JPWO2016171248A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
オレキシンは、脳視床下部外側野に限局して産生される神経ペプチドであり、これまでに、それぞれ33個および28個のアミノ酸からなるオレキシンAおよびオレキシンBが同定されている。オレキシンAとオレキシンBは、両者ともに主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドであり、オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。
オレキシンは摂食中枢に局在し、その脳室内投与によって摂食量を増加させることから、その発見当初は摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン2型受容体の遺伝子変異であることが報告され(非特許文献2)、睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。
オレキシン神経欠損トランスジェニックマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、覚醒時にはオレキシンがモノアミン作動性神経およびコリン作動性神経を活性化することにより、睡眠・覚醒のバランスを覚醒相のほうに傾けて覚醒状態を維持し、一方、睡眠時にはオレキシン神経が抑制されることによって、睡眠相が維持されると考えられている(非特許文献3)。また、オレキシン1およびオレキシン2受容体に対して同程度の拮抗作用を有する化合物の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、総睡眠量の増加が報告されている(非特許文献4および非特許文献5参照)。
したがって、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物は、睡眠促進作用を発揮する新規な睡眠障害予防または治療薬として有用であると期待されている。オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物としては、たとえば総説として非特許文献6から8に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。また、特許文献1〜6には、ホモピペラジン誘導体などが開示されているが、本願記載の1,2,5−オキサジアゼパン環の化合物についての開示はない。
[1] 式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示すか、あるいはR1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって置換されていてもよい環を形成してもよく、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を、
環Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環Dは、さらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e) C1−6アルコキシ基、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C3−10シクロアルキル基、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5) C1−6アルコキシ基、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(7) C3−10シクロアルキル基、
(8) C6−14アリール基、または
(9)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5) C1−6アルコキシ基、
(6) C6−14アリール基、または
(7) C3−10シクロアルキル基
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) C1−6アルキル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、C5−6シクロアルケン、5または6員単環式芳香族複素環、または5または6員単環式非芳香族複素環を形成してもよく;
環Aが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e) C1−6アルコキシ基、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環または8ないし14員縮合多環式芳香族複素環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C3−10シクロアルキル基、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、2個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルキル基
から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8] ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
[9] (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン、またはその塩。
[11] オレキシン受容体拮抗薬である、上記[10]記載の医薬。
[12] 睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、上記[10]の医薬。
[15] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療方法。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「1ないし3個」とは、「1、2または3個」を意味する。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(8)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(9)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
である。
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
である。
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(5) フェニル基
である。
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、ベンゼン、C5−6シクロアルケン(好ましくはシクロペンテン)、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン))を形成する。
(1) ベンゼン環、
(2) C5−6シクロアルケン環(好ましくはシクロペンテン)、
(3) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、または
(4)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン)
を形成する。
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成する。
環Aで示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としてはC6−14芳香族炭化水素環および芳香族複素環が挙げられる。
具体的には、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)が挙げられる。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(h) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(h) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)、または
(3)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)、または
(3)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環である。
環Bで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、置換可能な位置に1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Aが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Dで示される「さらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環」の「1,2,5−オキサジアゼパン環」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Aが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(Ia)」と略記する場合がある)である。
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
である。
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
である。
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である。
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
である。
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(8)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員環(例、ベンゼン、C5−6シクロアルケン(好ましくはシクロペンテン)、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン))を形成してもよく;
環Aが、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(h) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(8)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) C5−6シクロアルケン環(好ましくはシクロペンテン)、
(3) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、または
(4)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン)
を形成してもよく;
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(h) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)、または
(3)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく;
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく;
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
RaおよびRbが、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;
Rcが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;かつ
Rdが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である、化合物(Ia)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(7) フェニル基、
(8) トリアゾリル基、
(9) ピロリル基、
(10) フリル基、
(11) チエニル基、
(12) イミダゾリル基、
(13) ピラゾリル基、
(14) テトラゾリル基、
(15)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(16) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(17) ピリジル基、または
(18) ピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく;
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Raが、水素原子であり;
Rbが、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;
Rcが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;かつ
Rdが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である、化合物(Ia)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(9)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、C5−6シクロアルケン(好ましくはシクロペンテン)、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、または5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン)を形成してもよく
[好ましくは、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(9)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;かつ
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である];
環Aが、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(9)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) C5−6シクロアルケン環(好ましくはシクロペンテン)、
(3) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール)、または
(4)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式非芳香族複素環(好ましくはジヒドロフラン、ピロリン)を形成してもよく
[好ましくは、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(9)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
であり;かつ
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である];
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくはチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン)、または
(3)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(好ましくはキナゾリン、チエノピリミジン、ベンゾオキサゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン)
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
[好ましくは、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;かつ
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(6) フェニル基、または
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
である];
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(f) トリアゾリル基、
(g) ピラゾリル基、
(h) チアゾリル基、および
(i) ピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(5) フェニル基
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
[好ましくは、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;かつ
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(5) フェニル基
である];
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(5) フェニル基
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(1) ベンゼン環、
(2) シクロペンテン環、
(3) ピリジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロール環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾール環、
(7) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサゾール環、
(8) チアジアゾール環
(9) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロフラン環、または
(10)(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリン環
を形成してもよく
[好ましくは、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(5) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(7) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)、
(8) フェニル基、
(9) トリアゾリル基、
(10) ピロリル基、
(11) フリル基、
(12) チエニル基、
(13) イミダゾリル基、
(14) ピラゾリル基、
(15) テトラゾリル基、
(16)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(17) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(18) ピリジル基、または
(19) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
であり;かつ
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3) シアノ基、
(4) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(5) フェニル基
である];
環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾール環、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリダジン環、
(6) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいトリアジン環、
(7) キナゾリン環、
(8) チエノピリミジン環、
(9) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゾオキサゾール環、
(10) イミダゾピリジン環、
(11) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロロピリミジン環、または
(12) ピラゾロピリミジン環
であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Raが、水素原子であり;
Rbが、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;
Rcが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
であり;かつ
Rdが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である、化合物(Ia)。
R1が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは2個)の置換基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個(好ましくは1または2個)のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、化合物(I)。
R1が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは2個)の置換基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Raが、水素原子であり;
Rbが
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
Rcが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;かつ
Rdが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である、化合物(Ia)。
R1が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、2個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、化合物(I)。
R1が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、2個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Raが、水素原子であり;
Rbが
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
Rcが、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;かつ
Rdが、水素原子である、化合物(Ia)。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物)および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
で表される化合物(以下、化合物(I−A)と略記する)は、以下に示すA法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
[A法]
本工程は、化合物(V)にアルキル化反応により化合物(VI)と塩基を作用させ、化合物(VII)へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
本工程は、化合物(VIII)に塩基を作用させ、分子内環化反応により、化合物(IX)へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
[B法]
本法において原料として用いる化合物(XVII)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(V)にアルキル化反応により化合物(XVII)と塩基を作用させ、化合物(XVIII)へ変換する工程である。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
本工程は、化合物(XIX)に分子内還元的アミノ化反応により、還元剤を作用させ、化合物(IX)へ変換する工程である。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
[C法]
本工程は、化合物(XXIII)にアルキル反応により化合物(XXIV)と塩基を作用させ、化合物(XXV)へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
本工程は、化合物(XXVI)に分子内還元的アミノ化反応により、還元剤を作用させ、化合物(IX’)へ変換する工程である。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
[D法]
本工程は、化合物(XXVIII)のアルキル化反応により化合物(XXIX)と塩基を作用させ、化合物(XIII)へ変換する工程である。塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
[E法]
[F法]
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1,2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163−198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知症状)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂(薬物依存症)、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
(7)痛み
等の疾患の予防または治療薬、
特に好ましくは、オレキシン受容体拮抗薬として、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病等の予防または治療薬として有効であることが期待される。
化合物(I)は優れた水溶性を有し得る。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択し得る、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
M:モル濃度
N: 規定
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF: テトラヒドロフラン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
測定装置:RIGAKU Ultima IV
測定条件
Cu−Kα線:λ=1.5418Å
管電圧:40kV
管電流:50mA
スキャンスピード:6°/分
走査角(2θ):2〜35°
5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(10 g) の酢酸(150 mL)と水(50 mL)と濃塩酸(5.0 mL) の混合溶液に、水浴下で亜硝酸ナトリウム (6.67 g)の水(50 mL)溶液を滴下し、0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に0℃でヨウ化カリウム(32.1 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に1Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(14.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.17 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 3.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 13.59 (1H, brs).
