JPWO2016117465A1 - 化合物、化合物の塩、皮膚外用剤、化粧料及び食品添加剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１１〜３０のアシル基であり、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基は、飽和又は不飽和の炭化水素基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は前記アシル基である。）を提供する。【化１】

Description

本発明は、化合物、化合物の塩、皮膚外用剤、化粧料及び食品添加剤に関する。
本願は、２０１５年１月１９日に、日本に出願された特願２０１５−００７８６５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

パントテン酸はビタミンＢ５とも呼ばれ、糖質、脂質及びタンパク質の代謝並びにエネルギーの産生に不可欠な補酵素Ａの構成因子であり、コレステロール、ホルモン、免疫抗体等の合成にも関与している。
このように、パントテン酸は生体内で種々の機能に関与する重要な化合物であり、これが欠乏すると生体には様々な症状が現れる。例えば、パントテン酸の欠乏によって、皮脂の分泌が乱れ、肌のターンオーバーが正常に行われなくなると、皮膚炎、ニキビ、肌荒れ等が引き起こされる。また、パントテン酸の欠乏では、白髪や脱毛症が引き起こされることも知られている（特許文献１参照）。
さらに、パントテン酸は、表皮細胞の増殖因子やコラーゲン前駆体の産生に関与することが知られており（非特許文献１参照）、線維芽細胞の増殖作用を有することについても報告されている（非特許文献２参照）。

このように、パントテン酸の欠乏によって、様々な症状が引き起こされるため、これらの症状を改善するために、パントテン酸、パントテン酸誘導体、又はこれらの塩が配合された外用剤が、これまでに種々検討されている。

しかし、従来のパントテン酸等が配合された上述の外用剤は、症状を改善する効果が不十分であるという問題点があった。パントテン酸の欠乏症状を改善するためには、体内吸収性が高いパントテン酸誘導体を用いることが有効であると考えられる。そこで、体内吸収性が高い新規なパントテン酸誘導体が求められていた。

特開平６−３０５９４０号公報

Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１８（１１）９６９−７８，２００９ Ｉｎｔ Ｊ Ｖｉｔａｍ Ｎｕｔｒ Ｒｅｓ；６９（２）１１３−９，１９９９

本発明は、体内吸収性が高い新規なパントテン酸誘導体を提供することを課題とする。

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供する。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１１〜３０のアシル基であり、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基は、飽和又は不飽和の炭化水素基であり、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は前記アシル基である。）

本発明の化合物又はその塩においては、前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１）−３で表される化合物であってもよい。

（式中、Ｒ^２１は、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）

本発明の化合物又はその塩においては、前記Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１４〜２０のアシル基であってもよい。
本発明の化合物又はその塩においては、前記Ｒ^２１が、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１５〜１７の飽和又は不飽和の炭化水素基であってもよい。

本発明の化合物又はその塩においては、前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（１）−３０１又は（１）−３０２で表される化合物であってもよい。

本発明の化合物の塩は、前記化合物がカチオンとなって無機アニオン若しくは有機アニオンと共に形成された塩、又は前記化合物がアニオンとなって無機カチオン若しくは有機カチオンと共に形成された塩であってもよい。
本発明の化合物の塩は、前記化合物がカチオンとなって、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン、カルニチン及びその誘導体のアニオン、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、並びにアスコルビルリン酸及びその誘導体のアニオンからなる群より選ばれる１種以上のアニオンと共に形成された塩であってもよい。
本発明の化合物の塩は、前記化合物がアニオンとなって、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン、及びカルニチン誘導体のカチオンからなる群より選ばれる１種以上のカチオンと共に形成された塩であってもよい。

また、本発明は、前記化合物又はその塩を含有する皮膚外用剤を提供する。
また、本発明は、前記皮膚外用剤を含有する化粧料を提供する。
また、本発明は、前記化合物又はその塩を含有する食品添加剤を提供する。

本発明の化合物又はその塩は、体内吸収性が高い。

＜化合物、化合物の塩＞
本発明に係る化合物は、下記一般式（１）で表される（以下、「化合物（１）」と略記することがある）。また、本発明に係る化合物の塩は、下記一般式（１）で表される化合物（化合物（１））の塩である。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１１〜３０のアシル基であり、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基は、飽和又は不飽和の炭化水素基であり、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は前記アシル基である。）

化合物（１）及びその塩（以下、これら化合物を包括して「化合物（１）等」と略記することがある）はパントテン酸の誘導体であり、従来のパントテン酸、パントテン酸誘導体及びこれらの塩よりも、皮膚浸透性等の体内吸収性が高い。これは、化合物（１）等が炭素数１１〜３０のアシル基を有していることにより、水溶性部位に加えて脂溶性部位も有しており、両親媒性であることによる。また、これら化合物（１）等は、体内に吸収された後は生体酵素反応で分解されてパントテン酸となる。したがって、これら化合物（１）等を用いることで、皮膚組織にまでパントテン酸を十分な量で到達させることができる。例えば、化合物（１）等を含有する皮膚外用剤は、皮脂制御剤、肌のターンオーバーの正常化剤、抗炎症剤、抗アクネ剤、抗肌荒れ剤、白髪抑制剤、養毛外用剤、アンチエイジング剤等として有用である。
なお、本明細書において「誘導体」とは、元の化合物の１個以上の水素原子が水素原子以外の基（置換基）で置換されたものを意味する。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１１〜３０のアシル基であり、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基（ヒドロカルビル基）は、飽和又は不飽和の炭化水素基である。前記アシル基において、飽和又は不飽和の炭化水素基は、炭素数が１０〜２９である。

