JPWO2017115774A1 - コバルト含有培地によるカロテノイド産生細菌によるカロテノイドの発酵製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、このような実情に鑑みなされたものであり、その目的は微生物培養によりカロテノイドを高収率かつ安定的に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため多大な労力と時間を費やし、鋭意研究し、幾多の検討を積み重ねた結果、培地中のコバルトがカロテノイド生産細菌の生育及びカロテノイドの生産の重要な因子であり、培地中のコバルト濃度が低すぎた場合は微生物が生育しないこと、及びコバルト濃度が高すぎてもやはり微生物が生育しないことを見出した。さらに、従来の方法では、培地の原料、水あるいは発酵設備金属部などから夾雑物として微量に培地に混入するコバルトの量が適量であるときにはカロテノイド生産細菌の生育が良好でかつカロテノイドの生産濃度が高い培養が成立すること、混入するコバルトの量が適量に達しないときには培養が成立しないために、安定的な製造ができなかったことを本発明者らは突き止めた。
即ち、本発明者らは、コバルトがカロテノイド産生細菌の生育及びカロテノイド生産に必須の栄養素であること、またその濃度に適正な範囲があることを初めて明らかにし、本発明のカロテノイド産生細菌によるカロテノイドの微生物学的製造方法を完成させ、製造上の課題を解決し、微生物による安定的なカロテノイドの製造を実現可能にした。
(1)コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養することを特徴とする、カロテノイド高産生細菌の培養方法。
(2)コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養することを特徴とする、カロテノイド高産生細菌の製造方法。
(3)コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養し、得られる培養物からカロテノイドを採取することを特徴とする、カロテノイドの製造方法。
(4)培地中のコバルト又はコバルト塩の濃度が、0.005μmol/L〜8μmol/Lである(1)〜(3)のいずれか1項に記載の方法。
(5)カロテノイドが、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、リコペン、β−カロテン、アドニルビン、アドニキサンチン、エキネノン、アステロイデノン及び3−ヒドロキシエキネノンからなる群から選ばれる少なくとも一つである、(1)〜(4)のいずれか1項に記載の方法。
(7)カロテノイド産生細菌が、16SリボソームRNAに対応するDNAであって塩基配列が配列番号1に記載の塩基配列と95%以上の相同性を有するDNAを含む細菌である、(1)〜(6)のいずれか1項に記載の方法。
(8)カロテノイド産生細菌が、E-396株(FERM BP-4283)若しくはA-581-1株(FERM BP-4671)又はそれらの変異株である、(1)〜(7)のいずれか1項に記載の方法。
(9)(2)及び(4)〜(8)のいずれか1項に記載の方法によって製造された、カロテノイド高産生細菌。
(10)乾燥菌体中にカロテノイドを少なくとも36mg/g含む、カロテノイド高産生細菌。
(11)コバルトを含有するカロテノイド高産生細菌。
なお、本明細書の表に記載の数値は、実施した実験に応じて、有効数字や四捨五入される数字の桁数(下1桁、下2桁)などを変えて表記する場合がある。このため、合計値に記載の数値が、各数値を合計した値と一致しない場合がある。
本発明の方法により、カロテノイド産生細菌を安定的に培養し、高濃度のカロテノイドを安定的に製造することが可能になる。
好ましくはParacoccus属に属する細菌、Brevundimonas属に属する細菌又はErythrobacter属に属する細菌が用いられ、より好ましくはParacoccus属に属する細菌が用いられる。Paracoccus属、Erythrobacter属及びBrevundimonas属は、いずれもProteobacteria門、Alphaproteobacteria鋼に分類され、細菌分類学上の共通性があるため、本発明においては、これらの属に属する細菌を使用することが可能である。
Erythrobacter属に属するカロテノイド産生細菌としては、例えばErythrobacter JPCC M種(特開2008-259452)、Erythrobacter JPCC O種(特開2008-259449)などが挙げられる。
Brevundimonas属に属するカロテノイド産生細菌としては、例えばBrevundimonas SD212株(特開2009-27995)、Brevundimonas FERM P-20515, 20516株(特開2006-340676)、Brevundimonas vesicularis(Gene, Vol.379, p.101-108, 1 Sep 2006)などが挙げられる。
