JPWO2017094745A1 - 核酸を含む経腸投与用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
項1. タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有することを特徴とする、経腸投与用組成物。
項2. タイトジャンクション結合性ペプチドが、以下の(1)〜(18)のいずれかのペプチドを含む、項1に記載の経腸投与用組成物:
(1)配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号1に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(3)配列番号1に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(4)配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(5)配列番号2に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(6)配列番号2に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(7)配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(8)配列番号3に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(9)配列番号3に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(10)配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(11)配列番号4に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(12)配列番号4に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(13)配列番号5に示すアミノ酸配列において、7位のセリン残基の側鎖の水酸基と14位のイソロイシン残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つ1位のロイシン残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しているペプチド、
(14)配列番号5に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、前記(13)に示すペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(15)配列番号5に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、前記(13)に示すペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(16)配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(17)配列番号6に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(18)配列番号6に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
項3. 前記核酸が、siRNA又はDNA/RNA2本鎖ヘテロ核酸である、項1又は2に記載の経腸投与用組成物。
項4. 前記脂溶性物質が核酸に対して共有結合で直接結合している、項1〜3のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
項5. 前記脂溶性物質が、脂溶性ビタミン又はコレステロールである、項1〜4のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
項6. 前記脂溶性物質が、ビタミンEである、項1〜5のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
項7. 経口投与によって投与される、項1〜6のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
項8. タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物の、経腸投与製剤の製造のための使用。
項9. 前記経腸投与製剤が、経口投与によって投与される、項8に記載の使用。
項10. 核酸の投与が必要とされる患者に、タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物を経腸投与する工程を含む、核酸を消化管で吸収させる方法。
項11. 前記経腸投与が、経口投与である、項10に記載の方法。
本発明の経腸投与用組成物は、タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有することを特徴とする。以下、本発明の経腸投与用組成物について詳述する。
本発明で使用されるタイトジャンクション結合性ペプチドとは、消化器官の粘膜上皮細胞層において、上皮細胞間が緊密結合しているタイトジャンクションの形成に関与している膜タンパク質に結合し、消化管における細胞間隙経路を介した吸収を高めるペプチドである。
(i)配列番号1に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(ii)配列番号1に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(iii)配列番号2に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(iv)配列番号2に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(v)配列番号3に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(vi)配列番号3に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(vii)配列番号4に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(viii)配列番号4に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(ix)配列番号5に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、MA206と同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(x)配列番号5に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、MA206と同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(xii)配列番号6に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(xiii)配列番号6に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