参考例1の工程Aで得られた5-フルオロ-2-ヨード安息香酸(17 g)とヨウ化銅(I)(2.434 g)と炭酸カリウム(26.5 g)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(3.83 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(11.11 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に6Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.52-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz), 8.08 (2H, s), 13.35 (1H, brs).
2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.54-7.64 (1H, m), 7.68-7.85 (3H, m), 8.08 (2H, s), 13.05 (1H, brs).
5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.71-7.85 (3H, m), 8.12 (2H, s), 13.40 (1H, brs).
2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
2-ブロモ-1,3-チアゾール(4.0 g)とエチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(7.94 g)と2M 炭酸セシウム水溶液(30 mL)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.41 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.99 g)を得た。
MS: [M+H]+ 234.0.
参考例4の工程Aで得られたエチル 2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(3.9 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)/メタノール(40 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を6N塩化水素水溶液で酸性にした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水(50 mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌し、析出物をろ過し、標題化合物(3.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピリミジン
MS: [M+H]+ 223.0.
4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸を使用して、参考例1の工程Aと同様にし、標題化合物(8.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (1H, dd, J = 11.4, 8.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 13.32 (1H, brs).
参考例6の工程Aで得られた4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸(8.5 g)とヨウ化銅(I)(1.14 g)と炭酸カリウム(12.41 g)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1.792 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(5.2 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に6Nの塩酸水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物のメタノール(20 mL)溶液に、塩化チオニル(1.095 mL)を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、標題化合物(1.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.67 (3H, s), 7.80-8.09 (2H, m), 8.15 (2H, s).
参考例6の工程Bで得られたメチル 4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(1.12 g)のメタノール(5.0 mL)溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(4.68 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、1N塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (2H, ddd, J = 12.3, 10.6, 7.8 Hz), 8.12 (2H, s), 13.42 (1H, brs).
2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 208.1.
カリウム2-シクロブチルベンゾアート
メチル 2-ヨードベンゾアート(634 mg)と0.5Mシクロブチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン(6.78 mL)溶液とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280 mg)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、50℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 191.1.
参考例9の工程Aで得られたメチル 2-シクロブチルベンゾアート(450 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリメチル(ポタシオオキシ)シラン(607 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(950 mg)を得た。
カリウム5-クロロ-2-シクロブチルベンゾアート
2-(チオフェン-2-イル)安息香酸
MS: [M-H]- 203.0.
5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 267.9.
5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
2-ブロモピリミジン(1.5 g)と(2-(エトキシカルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.39 g)と炭酸カリウム(2.7 g)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)/水(6.0 mL)の混合溶液に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(389.3 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、析出物をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチル(30 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(20 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 234.0.
参考例13の工程Aで得られたエチル 5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート(1.05 g)のテトラヒドロフラン(8.0 mL)/メタノール(8.0 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を6N塩化水素水溶液で酸性にした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水(50 mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌し、析出物をろ取し、標題化合物(538 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.0.
5-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 207.0.
2-(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 224.0.
2-(2H-テトラゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 191.0.
2-(1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸
エチル 2-ヨードベンゾアート(1.15 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)/水(2.0 mL)の混合溶液に、6-メチル-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(1.0 g)と酢酸パラジウム(II)(94 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(342 mg)とリン酸三カリウム(1.769 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(157 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 234.1.
参考例17の工程Aで得られたエチル 2-(1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾアートを使用して、参考例6の工程Cと同様にし、標題化合物(113 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.
5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 224.0.
5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル(1.99 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.63 g)と酢酸カリウム(1.56 g)のDME(40 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(324 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加えた後、不溶物をセライトにてろ過した。得られた水層を酢酸エチル(50 mL)で2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(50 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.56 g)を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.
参考例19の工程Aで得られたエチル 5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例4と同様にし、標題化合物(642 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 239.9.
4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン
エチル 4,4-ジフルオロ-3-オキソブタノアート(5.7 g)のトルエン(100 mL)溶液にエタンイミドアミド塩酸塩(3.24 g)と20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(42.9 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を1M 塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.622 g)を得た。
MS: [M+H]+ 161.0.
参考例20の工程Aで得られた6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4(1H)-オン(1.62 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、塩化ホスホリル(2.83 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(866 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 179.0.
4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.08 (2H, m), 1.15-1.30 (2H, m), 2.13-2.36 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 52.0 Hz), 7.73 (1H, s).
4-クロロ-2,6-ジシクロプロピルピリミジン
MS: [M+H]+ 195.1.
4-クロロ-2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.12 (2H, m), 1.18-1.27 (2H, m), 2.32 (1H, tt, J = 8.2, 4.5 Hz), 8.05 (1H, s).
5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-ピラゾール-3-アミン(500.6 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、エチル (2E)-3-エトキシアクリラート(1.3 mL)と炭酸セシウム(2.93 g)を加え、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を2M塩化水素水溶液で中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。さらに、水層に塩化ナトリウムを加え、テトラヒドロフラン(15 mL)/酢酸エチル(15 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(20 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(226.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 136.0.
参考例24の工程Aで得られたピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オールを使用して、参考例20の工程Bと同様にし、標題化合物(183.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 154.0.
2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
エチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(1.79 g)のトルエン(20 mL)/水(4.0 mL)の混合溶液に、2-ブロモピリミジン(1.0 g)と酢酸パラジウム(II)(72.2 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(258.6 mg)と炭酸セシウム(4.18 g)を加え、100℃で終夜撹拌し、80℃で2日撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(460 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
参考例25の工程Aで得られたエチル 2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例4の工程Bと同様にし、標題化合物(1.43 g)を得た。
MS: [M+H]+ 201.0.
2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 220.0.
2-tert-ブチル-4-クロロ-6-メチルピリミジン
MS: [M+H]+ 185.1.
4-クロロ-6-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン
MS: [M+H]+ 183.0.
2-クロロ-5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン
ジエチル フルオロマロナート(3.0 g)と尿素(1.02 g)のエタノール(17 mL)溶液に、20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(11.5 g)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン(20 mL)を室温で加え、析出物をろ過し、ヘキサン/ジイソプロパノール混合溶液で洗浄した。得られた残渣の水(60 mL)溶液に、濃塩酸を0℃で加え、析出物をろ過し、標題化合物(1.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (1H, brs).