16SリボソームRNAに対応するDNAの塩基配列とは、16SリボソームRNAの塩基配列中のU(ウラシル)をT(チミン)に置き換えた塩基配列を意味する。
カロテノイドの生産性が改良された変異株は、変異処理とスクリーニングにより取得することができる。変異処理する方法は変異を誘発するものであれば特に限定されない。例えば、N−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(NTG)及びエチルメタンスルホネート(EMS)などの変異剤による化学的方法、紫外線照射及びX線照射などの物理的方法、遺伝子組換え及びトランスポゾンなどによる生物学的方法などを用いることができる。変異処理される細菌は特に限定されないが、カロテノイド産生細菌であることが好ましい。また、変異株は、自然に起こる突然変異により生じたものでもよい。
変異及びスクリーニングの工程は1回でもよいし、また、例えば突然変異処理とスクリーニングにより変異株を得て、これをさらに変異処理とスクリーニングにより生産性の改良された変異株を取得するというように、変異及びスクリーニング工程を2回以上繰り返してもよい。
国際寄託当局:独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センター
(旧名称:通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所)
〒305−8566
茨城県つくば市東1丁目1番地1中央第6
識別のための表示:E-396
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原寄託日:平成5年(1993年)4月27日
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受託番号:FERM BP-4671
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産生されるカロテノイドは特に限定されないが、例えば、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、リコペン、β−カロテン、アドニルビン、アドニキサンチン、エキネノン、アステロイデノン又は3−ヒドロキシエキネノンであり、好ましくは、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン又はβ−クリプトキサンチンであり、より好ましくは、アスタキサンチン又はゼアキサンチンである。本発明より製造されるカロテノイドは一種でもよいし、複数種が組み合わされていてもよい。
本発明は、コバルト又はコバルト塩を所定濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養する方法に関する。
本発明においてコバルト又はコバルト塩を培地中に添加し、所定の濃度で含有させる方法に特に制限はないが、たとえば、塩化コバルト、硝酸コバルト、ギ酸コバルト、酢酸コバルト、酸化コバルト、臭化コバルト、炭酸コバルト、硫酸コバルト、ナフテン酸コバルト、オレイン酸コバルト、ステアリン酸コバルト、チオシアン酸コバルト、粉末コバルト、シアノコバラミンなどから選ばれるコバルト化合物の1種又は2種以上を所定の濃度範囲内になるように培地に添加する方法が好ましく用いられる。これらのコバルト化合物は無水物でも水和物でも良い。コバルト化合物は、好ましくは培養開始前の仕込み時に培地に添加されるが、培養開始後に単回的、逐次的又は連続的に添加されても良い。
上記、コバルト化合物を添加する方法、コバルトを夾雑物として微量に含有する培地原料を添加する方法、及びコバルトを含有する材質の発酵設備から溶出させて添加する方法から選ばれる2種以上を組み合わせることも好ましく行うことができる。
本発明においては、培地中に含有するコバルト又はコバルト塩の濃度は低すぎても高すぎても微生物の生育及びカロテノイドの生産が十分に行われないことが分かった。この知見は、濃度が低すぎれば栄養源として不足すること、また、高すぎれば微生物の生育及びカロテノイドの生産を阻害するためであると考えられる。
また、有機窒素源としては、例えば、コーンスティープリカー(ろ過処理物を含む)、ファーマメディア、大豆粕、大豆粉、ピーナッツミール、ソイペプトン、ディスティラーズソルブル、乾燥酵母、酵母エキス、カザミノ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの中、1種又は2種以上が用いられる。添加濃度は窒素源の種類により異なり適宜調整すれば足りるが、通常、0〜80g/L、好ましくは1〜30g/Lである。