本発明の経腸投与用組成物では、標的遺伝子の発現を抑制又は増強させる核酸(即ち、核酸医薬)に、脂溶性物質を結合させて使用する。
本発明の経腸投与用組成物において、タイトジャンクション結合性ペプチドと、脂溶物質が結合している核酸との比率については、特に制限されないが、たとえば、タイトジャンクション結合性ペプチド1分子当たり、脂溶物質が結合している核酸が1〜200分子、好ましくは1〜100分子、更に好ましくは1〜10分子となる比率が挙げられる。
本発明の経腸投与用組成物の製剤形態については、特に制限されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤等の固形製剤;液剤、注射剤等の液状製剤等が挙げられる。
本発明の経腸投与用組成物は、核酸の投与が必要とされる患者に対して、核酸を投与するのに使用される。具体的には、例えば、本発明の経腸投与用組成物は、特定の遺伝子の発現を抑制又は増強することにより、改善又は治癒が見込まれる疾患の治療目的で使用することができる。特に、本発明の経腸投与用組成物では、核酸に結合させる脂溶性物質の種類を選定することにより、疾患部位に対して選択的に核酸を送達させることができるので、疾患の治療効果を高めることができる。例えば、核酸に結合させる脂溶性物質として、ビタミンE又はコレステロールを使用する場合であれば、消化管から吸収された核酸を肝臓に集積させることができ、肝疾患の治療目的で好適に使用できる。
本発明は、更に、タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物の、経腸投与製剤の製造のための使用を提供する。また、本発明は、核酸の投与が必要とされる患者に、タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物を経腸投与する工程を含む、核酸を消化管で吸収させる方法を提供する。当該使用及び方法における具体的内容については、前記「1.経口投与用組成物」の欄に記載した通りである。
siRNA
以下のセンス鎖及びアンチセンス鎖からなるマウスアポリポプロテインB(ApoB)mRNAに対するsiRNA。
センス鎖:5'-GuCAuCACACuGAAuACCAAUGCugG*A-3'
アンチセンス鎖:5'-ucc*A*gc*AUUGGuAuUCAGUGuGAuGAc*A*C-3'
前記センス鎖及びアンチセンス鎖において、小文字は2'-O-methyl化されたRNAを示す。*は、チオリン酸結合を示す。
前記siRNAのアンチセンス鎖の5'末端のリン酸残基が、α−トコフェロールの水酸基とリン酸エステル結合で共有結合している、α−トコフェロール結合siRNA。
Toc-siRNAにおけるα−トコフェロールとアンチセンス鎖との結合構造は、前記一般式(2)に示す構造である。
以下のDNA/LNA gapmer及びcRNAからなるマウスアポリポプロテインB(ApoB)mRNAに対するDNA/RNA2本鎖ヘテロ核酸。
DNA/LNA gapmer:5'-G*C*a*t*t*g*g*t*a*t*T*C*A-3'
前記DNA/LNA gapmerにおいて、小文字はDNA、大文字はLNA(CはLNAメチルシトシンを示す)を示す。*は、チオリン酸結合を示す。
cRNA:5'-u*g*a*AUACCAAU*g*c-3'
前記cRNAにおいて、大文字はRNA、小文字は2'-O-methyl化されたRNAを示す。*は、チオリン酸結合を示す。
前記DNA/RNA2本鎖ヘテロ核酸のcRNAの5'末端のリン酸残基が、α−トコフェロールの水酸基とリン酸エステル結合で共有結合している、α−トコフェロール結合ヘテロ核酸。
Toc-HDOにおけるα−トコフェロールとcRNAとの結合構造は、前記一般式(1)に示す構造である。
配列番号2に示すアミノ酸配列からなるC-CPE 194のN末端側に、Hisタグが付加されているペプチドであり、配列番号7に示すアミノ酸配列からなるペプチド。
配列番号3に示すアミノ酸配列からなるm19のN末端側に、Hisタグが付加されているペプチドであり、配列番号8に示すアミノ酸配列からなるペプチド。
配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチド。
小腸投与されたToc-siRNAのタイトジャンクション結合性ペプチド(C-CPE 194、m19、Ib)による経粘膜吸収促進活性を評価するために、以下の実験を行った。
マウス小腸においてループアッセイ(loop assay)を行った。先ず、小腸に蛍光標識したToc-siRNAと各種タイトジャンクション結合性ペプチドの混合液を投与し、4時間後のマウス肝臓を回収した。次いで、回収した肝臓の組織切片を作製し、肝移行したToc-siRNAを蛍光観察した。具体的な実験手法については、以下の通りである。
Toc-siRNA(10 mg/kg)とタイトジャンクション結合性ペプチド(C-CPE 194:200 μg/mL、m19:50 μg/mL、Ib:50 μg/mL)をpH 6.5のリン酸緩衝液(PBS;20 mM Na2HPO4、47 mM KH2PO4、100mM NaCl)に溶解させ、総容量100 μLに調整した。なお、対照実験にはToc-siRNAのみをPBSに溶解したものを用いた。
実験開始前の12時間、水のみを自由に与えて絶食させたマウス(雄Slc:ICR、日本エスエルシー株式会社)にミルクを0.3 mL×3回(30分間隔)経口投与した。ミルク最終投与から20分後、5 mg/mlペントバルビタールナトリウム溶液(Sigma-Aldrich)を250 μL/30g腹腔内に投与した。ペントバルビタールナトリウム溶液の投与5-10分後に、麻酔下において開腹し、37℃の生理食塩水(大塚製薬)にて腸内を洗浄した。絹糸により腸管を2カ所結紮し、約5 cmの腸管ループを作製した。