参考例29の工程Aで得られた5-フルオロピリミジン-2,4,6-トリオール (1.23 g)に塩化ホスホリル(8.0 mL)とN,N-ジメチルアニリン(1.1 mL)を加え、110℃で3時間撹拌した。反応混合物に、塩化ホスホリル(8.0 mL)とN,N-ジメチルアニリン(1.5 mL)を加え、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧留去し、氷(10 g)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、ジエチルエーテル(20 mL)で3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物(700 mg)とアセチルアセトン鉄(III)(125.5 mg)のテトラヒドロフラン(22 mL)/ N-メチル-2-ピロリドン(2.0 mL)の混合溶液に、3Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(3.48 mL)を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、ジエチルエーテル(20 mL)で5回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(188.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 161.0.
2,5-ジクロロ-4,6-ジメチルピリミジン
MS: [M+H]+ 177.0.
4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
2-ブロモピリミジン(4.92 g)、4,5-ジフルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(12.6 g)および炭酸カリウム(8.56 g)の1,2-ジメトキシエタン(90 mL)/水(30 mL)混合物に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(1.26 g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液)を加え、析出物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, t, J = 7.08 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.91 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 10.58, 7.93 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 11.33, 7.93 Hz), 8.91 (2H, d, J = 4.91 Hz).
MS: [M+H]+ 265.0.
参考例31の工程Aで得られたエチル 4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアート(333 mg)のエタノール(5 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.63 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、6N塩酸で酸性にした後、水で希釈した。析出物をろ取し、標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.51 (1H, t, J = 4.91 Hz), 7.77 (1H,dd, J = 10.76, 7.93 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 11.33, 7.74 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.10 Hz), 13.10 (1H, br.s.).
MS: [M+H]+ 237.0.
4-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
MS: [M+H]+ 267.9, 269.9.
2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)安息香酸
メチル (2-ブロモ-6-メチル)ベンゾアート(2.50 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)溶液に、フッ化セシウム(3.32 g)、ヨウ化銅(I)(0.416 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.26 g)および2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(5.24 g)を加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.30-7.38 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.78 (2H, d, J = 4.5 Hz).
参考例33の工程Aで得られたメチル 2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)ベンゾアートを使用して、参考例3の工程B と同様にし、標題化合物(911 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.37 (3H, s), 7.31-7.54 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 8.87 (2H, d, J = 4.9 Hz), 12.75 (1H, s).
4-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.62-7.87 (2H, m), 7.87-8.03 (2H, m), 8.56 (1H, s), 13.30 (1H, brs).
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール(10.53 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル(34 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(24.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.75-2.99 (2H, m), 3.49-3.74 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.53-6.74 (1H, m).
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10 g)と実施例1の工程Aで得られたtert-ブチル ((2R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマート(11.69 g)とトリブチルホスフィン(18 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.47 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(18.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.03-3.18 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.21-4.42 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H]+ 343.0.
実施例1の工程Bで得られたtert-ブチル((2S)-2-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロピル)カルバマート(18.64 g)のエタノール(250 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(8.5 mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン(120 mL)溶液に、0℃にてクロロぎ酸ベンジル(12 mL)を滴下後、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(17.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.88-3.20 (2H, m), 3.77 (1H, q, J = 5.7 Hz), 5.09 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23-7.47 (5H, m), 10.23 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 347.1.
氷浴下、実施例1の工程Cで得られたベンジル (((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(17.39 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 2.35 g)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、0℃で1,2-ジブロモエタン(5.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で2回抽出した。得られた有機層を水(100 mL)と飽和食塩水(50 mL)にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(16.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.88-3.18 (2H, m), 3.52-3.70 (2H, m), 3.75-4.07 (3H, m), 5.06-5.23 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.25-7.49 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 331.0.
実施例1の工程Dで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(11.4 g)にトリフルオロ酢酸(40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23.08 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(9.20 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(8.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (9H, s), 2.74-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.42-3.59 (1H, m), 3.63-4.12 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.14-7.55 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(10.1 g)のテトラヒドロフラン(130 mL)とエタノール(30 mL)の混合溶液に、4 M塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル(100 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(8.20 g)を得た。
参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(3.88 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合溶液へ、塩化オキサリル(2.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)溶液を、実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(4.13 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)とトリエチルアミン(7.0 mL)の混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.88-1.28 (3H, m), 2.79-3.30 (2H, m), 3.37-4.41 (5H, m), 4.92-5.31 (2H, m), 7.08-8.20 (10H, m).
MS: [M+H]+ 440.2.
実施例1の工程Gで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(5.75 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (60 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(60 mL)溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.07 g)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加えた後、酢酸エチル(100 mL) にて3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(4.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.38 (3H, m), 2.20-2.46 (6H, m), 3.11-3.28 (1H, m), 3.41-3.74 (3H, m), 3.75-4.53 (3H, m), 6.37-6.75 (1H, m), 6.95-7.83 (3H, m), 7.84-8.04 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 3.8 Hz).
MS: [M+H]+ 412.2.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.8, 7.9, 7.4, 5.6, 5.2, 4.4, 4.0, 3.7, 3.61, 3.56, 3.51, 3.46 A.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(4.1 g)に、4 M塩化水素の酢酸エチル (30 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(2.88 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.698 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.010 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のテトラヒドロフラン(40 mL)とトリエチルアミン(6.54 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.91-1.31 (3H, m), 2.79-3.22 (1H, m), 3.36-3.81 (4H, m), 3.94-4.48 (2H, m), 4.91-5.22 (2H, m), 7.10-8.37 (11H, m).
MS: [M+H]+ 422.0.
実施例2の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(4.4 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(40 mL)溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.23 g)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘプタン/酢酸エチル)し、標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.50 (3H, m), 2.16-2.46 (6H, m), 2.95-3.29 (1H, m), 3.40-3.75 (3H, m), 3.79-4.74 (3H, m), 6.31-6.77 (1H, m), 7.05-8.30 (6H, m).
MS: [M+H]+ 394.1.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.5, 7.9, 7.7, 7.4, 6.5, 5.6, 5.1, 4.3, 4.0, 3.67, 3.62, 3.57, 3.52 A.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(3.2 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.56 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.010 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、実施例1の工程Fで得られたベンジル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(4.1 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(7.99 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.94-1.29 (3H, m), 2.81-3.26 (1H, m), 3.36-3.82 (4H, m), 4.07-4.46 (2H, m), 4.89-5.38 (2H, m), 7.22-8.21 (10H, m).
MS: [M+H]+ 455.9.
実施例3の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(5.1 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(40 mL)溶液へ、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(3.3 g)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘプタン/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(3.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05-1.43 (3H, m), 2.50-2.63 (3H, m), 2.99-3.32 (1H, m), 3.42-3.94 (3H, m), 4.01-4.67 (3H, m), 6.68-8.28 (6H, m).
MS: [M+H]+ 482.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
2-クロロ-N-(2-クロロエチル)エタンアミン塩酸塩(19.3 g)とクロロぎ酸ベンジル(15.44 mL)の水溶液(200 mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(108 mL)を0℃にて滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.53-3.66 (4H, m), 3.68-3.83 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.21-7.55 (5H, m).
tert-ブチルヒドロキシカルバマート(13.5 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 8.92 g)を加え、0℃にて20分間撹拌した。反応混合物に、実施例4の工程Aで得られたベンジル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(28 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液を滴下し、0℃で20分間撹拌後、100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(14.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.40 (9H, s), 3.49-3.69 (6H, m), 3.83-3.93 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 237.2.
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(5.0 g) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(50 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄することで、ベンジル 1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート塩酸塩(4.01 g)を得た。得られたベンジル 1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート塩酸塩(4.01 g)の2-プロパノール(40 mL) 溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(2.23 g)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.30 (3H, s), 2.38 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.50-3.76 (4H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
MS: [M+H]+ 343.3.