無機塩類としては、例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどのリン酸塩類、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウムなどのマグネシウム塩類、硫酸鉄、塩化鉄などの鉄塩類、塩化カルシウム、炭酸カルシウムなどのカルシウム塩類、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどのナトリウム塩類、硫酸マンガンなどのマンガン塩類、硫酸銅などの銅塩類、硫酸亜鉛などの亜鉛塩類、モリブデン酸ナトリウムなどのモリブデン塩類、硫酸ニッケルなどのニッケル塩類、セレン酸ナトリウムなどのセレン塩類、タングステン酸ナトリウムなどのタングステン塩類、塩化アルミニウムなどのアルミニウム塩類、塩化クロムなどのクロム塩類、ホウ酸及びヨウ化カリウム等の中、1種又は2種以上が用いられる。添加量は無機塩の種類により異なり適宜調整すれば足りるが、通常、培地1Lに対し0.0001〜15gである。リン酸塩類、マグネシウム塩類、カルシウム塩類、ナトリウム塩類及び鉄塩類では、0.02〜15g/Lが好ましく、マンガン塩類、銅塩類、亜鉛塩類、モリブデン塩類、ニッケル塩類、セレン塩類、タングステン塩類、アルミニウム塩類、クロム塩類、ホウ酸、ヨウ化カリウムなどを加える場合には、0.1〜15mg/Lが好ましい濃度である。無機塩類は通常始発培地に添加するが、逐次的又は連続的に追加供給してもよい。
本発明において、培地は滅菌処理した後、細菌の培養に用いられる。滅菌処理は、当業者であれば、適宜行うことができる。例えば、適切な容器中の培地をオートクレーブで加熱滅菌すればよい。あるいは、滅菌フィルターによりろ過滅菌すればよい。
培養温度は15〜40℃、好ましくは20〜35℃、より好ましくは25℃〜32℃であり、通常1日〜18日間、好ましくは2〜12日間、より好ましくは3〜8日間、好気条件で培養を行う。好気条件としては、例えば、振とう培養又は通気撹拌培養等が挙げられ、溶存酸素濃度を一定の範囲に制御するのが好ましい。溶存酸素濃度の制御は、例えば、攪拌回転数、通気量、内圧などを変化させることにより行うことができる。溶存酸素濃度は好ましくは0.3〜10ppm、より好ましくは0.5〜7ppm、さらに好ましくは1〜5ppmに制御する。
培養物は、例えば、培養液、培養上清、菌体濃縮液、湿菌体、乾燥菌体、菌体溶解物などが挙げられる。培養上清は、培養液を遠心処理又はろ過処理することで、培養液から菌体を除いて調製すればよい。菌体濃縮液は、培養液を遠心分離又は膜ろ過濃縮することにより得ることができる。湿菌体は、培養液を遠心又はろ過することにより得ることができる。乾燥菌体は、湿菌体又は菌体濃縮液を一般的な乾燥方法によって乾燥させることにより得ることができる。このようにして得られたカロテノイド含有乾燥菌体はそのまま飼料添加物として用いることができる。
抽出を行う前に、培養物をアルカリ試薬や界面活性剤などを用いた化学的処理、溶菌酵素、脂質分解酵素及びタンパク分解酵素などを用いた生化学処理、又は超音波若しくは粉砕などの物理的処理の中、1つ又は2つ以上の処理を行ってもよい。
例えば、カロテノイドを培養物から抽出する場合、抽出及び洗浄に用いる溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
このように得られた抽出物をカロテノイドとしてそのまま用いることが可能であり、さらに精製して使用することもできる。
抽出液からカロテノイド沈殿物を得る方法としては、一般的には加熱及び/又は減圧濃縮や晶析が挙げられる。この他、低温におけるカロテノイド色素の析出、酸・アルカリ薬剤や各種塩類による析出によってカロテノイド色素を濃縮せずに分離してもよい。工業的に用いる場合には、晶析することが望ましい。
得られたカロテノイド沈殿物は、洗浄のため必要に応じて少量の低級アルコール類などの溶媒を用いて懸濁攪拌させてもよい。洗浄の手法は特に限定されないが、例えば、懸濁攪拌後に濾取する方法又は沈殿物の上から通液する方法等が実用的に好ましい方法として挙げられる。
上記のように得られる培養物、抽出物又は精製物は、カロテノイドとしてそれぞれ単独で用いることもできるし、これらを任意の割合で混合して用いることもできる。
なお、実施例におけるカロテノイド類の定量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて以下のように行った。
アスタキサンチンの濃度(mg/L)=A÷2150×B×100
以下の組成の培地(シュークロース30g/L、コーンスティープリカー30g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物 0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、pH7.2)8mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れ121℃で15分間オートクレーブ滅菌し、シード用試験管培地を調製した。シード用試験管培地の原料は、十分に菌体の生育することが確認されているロットのものを使用した。
次に以下の組成の培地(グルコース30g/L、コーンスティープリカーろ過処理物30g/L、硫酸アンモニウム1.5g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、シリコン系消泡剤0.2g/L)7.2mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れた生産用試験管培地を5本準備した。生産用試験管培地の原料は、菌体の生育が不十分であることが確認されているロットのものを使用した。