得られた結果を図1に示す。この結果から、タイトジャンクション結合性ペプチド(C-CPE 194、m19、Ib)と共にToc-siRNAを投与した場合には、Toc-siRNAを単独で投与した場合に比べて、肝臓内に送達されたToc-siRNA量が格段に高まっていることが確認された。即ち、本実験結果から、タイトジャンクション結合性ペプチドによって、脂溶性物質を結合させたsiRNAの小腸吸収が促進されることが明らかとなった。
マウス小腸においてループアッセイ(loop assay)を行った。先ず、小腸に蛍光標識したToc-HDOと各種タイトジャンクション結合性ペプチドの混合液を投与し、3時間後のマウス肝臓を回収した。次いで、回収した肝臓の組織切片を作製し、肝移行したToc-HDOを蛍光観察した。具体的な実験手法については、以下の通りである。
Toc-HDO(5 mg/kg)とm19(100 μg/mL)をpH 6.5のリン酸緩衝液(PBS ; 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 100mM NaCl)に溶解させ総容量100 μLに調整した。なお、対照実験にはToc-HDOのみをPBSに溶解したものを用いた。
前記実施例1と同様の方法で、マウスから約5 cmの腸管ループを作製した。次いで、作製した腸管ループ内に前記薬液(100 μL)を投与し、腹部を縫合した後、滅菌ガーゼとラップで保護し静置した。3時間後、4℃の生理食塩水にて脱血還流を行い、それ以降は、前記実施例1と同様の方法で、肝組織切片を作成し、組織染色を行った(Red: Alexa568(Toc-HDO), Blue: DAPI(核染色), Green: Alexa488-Phalloidin (アクチン染色))。
得られた結果を図2に示す。この結果から、タイトジャンクション結合性ペプチド(m19)と共にToc-HDOを投与した場合には、Toc-HDOを単独で投与した場合に比べて、肝臓内に送達されたToc-HDO量が格段に高まっていることが確認された。即ち、本実験結果から、タイトジャンクション結合性ペプチドによって、脂溶性物質を結合させたDNA/RNA2本鎖ヘテロ核酸の小腸吸収が促進されることが明らかとなった。
マウス小腸においてループアッセイ(loop assay)を行った。先ず、小腸に蛍光標識したsiRNA及びToc-siRNAとm19の混合液を投与し、4時間後のマウス肝臓を回収した。次いで、回収した肝臓の組織切片を作製し、肝移行したsiRNA及びToc-siRNAを蛍光観察した。具体的な実験手法については、以下の通りである。
siRNA又はToc-siRNA(340 μM)とm19(50 μg/mL)をpH 6.5のリン酸緩衝液(PBS ; 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 100mM NaCl)に溶解させ総容量100 μLに調整した。
前記実施例2と同様の方法で、腸管ループの作製、薬液(100 μL)の投与、肝組織切片の作製、及び組織染色を行った(Red: Cy3(siRNA, Toc-siRNA), Blue: TO-PRO3(核染色), Green: Alexa488-Phalloidin (アクチン染色))。
得られた結果を図3に示す。この結果から、m19とToc-siRNAを投与した場合には、m19とsiRNAを場合に比べて、肝臓内への送達量が格段に高まっていることが確認された。即ち、本実験結果から、タイトジャンクション結合性ペプチドと共に、脂溶性物質を結合させた核酸を投与することにより、当該核酸の小腸吸収が促進されることが明らかとなった。
タイトジャンクション結合性ペプチド(C-CPE 194)と核酸(HDO、Toc-HDO)の結合性を解析するために、以下の実験を行った。
タイトジャンクション結合性ペプチド(C-CPE 194)と核酸(HDO、Toc-HDO)の結合性をゲルシフトアッセイにより評価した。具体的な実験手法は以下の通りである。
得られた結果を図4に示す。HDOとC-CPE 194を含む混合液では、HDOを単独で含む液と同じ部位に、HDOに由来するバンドが確認された。一方、Toc-HDOとC-CPE 194を含む混合液では、C-CPE 194の濃度依存的にHDO単体サイズのバンドが消失した。即ち、本結果から、C-CPE 194はToc-HDOに対して高い結合性を示すことが明らかとなった。
タイトジャンクション結合性ペプチド(m19)を用いて小腸から吸収されたToc-HDOの肝臓でのApoB遺伝子発現抑制効果を評価するため、以下の実験を行った。
マウス小腸においてループアッセイ(loop assay)を行った。先ず、小腸にToc-HDOとタイトジャンクション結合性ペプチド(m19)の混合液を2回投与し(3時間間隔)、6日後のマウス肝臓を回収した。次いで、回収した肝臓の組織切片からtotal RNAを回収し、cDNAを作製した。次いで、Toc-HDOのターゲット遺伝子であるApoB遺伝子の発現をリアルタイムPCR(q PCR)により測定した。具体的な実験手法については、以下の通りである。
Toc-HDO(10 mg/kg)とタイトジャンクション結合性ペプチド(m19:100 μg/mL)をpH 6.5のリン酸緩衝液(PBS;20 mM Na2HPO4、47 mM KH2PO4、100mM NaCl)に溶解させ、総容量400 μLに調整した。なお、対照実験には、Toc-HDOの代わりにHDOを使用したものを用いた。
前記実施例1と同様の方法で、マウスから約5 cmの腸管ループを作製した。次いで、作製した腸管ループ内に、3時間間隔で2回に分けて前記薬液を合計400 μL投与し、腸管及び腹部を縫合した。6日間飼育した後、4℃の生理食塩水にて脱血還流を行い、マウスを犠牲にした後、肝臓の一部を切り出し、ISOGEN(ニッポンジーン株式会社)を用いてホモジナイズした。その後、全RNAを回収した後、TaqMan Universal cDNA master (サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)にてcDNAを作製した。作製したcDNAよりApoB遺伝子の発現をTaqMan Universal PCR master mix (サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)および目的遺伝子に対応するFAM標識プライマー(TaqMan(R) Gene Expression Assays、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)を用いて、リアルタイムPCR解析システム(DNA Engine Opticon 2, バイオ・ラッド ラボラトリーズ株式会社 )にて測定した。なお、ApoB遺伝子の発現量は、ハウスキーピング遺伝子であるGAPDH遺伝子の発現量で補正を行った。