実施例4の工程Cで得られたベンジル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(4.35 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (30 mL)を加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄することで、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.50-2.51 (3H, m), 2.59 (3H, s), 3.24-3.67 (5H, m), 4.19-4.34 (2H, m), 4.36-4.57 (2H, m), 7.13 (1H, s), 9.39 (2H, brs).
MS: [M+H-2HBr]+ 209.2.
5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(2.64 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液へ、0℃にて塩化オキサリル(1.85 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.020 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を、実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(4.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(6.03 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ヘプタン/酢酸エチル/エタノール)し、標題化合物(3.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.25-2.45 (9H, m), 3.36-3.57 (2H, m), 3.58-4.34 (6H, m), 6.51-6.76 (1H, m), 6.95-7.31 (1H, m), 7.35-7.57 (1H, m), 7.72-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, s).
MS: [M+H]+ 394.3.
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(9.96 g)とtert-ブチル ((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(10.7 g)とトリブチルホスフィン(19.63 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.49 g)を0℃で加えた後、終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(12.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16-1.23 (3H, m), 1.36 (9H, s), 3.78 (1H, dt, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.88-4.10 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H-Boc]+ 221.0.
実施例5の工程Aで得られたtert-ブチル((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(12.65 g)のエタノール(250 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(13 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン(100 mL)溶液に、0℃にてクロロぎ酸ベンジル(11.27 mL)を滴下後、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に1N 塩化水素水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(11.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.41-3.55 (1H, m), 3.59-3.84 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23-7.60 (5H, m), 10.40 (1H, brs).
MS: [M+H-Boc]+ 225.1.
実施例5の工程Bで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(6.0 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液へ、炭酸カリウム(2.56 g)と1-ブロモアセトン(2.33 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.61 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.52-3.78 (3H, m), 4.42 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.13-7.49 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 281.0.
氷冷下、実施例5の工程Cで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート(5.6 g)にトリフルオロ酢酸(40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の酢酸エチル(60 mL)と酢酸(60 mL)の混合溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(9.36 g)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.04 (1H, s), 2.86-3.04 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 12.7, 10.8 Hz), 3.36 (1H, s), 3.67 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 5.12 (2H, s), 7.20-7.48 (5H, m).
MS: [M+H]+ 265.1.
参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(2.83 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液へ、塩化チオニル(1.55 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.010 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(2.8 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)とトリエチルアミン(5.91 mL)混合溶液に、0℃にて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.934 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.50 (6H, m), 3.58-4.10 (4H, m), 4.18-4.44 (1H, m), 4.69-4.90 (1H, m), 4.92-5.38 (2H, m), 6.91-8.30 (11H, m).
MS: [M+H]+ 452.0.
実施例5の工程Eで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(0.934 g) に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (10 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(10 mL)溶液へ、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(442 mg)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘプタン/酢酸エチル)し、標題化合物(750 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.51 (6H, m), 2.14-2.43 (6H, m), 3.61-4.28 (4H, m), 4.31-5.36 (2H, m), 6.23-6.83 (1H, m), 6.95-7.62 (4H, m), 7.73-8.17 (2H, m).
MS: [M+H]+ 424.0.
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
氷浴下、実施例5 の工程Bで得られたベンジル (((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(3.8 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 0.49 g)を加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に、0℃で1,2-ジブロモエタン(1.51 mL)を加え、0℃で20分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.54-3.65 (2H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.72 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 331.1.
実施例6の工程Aで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)カルバマート(3.96 g)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)溶液へ、炭酸カリウム(6.34 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(4.26 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.33-3.49 (1H, m), 3.55-3.85 (4H, m), 3.95-4.33 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.46 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.
実施例6 の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(400 mg)に、4 M塩化水素の酢酸エチル(8.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(278 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へ、塩化チオニル(0.165 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.020 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液を、ベンジル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のテトラヒドロフラン(2.0 mL)とトリエチルアミン(0.48 mL)の混合溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(404 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.34 (3H, m), 2.30-2.41 (3H, m), 3.39-4.33 (7H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 7.21-7.50 (7H, m), 7.62-7.89 (2H, m), 8.06(1H, d, J = 7.2 Hz).
MS: [M+H]+ 436.1.
実施例6 の工程Cで得られたにベンジル (6R)-6-メチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(410 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (6 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.28 (3H, m), 2.41 (3H, s), 3.29-3.93 (4H, m), 3.96-4.77 (3H, m), 7.21-7.54 (2H, m), 7.78-7.92 (1H, m), 8.03-8.16 (2H, m).
MS: [M+H-HBr]+ 302.2.
実施例6の工程Dで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(36.9 mg)とエタノール(1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.32 (3H, m), 2.21-2.45 (9H, m), 3.38-4.92 (7H, m), 6.44-8.17 (6H, m).
MS: [M+H]+ 408.2.
(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(5.0 g)のエタノール(50 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(316 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(2.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.42 (9H, s), 2.74-2.90 (4H, m), 3.31 (1H, brs), 3.43-3.54 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.3 Hz).
実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(538 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.52 g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.91 mL)、および5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(541 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(895 mg)を得た。
MS: [M+H-t-Bu]+ 332.2.
実施例7の工程Bで得られたtert-ブチル 5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(875 mg) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(576 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.2.
実施例7の工程Cで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(37.2 mg)と酢酸(0.020 mL)とエタノール(1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(45 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.3.
(2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 474.2.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例7の工程Bで得られたtert-ブチル 5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(3.44 g) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(35 mL)溶液を加え、0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.86 g)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 288.2.
実施例13の工程Aで得られた(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(2.8 g)の2-プロパノール(15 mL)溶液に4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(1.36 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄することで、標題化合物(3.27 g)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 394.3.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 398.1.
(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 379.1.
(2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 393.1.
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 393.1.
(2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(201 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(418 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.548 mL)、実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(218 mg)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルでろ過した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(379 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 390.1.
実施例36の工程Aで得られたtert-ブチル5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(376 mg) の酢酸(5.0 mL)に、濃塩酸 (1.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(193 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 290.0.
実施例36の工程Bで得られた1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(79.1 mg)とトルエン(1.0 mL)と2-ブロモ-6-メトキシピリジン(104.5 mg)とカリウム tert-ブトキシド(93.9 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(13.1 mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.2 mg) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(40.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 397.1.
(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 397.1.
(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(キナゾリン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 416.3.
(2-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 439.1.
(4-クロロフェニル)(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例7の工程Aで得られたtert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(335 mg)のテトラヒドロフラン(6.0 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.566 mL)と4−クロロベンゾイルクロライド(0.223 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(493 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 241.1.
実施例40の工程Aで得られたtert-ブチル 5-(4-クロロベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(493 mg) に、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(280 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 241.2.
実施例40の工程Bで得られた(4-クロロフェニル)(1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(50 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(29.6 mg) を用いて、実施例6の工程Eと同様にして、標題化合物(48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.2.
(5-シクロブチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 434.2.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
実施例4の工程Dで得られた2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(105 mg)と2-ヨード安息香酸(106 mg)を使用し、実施例14と同様にして、標題化合物(170 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 439.0.
アルゴン雰囲気下、実施例42の工程Aで得られた(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-ヨードフェニル)メタノン(124 mg)と2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(209 mg)と塩化リチウム(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)溶液へ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19.86 mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(28.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
MS: [M+H-HCl]+ 390.1.
3-((2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル
MS: [M+H]+ 405.1.
2-((2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾニトリル
実施例4の工程Bで得られた5-ベンジル 2-tert-ブチル 1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例4の工程Cと同様にし、標題化合物(1.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 343.3.