培養液の菌体生育をOD610(610nmの光学密度)により測定したところ、5種類の生産用試験管培地のうち、微量金属類を添加した試験管だけが良好な生育を示した(表4)。
シード用試験管培地を実施例1に記載の方法と同じ方法で調製した。次に以下の組成の培地(グルコース30g/L、コーンスティープリカーろ過処理物30g/L、硫酸アンモニウム1.5g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、シリコン系消泡剤0.2g/L)7.2mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れた生産用試験管培地を13本準備した。生産用試験管培地の原料は、菌体の生育が不十分であることが確認されているロットのものを使用した。
Paracoccus carotinifaciens E-396株(FERM BP-4283)をシード用試験管培地に植菌し、28℃で2日間、300spmで振盪培養を行った後、その培養液を13種類の生産用試験管培地にそれぞれ0.05mlずつ植菌し、28℃で4日間、300spmで振盪培養を行った。
培養後の菌体生育をOD610により測定したところ、塩化コバルト6水和物を添加した試験管だけが良好な生育を示した(表5)。
シード用試験管培地を実施例1に記載の方法と同じ方法で調製した。次に以下の組成の培地(グルコース30g/L、コーンスティープリカーろ過処理物30g/L、硫酸アンモニウム1.5g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、シリコン系消泡剤0.2g/L)7.2mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れた生産用試験管培地を12本準備した。生産用試験管培地の原料は、菌体の生育が不十分であることが確認されているロットのものを使用した。
Paracoccus carotinifaciens E-396株(FERM BP-4283)をシード用試験管培地に植菌し、28℃で2日間、300spmで振盪培養を行った後、その培養液をコバルト濃度の異なる12種類の生産用試験管培地にそれぞれ0.05mlずつ植菌し、28℃で4日間、300spmで振盪培養を行った。
コバルト濃度が低すぎると細菌数及びカロテノイド生産量は用量依存的に増加し、高すぎると細菌数及びカロテノイド生産量とも用量依存的に低下し、カロテノイドの生産にはコバルトの適当な濃度範囲が存在することが分かった。
シード用試験管培地を実施例1に記載の方法と同じ方法で調製した。次に、メーカー、ロットの異なる原料を組み合わせ、以下の組成の培地(グルコース30g/L、コーンスティープリカーろ過処理物30g/L、硫酸アンモニウム1.5g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、シリコン系消泡剤0.2g/L)を表7に示したA、B、C、D、Eの5種作成し、7.2mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れた生産用試験管培地を2本ずつ計10本準備した。
Paracoccus carotinifaciens E-396株(FERM BP-4283)をシード用試験管培地に植菌し、28℃で2日間、300spmで振盪培養を行った後、その培養液をコバルト濃度の異なる5種類(計10本)の生産用試験管培地にそれぞれ0.05mlずつ植菌し、28℃で4日間、300spmで振盪培養を行った。
Paracocus carotinifaciens E-396株をN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジンで変異処理し、0.4mmol/Lのclomazoneを含有する試験管培地で10日間培養した。この培養液を0.3mmol/Lのfosmydomycinを含有する寒天培地に塗布して培養し、赤色の色調が濃いコロニーを選択した。選択された株の培養液中のカロテノイドを分析し、アスタキサンチン生産性の向上した変異株CF-358株を選択した。
以下の組成の培地(グルコース20g/L、コーンスティープリカーろ過処理物5g/L、リン酸二水素カリウム0.54g/L、リン酸水素二カリウム2.78g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、アルコール系消泡剤0.2g/L、pH7.5)100mlを500ml容量の綿栓付き三角フラスコに入れ121℃で20分間オートクレーブ滅菌し、シード用フラスコ培地5本を調製した。シード用フラスコ培地の原料は、十分に生育することが確認されているロットのものを使用した。