得られた結果を図5に示す。HDOとm19を含む薬液(HDO/m19)を投与した場合には、コントロールに比べて、ApoB遺伝子の発現抑制効果は認められなかった。これに対して、Toc-HDOとm19を含む薬液(Toc-HDO/m19)を投与した場合には、コントロール、及びHDOとm19を含む薬液を投与した場合に比べて、有意にApoB遺伝子の発現を抑制できていた。即ち、本結果から、タイトジャンクション結合性ペプチドと、脂溶性物質が結合している核酸とを併用することによって、消化管における核酸の吸収性を格段に向上できることが明らかとなった。
実施例1〜5の結果を踏まえると、タイトジャンクション結合性ペプチドは、脂溶性物質が結合している核酸と結合することにより、当該核酸の小腸における吸収性を高めていると推測される。
Claims (11)
- タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有することを特徴とする、経腸投与用組成物。
- タイトジャンクション結合性ペプチドが、以下の(1)〜(18)のいずれかのペプチドを含む、請求項1に記載の経腸投与用組成物:
(1)配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号1に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(3)配列番号1に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号1に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(4)配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(5)配列番号2に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(6)配列番号2に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号2に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(7)配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(8)配列番号3に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(9)配列番号3に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号3に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(10)配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(11)配列番号4に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(12)配列番号4に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号4に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(13)配列番号5に示すアミノ酸配列において、7位のセリン残基の側鎖の水酸基と14位のイソロイシン残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つ1位のロイシン残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しているペプチド、
(14)配列番号5に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、前記(13)に示すペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(15)配列番号5に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、7位のアミノ酸残基の側鎖の水酸基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とがエステル結合によって環状構造を形成しており、且つN末端のアミノ酸残基のアミノ基に3−ヒドロキシデカノイル基がアミド結合しており、前記(13)に示すペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。
(16)配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチド、
(17)配列番号6に示すアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されてなり、配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド、
(18)配列番号6に示すアミノ酸配列に対する配列同一性が85%以上であり、且つ、配列番号6に示すアミノ酸配列からなるペプチドと同等のタイトジャンクション結合能を有するペプチド。 - 前記核酸が、siRNA又はDNA/RNA2本鎖ヘテロ核酸である、請求項1又は2に記載の経腸投与用組成物。
- 前記脂溶性物質が核酸に対して共有結合で直接結合している、請求項1〜3のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
- 前記脂溶性物質が、脂溶性ビタミン又はコレステロールである、請求項1〜4のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
- 前記脂溶性物質が、ビタミンEである、請求項1〜5のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
- 経口投与によって投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の経腸投与用組成物。
- タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物の、経腸投与製剤の製造のための使用。
- 前記経腸投与製剤が、経口投与によって投与される、請求項8に記載の使用。
- 核酸の投与が必要とされる患者に、タイトジャンクション結合性ペプチド、及び脂溶性物質が結合している核酸を含有する組成物を経腸投与する工程を含む、核酸を消化管で吸収させる方法。
- 前記経腸投与が、経口投与である、請求項10に記載の方法。
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