実施例45の工程Aで得られたベンジル 2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(1.4 g)を使用して、実施例4の工程Dと同様にし、標題化合物(1.41 g)を得た。
MS: [M+H-2HBr]+ 209.2.
実施例45の工程Bで得られた2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン2臭化水素酸塩(22 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.50 mL)溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(46 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.031 mL)、および2-シアノ安息香酸(17.6 mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を窒素気流下で濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を窒素気流下で濃縮し、標題化合物(6.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 338.2.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例1 の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(145 mg)に、4 M塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩を得た。ベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩のN,N-ジメチルアセトアミド(1.0 mL)溶液へ、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(236 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.217 mL)、および参考例4で得られた2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(85 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(56 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.
実施例84の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(56 mg) と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(27.4 mg)を使用して、実施例5の工程Fと同様にし、標題化合物(42 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 410.2.
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 464.0.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
MS: [M+H-HCl]+ 410.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例1の工程Dで得られたベンジル (2-ブロモエチル)(((2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)カルバマート(14.68 g)にトリフルオロ酢酸(50 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液へ、炭酸カリウム(23.52 g)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 251.1.
実施例87の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(102.5 mg)と参考例18で得られた5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(107.6 mg)と塩化オキサリル(0.054 mL)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物(64.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 456.1.
実施例87の工程Bで得られたベンジル (7S)-5-(5-フルオロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(108 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(39.4 mg)を使用して、実施例5の工程Fと実施例86と同様にし、標題化合物(64.6 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 428.1.
(5-クロロ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩
MS: [M+H-HCl]+ 444.1.
((7S)-7-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例84の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(785 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液(4.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(230.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 304.1.
実施例89の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン(52.4 mg)と、2-ブロモ-6-メチルピリジン(43.4 mg)を使用して、実施例33と同様にし、標題化合物(38 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 395.1.
((7S)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 415.0.
((7S)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 409.1.
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例2の工程Aで得られたベンジル(7S)-7-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(735 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(640 mg)を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 288.2.
実施例92の工程Aで得られた((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(100 mg)と4-クロロ-2-メチル-6-トリフルオロメチルピリミジン(53.4 mg)と2-プロパノール(2.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(38 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 448.1.
((7S)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 399.1.
((7S)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 405.1.
((7S)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 448.1.
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 466.1.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10.0 g)、tert-ブチル[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]カルバマート(11.7 g)およびトリブチルホスフィン(18.0 mL)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液へ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.5 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(18.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.03-3.18 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.21-4.42 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.87 (4H, s).
MS: [M+H-Boc]+ 221.0.
実施例102の工程Aで得られたtert-ブチル{(2S)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]プロピル}カルバマート(16.2 g) のエタノール(170 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(7.40 mL)を室温にて加えた後、50℃で30分撹拌した。不溶物をろ過により除去し、エタノールで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン(170 mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながらクロロぎ酸アリル(7.50 mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(13.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.89-3.18 (2H, m), 3.68-3.85 (1H, m), 4.54 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.12-5.39 (2H, m), 5.80-6.04 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.17 (1H, brs).
実施例102の工程Bで得られたプロパ-2-エン-1-イル ({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート(13.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(140 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 2.22 g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。0℃で1,2-ジブロモエタン(5.20 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(14.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (9H, s), 2.93-3.18 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.17-5.40 (2H, m), 5.83-6.04 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例102の工程Cで得られたプロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)カルバマート(46.4 g)に、トリフルオロ酢酸(300 mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(800 mL)に溶解した。0℃でジイソプロピルエチルアミン(106 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル(42.4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(35.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (9H, s), 2.76-3.11 (1H, m), 3.24 (1H, ddd, J = 14.5, 9.4, 5.7 Hz), 3.38-3.54 (1H, m), 3.56-3.91 (4H, m), 4.57 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17.2, 1.7 Hz), 5.92 (1H, ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz).
MS: [M+H-Boc]+ 201.2.
実施例102の工程Dで得られた5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(25.0 g)および1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(16.9 g)のテトラヒドロフラン(500 mL)溶液に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.81 g)を加え、アルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水層を8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物(13.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.08 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.72-3.15 (4H, m), 3.47-3.70 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 15.9 Hz).
実施例102の工程Eで得られたtert-ブチル(7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(146 mg)および4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(106 mg)の2-プロパノール(3 mL)溶液を、70℃で2時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(212 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, d, J = 3.0 Hz), 2.27-2.42 (6H, m), 2.87-3.22 (1H, m), 3.35-3.94 (4H, m), 3.95-4.35 (2H, m), 6.53-6.75 (1H, m).
MS: [M+H]+ 323.2.
実施例102の工程Fで得られたtert-ブチル(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(560 mg)と2N塩酸(2-プロパノール溶液、6.08 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標題化合物(504 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.05-4.18 (5H, m), 4.39-4.69 (2H, m), 6.94 (1H, s), 9.70-10.49 (2H, m), 14.40-15.49 (1H, m).
MS: [M+H]+ 223.0.
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩 (16.0 g)、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(18.2 g)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(30.9 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液にトリエチルアミン(22.7 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.38 (3H, m), 2.20-2.47 (6H, m), 2.93-3.31 (1H, m), 3.37-4.55 (6H, m), 6.37-6.76 (1H, m), 7.15-7.52 (1H, m), 7.55-8.05 (3H, m), 8.08-8.19 (1H, m).
MS: [M+H]+ 428.0.
粉末X線回折パターンにおける特異的ピークのd値 (または d-spacing) = 15.4, 8.6, 8.0, 7.3, 6.8, 5.4, 5.2, 4.7, 4.6, , 4.3, 4.1, 4.0, 3.9, 3.7, 3.5, 3.23, 3.17 A.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例3の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(1.65 g)に、5.1M臭化水素の酢酸溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。粗精製物に、4M塩化水素の酢酸エチル(5.0 mL)溶液を加え、溶媒を減圧留去し、標題化合物(745 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 322.0.
実施例103の工程Aで得られた(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)と参考例20で得られた4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン(49.8 mg)を使用して、実施例92の工程Bと同様にし、標題化合物(87 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 464.0.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 482.0.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 490.0.
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例1の工程Eで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(519 mg)と参考例6で得られた4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(500 mg)を使用して、実施例2の工程Aと同様にし、標題化合物(486 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 457.9.
実施例106の工程Aで得られたベンジル (7S)-5-(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物(20 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 430.0.
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 484.0.
(4,5-ジフルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 483.8.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液へ、参考例25で得られた2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(100.6 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.368 mL)と1.7M 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシドの酢酸エチル(0.88 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(78.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.1.
実施例109の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物(7.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(123 mg)と参考例26で得られた2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(242.1 mg)を使用して、実施例14と同様にし、標題化合物(194 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 452.2.
実施例110の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジンを使用して、実施例92の工程A、Bと同様にし、標題化合物(185 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.2.
((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)メタノン
実施例1の工程Fで得られたベンジル (7S)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート塩酸塩(436 mg)と2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸(372 mg)を使用して、実施例14と同様にし、標題化合物(638.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 437.0.
実施例111の工程Aで得られたベンジル (7S)-7-メチル-5-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラートと4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例92の工程Aと工程Bと同様にし、標題化合物(49.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 463.0.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 408.2.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
tert-ブチル (2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバマート(10 g)とイミダゾール(5.34 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液へ、tert-ブチルジメチルクロロシラン(9.46 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(15 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 206.2.
