 独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルであって、
    前記長尺体は、前記バルーンが収縮した状態において前記長軸が前記バルーンの外表面に沿う方向へ延在し、
    前記長尺体の端部が固定される前記バルーンの外表面側の部位は、前記バルーンが収縮した状態から拡張する際に変形することで、前記長尺体の長軸が前記バルーンの外表面に対して垂直に近づくように前記長尺体に力を作用させるバルーンカテーテル。
  2. 前記バルーンは、収縮した状態において折り畳まれて前記バルーンの外表面同士が重なる重複部を有し、
    前記長尺体は、前記重複部にて重なる前記バルーンの外表面に設けられる請求項１に記載のバルーンカテーテル。
  3. 前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである請求項１または２に記載のバルーンカテーテル。
  4. 独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルの製造方法であって、
    前記バルーンの外表面に前記長尺体を形成するステップと、
    前記バルーンに径方向に突出する羽根部を形成するステップと、
    前記バルーンに形成された羽根部を周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、
    前記羽根部を形成するステップおよび折り畳むステップの少なくとも一方において、前記バルーンを変形させるために作用させる力によって、前記長尺体の端部が固定される前記バルーンの外表面側の部位を変形させて、前記長尺体の長軸を前記バルーンの外表面に沿う方向に傾ける、バルーンカテーテルの製造方法。
  5. 前記羽根部を折り畳むステップにおいて、前記バルーンの外表面同士が対向して重なる重複部を形成し、当該重複部の対向する外表面に設けられる前記長尺体の長軸を前記バルーンの外表面に沿う方向に傾ける請求項４に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
  6. 請求項１に記載のバルーンカテーテルを使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法であって、
    前記バルーンを生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、
    前記バルーンを拡張させて前記長尺体を前記バルーンの外表面に垂直に近づく角度に立たせるステップと、
    前記立たせた長尺体を生体組織に押し付けるステップと、
    前記バルーンを収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する処置方法。
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