塩化コバルト6水和物を終濃度が0、0.01、0.1、1及び5mg/L (すなわち0、0.042、0.42、4.2及び21μmol/L)になるように上記生産用発酵槽に添加した。培地は121℃で30分間オートクレーブ滅菌し、冷却後、20%水酸化ナトリウム水溶液でpHを7.2に合わせた。塩化コバルトを添加していない発酵槽培地中のシード植菌後のコバルト濃度をICP−MSを使用して測定したところ0.003μmol/Lであった。
培養終了時の培養液について、菌体生育をOD610により、カロテノイドの濃度をHPLCにより測定した(表10)。塩化コバルトを終濃度で0.042〜21μmol/L添加した場合には高い総カロテノイド生産濃度を示したが、添加しなかった場合には生産濃度は低かった。
以下の組成の培地(シュークロース30g/L、コーンスティープリカー30g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1g/L、pH7.2)8mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れ、121℃で15分間オートクレーブ殺菌し、シード用試験管培地を調製した。シード用試験管培地の原料は、十分に菌体の生育することが確認されているロットのものを使用した。
Paracoccus属細菌A-581-1株(FERM BP-4671)をシード用試験管培地に植菌し、29℃で2日間、300spmで振盪培養を行った後、その培養液をコバルト濃度の異なる7種類の生産用試験管培地にそれぞれ0.05mlずつ植菌し、29℃で4日間、300spmで振盪培養を行った。
別に準備した塩化コバルト6水和物を添加していない生産用試験管培地中のシード植菌後のコバルト濃度をICP−MSを使用して測定したところ0.002μmol/Lであった。
シード用試験管培地を実施例1に記載の方法と同じ方法で調製した。次に以下の組成の培地(グルコース30g/L、コーンスティープリカーろ過処理物30g/L、硫酸アンモニウム1.5g/L、リン酸二水素カリウム1.5g/L、リン酸水素二ナトリウム12水和物3.8g/L、塩化カルシウム2水和物5.0g/L、硫酸マグネシウム7水和物0.7g/L、硫酸鉄7水和物1.0g/L、シリコン系消泡剤0.2g/L)7.2mlを内径18mmの綿栓付き試験管に入れた生産用試験管培地を9本準備した。生産用試験管培地の原料は、菌体の生育が不十分であることが確認されているロットのものを使用した。
別に準備した塩化コバルト6水和物を添加していない生産用試験管培地中のシード植菌後のコバルト濃度をICP−MSを使用して測定したところ0.002μmol/Lであった。
Claims (11)
- コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養することを特徴とする、カロテノイド高産生細菌の培養方法。
- コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養することを特徴とする、カロテノイド高産生細菌の製造方法。
- コバルト又はコバルト塩を0.005μmol/L〜20μmol/Lの濃度で含有する培地を用いてカロテノイド産生細菌を培養し、得られる培養物からカロテノイドを採取することを特徴とする、カロテノイドの製造方法。
- 培地中のコバルト又はコバルト塩の濃度が、0.005μmol/L〜8μmol/Lである請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- カロテノイドが、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、リコペン、β−カロテン、アドニルビン、アドニキサンチン、エキネノン、アステロイデノン及び3−ヒドロキシエキネノンからなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- カロテノイド産生細菌が、Paracoccus属、Brevundimonas属又はErythrobacter属に属する細菌である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- カロテノイド産生細菌が、16SリボソームRNAに対応するDNAであって塩基配列が配列番号1に記載の塩基配列と95%以上の相同性を有するDNAを含む細菌である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- カロテノイド産生細菌が、E-396株(FERM BP-4283)若しくはA-581-1株(FERM BP-4671)又はそれらの変異株である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項2及び4〜8のいずれか1項に記載の方法によって製造された、カロテノイド高産生細菌。
- 乾燥菌体中にカロテノイドを少なくとも36mg/g含む、カロテノイド高産生細菌。
- コバルトを含有するカロテノイド高産生細菌。
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