実施例113の工程Aで得られたtert-ブチル(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバマートを使用して、実施例1の工程B、C、D、実施例6の工程Bと同様にし、標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.62 (9H, m), 2.92-3.94 (10H, m), 5.07-5.24 (2H, m), 7.23-7.48 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 267.1.
氷浴下、実施例113の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(200 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 24.01 mg)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、0℃でヨウ化メチル(0.051 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(95 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 281.1.
実施例113の工程Cで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 7-(メトキシメチル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートを使用して、実施例13の工程A、実施例20、実施例2の工程Bと同様にし、標題化合物(13 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.
((6R)-2-(5-フルオロ-4-メトキシピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
MS: [M+H-HCl]+ 428.2.
((6R)-2-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 453.1.
((6R)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 397.2.
((6R)-2-(2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例6の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、Dと同様にし、標題化合物(1088 mg)を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 288.2.
実施例153の工程Aで得られた((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)の2-プロパノール(3.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメトキシピリミジン(85 mg)と酢酸(33.8 mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.427 mL)を加え、70℃で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)とカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 426.1.
((6R)-2-(2-tert-ブチル-6-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 436.2.
((6R)-6-メチル-2-(6-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
MS: [M+H-HCl]+ 434.2.
6-メチル-2-((6R)-6-メチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)ニコチノニトリル
MS: [M+H]+ 404.1.
((6R)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 395.2.
((6R)-2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 395.1.
((6R)-2-(4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 397.1.
((6R)-2-(6-メトキシ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 410.1.
((6R)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
実施例6の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(1.538 g)と参考例1で得られた5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(1.0 g)を使用して、実施例6の工程C、Dと同様にし、標題化合物(1.099 g)を得た。
MS: [M+H]+ 306.1.
実施例161の工程Aで得られた(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン臭化水素酸塩(90 mg)と2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(36.5 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(39 mg)を得た。
MS: [M+H-HCl]+ 412.1.
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 412.1.
2-((6R)-5-(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-6-メチルピリミジン-4-カルボニトリル
MS: [M+H]+ 423.1.
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 403.1.
(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(5-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 437.1.
((6R)-2-(5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 430.1.
((6R)-2-(5-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 446.1.
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 408.2.
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-エチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 424.1.
((6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 394.1.
((6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 410.2.
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(600 mg)と参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(558 mg)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物(910 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.1.
実施例172の工程Aで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(910 mg)を使用して、実施例6の工程Dと同様にし、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H-HBr]+ 302.2.
実施例172の工程Bで得られた((4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン臭化水素酸塩(100 mg)と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(37.3 mg)を使用して、実施例6の工程Eと同様にし、標題化合物(62 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.
((4S,6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例5の工程Dで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(76 mg)と5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(70.1 mg)を使用して、実施例5の工程Eと同様にし、標題化合物(117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 450.1.
実施例176の工程Aで得られたベンジル (4S,6R)-4,6-ジメチル-5-(5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(117 mg)を使用して、実施例6の工程D、Eと同様にし、標題化合物(68 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 422.2.
((4S,6R)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 462.1.
((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 480.1.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((4S,6R)-2-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 478.1.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 496.0.
((4S,6R)-4,6-ジメチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 410.2.
((4R,6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 408.2.
((4R,6S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,6-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 424.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバマートを使用して、実施例1の工程B、C、実施例5の工程Cと同様にし、標題化合物(2.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.43 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.33-7.37 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 267.2.
氷冷下、実施例187の工程Aで得られたベンジル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)(2-オキソプロピル)カルバマート(2.0 g)にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の酢酸エチル(20 mL)と酢酸(20 mL)の混合溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.47 g)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.53 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.36 (9H, d, J = 3.0 Hz), 3.22-3.49 (2H, m), 3.62-4.12 (4H, m), 4.15-4.46 (1H, m), 5.11 (2H, brs), 7.25-7.43 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.
実施例187の工程Bで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 4-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、D、Eと同様にし、標題化合物(44 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(3.4 g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液に、メチルジメトキシアセタート(9.83 mL)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に、硫酸ナトリウム・10水和物(45 g)を0℃で加えた後、セライトろ過した。溶媒を減圧留去し、標題化合物(5.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.27 (6H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.1 Hz).
実施例188の工程Aで得られた2,2-ジメトキシエタノールを使用して、実施例1の工程B、Cと同様にし、標題化合物(2.56 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.27 (6H, s), 3.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.24-7.50 (5H, m), 10.52 (1H, s).
氷浴下、実施例188の工程Bで得られたベンジル (2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート(0.978 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 199 mg)を加え、0℃にて10分間撹拌した。反応混合物に、tert-ブチル 5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(1.0 g)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に、1N塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (9H, s), 2.87-3.16 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.85 (2H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.06-5.27 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.25-7.51 (5H, m).
氷冷下、実施例188の工程Cで得られたベンジル (1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)(2,2-ジメトキシエトキシ)カルバマート(270 mg)の水(1.0 mL)溶液に4 M塩化水素の酢酸エチル(5.0 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.694 g)と酢酸(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.304 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(102 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (9H, s), 2.81-3.25 (2H, m), 3.62-3.87 (3H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.32-4.60 (1H, m), 5.01-5.28 (2H, m), 6.97-7.63 (5H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 251.2.
実施例188の工程Dで得られた2-ベンジル 5-tert-ブチル 3-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例6の工程C、D、Eと同様にし、標題化合物(23 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 408.2.
((4S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
氷冷下、1,1-ジメトキシアセトン(24.99 mL)のメタノール(125 mL)とテトラヒドロフラン(125 mL)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.81 g)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(8.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (6H, s), 3.48-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 5.3 Hz).
実施例190の工程Aで得られた1,1-ジメトキシプロパン-2-オールと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸とtert-ブチル (4S)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシドを使用して、実施例1の工程B、C、実施例188の工程C、D、実施例6の工程Cと同様にし、標題化合物(61 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.0.
実施例190の工程Bで得られたベンジル (4S)-4,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート (63 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (2.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣と4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(30.9 mg)と2-プロパノール(2.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で0.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて低極性成分を精製し、標題化合物(10 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.
((4S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 408.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
3-ニトロブタン-2-オール(5.0 g)のメタノール(50 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(511.7 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した。溶媒を減圧留去し、残渣のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液へ、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(11 mL)を滴下し、3時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84-1.10 (6H, m), 1.26-1.54 (9H, m), 2.76-2.96 (0.5H, m), 3.17-3.29 (0.5H, m), 3.36-3.73 (1H, m), 4.37-4.82 (1H, m), 6.22-6.56 (0.5H, m), 7.28-7.61 (0.5H, m).
実施例192の工程Aで得られたtert-ブチル (3-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバマートと参考例2で得られた2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸を使用して、実施例1の工程B、C、D、E、実施例6の工程Cと同様にし、標題化合物(176.8 mg)を得た。MS: [M+H]+ 436.2.
実施例192の工程Bで得られたベンジル 6,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(175 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (3.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(63.3 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて低極性成分を精製し、標題化合物(52 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
実施例192の工程Bで得られたベンジル 6,7-ジメチル-5-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-1,2,5-オキサジアゼパン-2-カルボキシラート(175 mg)に5.1M臭化水素の酢酸溶液 (3.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣の2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(63.3 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)にて高極性成分を精製し、標題化合物(54.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(15.0 g)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液へ、tert-ブチル ((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(16.9 g)、トリブチルホスフィン(27.3 mL)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(27.8 g)を0℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(29.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (9H, s), 3.78 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.6, 6.6 Hz), 4.05-4.14 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77-7.91 (4H, m).
MS: [M+H-Boc]+ 221.2.
実施例194の工程Aで得られたtert-ブチル ((2R)-1-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(50.3 g)のエタノール(500 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(22.9 mL)を室温にて加えた後、50℃で30分撹拌した。不溶物をろ過により除去し、エタノールで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン(200 mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながらクロロぎ酸アリル(23.4 mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(43.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 3.43-3.57 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 4.54 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 5.20 (1H, dq, J = 10.4, 1.4 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17.3, 1.6 Hz), 5.91 (1H, ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.33 (1H, brs).
MS: [M+H-Boc]+ 175.1.
実施例194の工程Bで得られたプロパ-2-エン-1-イル ((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート(43.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 9.43 g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。0℃で1,2-ジブロモエタン(17.6 mL)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(49.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, d, J = 2.6 Hz), 3.43-3.94 (6H, m), 4.43-4.73 (2H, m), 5.11-5.42 (2H, m), 5.82-6.04 (1H, m), 6.59-6.94 (1H, m).
実施例194の工程Cで得られたプロパ-2-エン-1-イル (2-ブロモエチル)((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)カルバマート(25.8 g)に、トリフルオロ酢酸(26.1 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)に溶解した。0℃でジイソプロピルエチルアミン(45.0 mL)を加え、室温で週末の間撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル(23.6 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(16.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.10 (3H, d, J = 6.99 Hz), 1.40 (9H, s), 3.33-3.44 (1H, m), 3.52-3.86 (4H, m), 3.97-4.32 (2H, m), 4.58 (2H, dt, J = 5.29, 1.51 Hz), 5.11-5.40 (2H, m), 5.92 (1H, ddt, J = 17.19, 10.58, 5.29 Hz).
実施例194の工程Dで得られた5-tert-ブチル 2-プロパ-2-エン-1-イル (6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2,5-ジカルボキシラート(16.2 g)および1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(11.0 g)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.12 g)を加え、アルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水層を8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物(9.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.94-1.09 (3H, m), 1.40 (9H, s), 2.87 (2H, br.s.), 3.12-3.28 (1H, m), 3.41-3.74 (2H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 12.3 Hz).
実施例194の工程Eで得られたtert-ブチル(6R)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(4.40 g)および4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(3.19 g)の2-プロパノール(45 mL)溶液を、70℃で16時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.15-1.29 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.34-3.55 (1H, m), 3.70-4.60 (6H, m), 6.61 (1H, s).
MS: [M+H]+ 323.1.
実施例194の工程Fで得られたtert-ブチル(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-カルボキシラート(6.28 g)と2N塩酸(2-プロパノール溶液、58.4 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標題化合物(5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.47-2.53 (3H, m), 2.60 (3H, s), 3.65 (3H, d, J = 14.9 Hz), 3.94-4.26 (2H, m), 4.37-4.61 (2H, m), 7.05 (1H, s), 10.00 (1H, brs), 10.24 (1H, brs), 14.88 (1H, brs).
MS: [M+H]+ 223.1.
実施例194の工程Gで得られた(6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(130 mg)、参考例3で得られた5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(98 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(251 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.31 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.83-1.51 (3H, m), 2.31-2.66 (6H, m), 3.26-5.20 (7H, m), 6.37-6.73 (1H, m), 7.31-7.63 (3H, m), 7.74-7.87 (1H, m), 7.89-8.10 (1H, m).
MS: [M+H]+ 428.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.95-1.53 (3H, m), 2.19-2.70 (6H, m), 3.24-5.30 (7H, m), 6.41-6.71 (1H, m), 6.85-7.57 (3H, m), 8.22-8.64 (2H, m), 8.64-8.84 (1H, m).
MS: [M+H]+ 439.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(250 mg)、2-ブロモ-5-メチル安息香酸(273 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(483 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.59 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(349 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.15 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 2.21-2.84 (9H, m), 3.06-4.93 (7H, m), 6.50-6.72 (1H, m), 6.97-7.14 (2H, m), 7.38-7.51 (1H, m).
MS: [M+H]+ 419.0, 420.9.
実施例196の工程Aで得られた(2-ブロモ-5-メチルフェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン(349 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(317 mg)および酢酸カリウム(245 mg)のジメチルスルホキシド(5 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(30.5 mg)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトにてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを主成分とする粗精製物(295 mg)を得た。この粗精製物(295 mg)、2-ブロモピリミジン(121 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.5 mg)および炭酸ナトリウム(201 mg)の1,2-ジメトキシエタン(9 mL)/水(3 mL)の混合溶液を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(71.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.07 (1.1H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (1.9H, d, J = 6.4 Hz), 2.25-2.66 (9H, m), 2.82-5.03 (7H, m), 6.30-6.70 (1H, m), 6.77-7.42 (3H, m), 8.11-8.84 (3H, m).
MS: [M+H]+ 419.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(535 mg)、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(640 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(1034 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液にトリエチルアミン(1.26 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(698 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.10-1.44 (3H, m), 2.29-2.46 (3H, m), 2.46-2.65 (3H, m), 3.08-4.84 (7H, m), 6.52-6.72 (1H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.47-7.57 (1H, m).
MS: [M+H]+ 439.0, 441.0.
実施例197の工程Aで得られた(2-ブロモ-5-クロロフェニル)[(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル]メタノン(695 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(602 mg) および酢酸カリウム(465 mg)のジメチルスルホキシド(15 mL)溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(57.8 mg)を加え、95℃で3時間撹拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(602 mg)、酢酸カリウム(465 mg)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(57.8 mg)を加え、95℃で更に3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトにてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に2-ブロモピリミジン(302 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(91.0 mg)および炭酸ナトリウム(503 mg)の1,2-ジメトキシエタン(30 mL)/水(10 mL)を加えた混合溶液を、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM NH4HCO3含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(114 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.08 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.12-2.48 (6H, m), 2.85-4.70 (7H, m), 6.41-6.79 (1H, m), 7.04-7.72 (3H, m), 8.10-9.02 (3H, m).
MS: [M+H]+ 439.1.
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.11 (1.1H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (1.9H, d, J = 6.4 Hz), 2.24-2.67 (6H, m), 2.85-4.95 (7H, m), 6.35-6.72 (1H, m), 6.82-7.36 (2H, m), 8.05-8.89 (3H, m).
MS: [M+H]+ 441.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.07 (1.3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (1.7H, d, J = 6.2 Hz), 2.19-2.47 (6H, m), 2.92-4.63 (7H, m), 6.40-6.73 (1H, m), 7.43-7.69 (1H, m), 7.78-7.94 (1H, m), 7.94-8.09 (1H, m), 8.09-8.28 (2H, m).
MS: [M+H]+ 462.1.
(4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.01-1.14 (1.4H, m), 1.29 (1.6H, d, J = 6.2 Hz), 2.12-2.46 (6H, m), 2.66-4.66 (7H, m), 6.37-8.31 (6H, m).
MS: [M+H]+ 428.0.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
メチル 5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(500 mg)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300 mg)、炭酸ナトリウム(564 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)/水(10 mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、室温で15分撹拌した。この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(102 mg)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、ジイソプロピルエーテルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(175 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.63-3.72 (3H, m), 5.44 (1H, d, J = 10.95 Hz), 6.02 (1H, d, J = 17.56 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.75, 10.95 Hz), 7.76-7.92 (3H, m), 8.11 (2H, s).
MS: [M+H]+ 230.1.
実施例201の工程Aで得られたメチル 5-エテニル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾアート(170 mg)および5%パラジウム-炭素(50 mg)のメタノール(5 mL)/テトラヒドロフラン(5 mL)の混合懸濁物を、水素雰囲気下(常圧)室温にて1時間撹拌した。パラジウム-炭素をろ別した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(3 mL)/テトラヒドロフラン(3 mL)の混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸と飽和食塩水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、
5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸の粗精製物(160 mg)を得た。この粗精製物(77.0 mg)に、実施例102の工程Gで得られた(7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン2塩酸塩(100 mg)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(135 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にトリエチルアミン(0.236 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、結晶化(ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.32 (6H, m), 2.20-2.55 (6H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-4.45 (7H, m), 6.44-6.68 (1.2H, m), 7.00-7.30 (1H, m), 7.39-7.52 (1.4H, m), 7.73-7.89 (1.4H, m), 8.07 (1H, br.s.).
MS: [M+H]+ 422.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.22-2.46 (6H, m), 3.15-4.28 (8H, m), 6.55-6.74 (1H, m), 7.61-7.84 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.96-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 14.6, 8.6 Hz).
MS: [M+H]+ 448.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-エチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.49 (1.5H, s), 2.64-2.74 (2H, m), 3.26-4.15 (8H, m), 6.61 (0.5H, s), 6.70 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, d, J = 1.70 Hz), 7.24 (0.5H, d, J = 1.89 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.26, 5.90, 1.89 Hz), 7.76 (1H, s), 7.78-7.86 (1H, m), 7.96 (1H, s).
MS: [M+H]+ 408.1.
(4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.16-2.46 (6H, m), 3.15-4.20 (8H, m), 6.65 (1H, d, J = 19.5 Hz), 7.31-7.51 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.81-8.06 (3H, m).
MS: [M+H]+ 414.1.
(4-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 472.0, 474.1.
((7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 391.1.
メチル 6-((7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート
MS: [M+H]+ 472.1.
エチル 6-((7S)-5-(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート
MS: [M+H]+ 486.1.
2-(((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾニトリル
MS: [M+H]+ 352.0.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 412.1.
(4-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 428.1.
(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 428.0.
((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 405.2.
((6R)-6-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 459.1.
((6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 448.0, 450.0.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-メチル-6-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 405.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(4-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 419.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(4-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 423.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 425.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(3-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 423.1.
(5-クロロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 457.1.
(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 409.1.
(4,5-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 445.1.
(5-クロロ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 443.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 479.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 425.1.
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((7S)-7-メチル-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 495.2.
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)(2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 427.1.
(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-6-メチル-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 425.1.
((6R)-2-(5-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 459.0, 461.0.
(4,5-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)((6R)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン
MS: [M+H]+ 441.1.
((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノン
MS: [M+H]+ 409.1.
メチル 2-(((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)カルボニル)ベンゾアート
MS: [M+H]+ 385.1.
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
オレキシン受容体拮抗活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX1受容体またはヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Life Technologies)、20 mM HEPES (Life Technologies)、0.1% BSA (SIGMA)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を20 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を10 μL/ウェル添加したのち、最終濃度1 nMのOX-A(OX1受容体)あるいは最終濃度0.3 nMのOX-A(OX2受容体)を10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に2分間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%阻害、OX-Aの代わりにbufferを添加した場合の蛍光変化量を100%阻害と定義して被検化合物の阻害活性(%)を算出した。
実験動物
雄性SDラットは日本チャールスリバー社より購入した。動物実験施設に搬入後少なくとも1週間の馴化期間をおいて実験に使用した。動物実験施設は、12時間明暗サイクルになっており、湿度、温度が制御された自由飲水、自由摂食のできる環境で飼育した。
ラットの睡眠に及ぼす実施例化合物102の効果
ラットの皮質に脳波測定用電極、頚部筋に筋電極、送信器は背部皮下に埋めこんだ。慢性電極を埋め込んだラットを脳波測定ボックスに十分馴化した後、脳波測定を実施した。脳波データはData Sciences International 社製のDataquest ARTを用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Signを用いて、覚醒、ノンレム睡眠ならびにレム睡眠を自動判定した。実施例化合物102は暗期開始直前に3 mg/kgの用量で皮下投与した。総睡眠量は投与後1時間のノンレム睡眠とレム睡眠の総和とした。すべてのデータは平均値+標準誤差で表示した。統計解析はクロスオーバーに対する分散分析を行なった (*p ? 0.05)。結果を図1および表11に示す。
実験動物
試験例2記載の雄性SDラットを用いた。
Orexin-A誘発ラット自発運動量試験における実施例化合物1および2の効果
ラットに脳室内投与用のガイドカニューレを埋め込み十分回復した後、自発運動量測定試験に使用した。薬物投与前日から自発運動量測定装置(室町機械)に動物を馴化した。生理食塩水もしくはOrexin-A (1 nmol)投与30分前に、溶媒 (0.5% (w/v)メチルセルロース溶液)、実施例化合物1 (30 mg/kg)もしくは実施例化合物2 (30 mg/kg)を皮下投与した。自発運動量はOrexin-A脳室内投与後30分から90分間を定量化した。生理食塩水+溶媒投与群との比較はStudent's t-testを使用した (*p ≦ 0.05)。Orexin-A+溶媒投与群との比較はDunnett's testを使用した(#p ≦ 0.05)。結果を図2および表12に示す。
実施例1、2および102の化合物に、40mg/mLとなるようにn-heptaneを加え、室温において懸濁状態で撹拌を続けた。3〜7日後にろ過を行い、得られた結晶を試料として粉末X線回折測定(測定条件:前述)および溶解度測定を行った。溶解度測定は37℃に加温したBritton-Robinson's Buffer (pH 3)を試料に対して5mg/mLとなるように添加し、振とう法にて行った。37℃で2時間振とう操作継続後に目視で澄明となった場合は、「5mg/mL以上」とした。37℃で2時間振とう操作継続後に懸濁状態である場合は37℃に加温したBritton-Robinson's Buffer (pH 3)を追加し、適宜撹拌を行い、試料が完全に溶解した濃度を溶解度とした。
実施例1、2および102の化合物の溶解度はいずれも「5mg/mL以上」であった。
Claims (16)
- 式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示すか、あるいはR1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって置換されていてもよい環を形成してもよく、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を、
環Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環Dは、さらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 環Aが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e) C1−6アルコキシ基、
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および
(g) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C3−10シクロアルキル基、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5) C1−6アルコキシ基、
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(7) C3−10シクロアルキル基、
(8) C6−14アリール基、または
(9)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シアノ基、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5) C1−6アルコキシ基、
(6) C6−14アリール基、または
(7) C3−10シクロアルキル基
であるか;あるいは
R1とR2は、互いに結合して隣接する炭素原子と一体となって
(a) C1−6アルキル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、C5−6シクロアルケン、5または6員単環式芳香族複素環、または5または6員単環式非芳香族複素環を形成してもよく;
環Aが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e) C1−6アルコキシ基、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(g) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環または8ないし14員縮合多環式芳香族複素環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C3−10シクロアルキル基、および
(f) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(1) トリアゾリル基、
(2) チアゾリル基、または
(3) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(1) トリアゾリル基、または
(2) ピリミジニル基
であり;
R2が、水素原子であり;
環Aが、2個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジン環であり;
環Bが、R1およびR2に加えて、
(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルキル基
から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;かつ
環Dが、1個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい1,2,5−オキサジアゼパン環である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
- ((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン、またはその塩。
- (5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)((7S)-2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-7-メチル-1,2,5-オキサジアゼパン-5-イル)メタノン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- オレキシン受容体拮抗薬である、請求項10記載の医薬。
- 睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、請求項10記載の医薬。
- 睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン受容体拮抗法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療方法。
- 睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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