前記アシル基において、カルボニル炭素（カルボニル基を構成している炭素原子）に結合している飽和炭化水素基（アルキル基）は、炭素数が１０〜２９であり、直鎖状及び分岐鎖状のいずれでもよい。
前記アルキル基として、具体的には、例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基等の、炭素数が１０〜２９の直鎖状のアルキル基が挙げられる。
また、前記アルキル基として、具体的には、例えば、ヘキシルノニル基等の、前記直鎖状のアルキル基と同じ炭素数で分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。

前記アシル基において、カルボニル炭素に結合している不飽和炭化水素基は、炭素数が１０〜２９であり、直鎖状及び分岐鎖状のいずれでもよい。
前記不飽和炭化水素基としては、例えば、前記アルキル基の、炭素原子間の１個以上の単結合（Ｃ−Ｃ）が、不飽和結合である二重結合（Ｃ＝Ｃ）又は三重結合（Ｃ≡Ｃ）で置換されてなる基が挙げられる。
前記不飽和炭化水素基において、不飽和結合の数は１個のみでもよいし、２個以上でもよく、２個以上である場合、これら不飽和結合は二重結合のみでもよいし、三重結合のみでもよく、二重結合及び三重結合が混在していてもよい。
前記不飽和炭化水素基において、不飽和結合の位置は特に限定されない。

前記不飽和炭化水素基は、不飽和結合の数が１〜３個であることが好ましく、１又は２個であることがより好ましい。
また、前記不飽和炭化水素基は、不飽和結合として二重結合のみを有するものが好ましい。
前記不飽和炭化水素基で特に好ましいものとしては、例えば、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基等の、炭素数が１０〜２９の直鎖状のアルケニル基が挙げられる。
また、前記不飽和炭化水素基で特に好ましいものとしては、例えば、これら直鎖状のアルケニル基と同じ炭素数で分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^２における前記アシル基の炭素数は、１１〜２５であることが好ましく、１１〜２０であることがより好ましく、１４〜２０であることがさらに好ましく、１６〜１８であることが特に好ましい。すなわち、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基の炭素数は、１０〜２４であることが好ましく、１０〜１９であることがより好ましく、１３〜１９であることがさらに好ましく、１５〜１７であることが特に好ましい。

前記アシル基のカルボニル炭素に結合している前記炭化水素基は、アルキル基又はアルケニル基であることが好ましい。

ただし、式中、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は前記アシル基である。すなわち、化合物（１）としては、Ｒ^１及びＲ^２の両方が前記アシル基であるものに相当する、下記一般式（１）−１で表される化合物（以下、「化合物（１）−１」と略記することがある）、Ｒ^１が前記アシル基であり、Ｒ^２が水素原子であるものに相当する、下記一般式（１）−２で表される化合物（以下、「化合物（１）−２」と略記することがある）、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が前記アシル基であるものに相当する、下記一般式（１）−３で表される化合物（以下、「化合物（１）−３」と略記することがある）が挙げられる。

（式中、Ｒ^１１及びＲ^２１は、それぞれ独立に直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）

式中、Ｒ^１１及びＲ^２１は、それぞれ独立に直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基（ヒドロカルビル基）であり、上述のＲ^１及びＲ^２における前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基と同じである。
例えば、Ｒ^１１及びＲ^２１の炭素数は、１０〜２４であることが好ましく、１０〜１９であることがより好ましく、１３〜１９であることがさらに好ましく、１５〜１７であることが特に好ましい。

化合物（１）の塩は、化合物（１）に由来する分子とそれ以外の分子との二以上の分子で塩を形成しているものでもよいし、化合物（１）に由来する分子が一分子で塩を形成している分子内塩であってもよい。

化合物（１）の塩のうち、上述の二以上の分子で塩を形成しているものは、化合物（１）が酸又は塩基と反応して塩を形成した構造を有するものであれば、特に限定されない。このような塩は、化合物（１）がカチオンとなってアニオン（無機アニオン又は有機アニオン）と共に形成された塩、及び化合物（１）がアニオンとなってカチオン（無機カチオン又は有機カチオン）と共に形成された塩、のいずれであってもよい。

化合物（１）でカチオン部となり得る部位（基）としては、例えば、式「−ＮＨ−」で表される基が挙げられ、化合物（１）の塩としては、化合物（１）の式「−ＮＨ−」で表される基が１価のカチオン部となって、このカチオン部とアニオンとで形成された塩が挙げられる。ここで、前記カチオン部としては、例えば、式「−ＮＨ−」で表される基の窒素原子に水素イオン（Ｈ^＋）が配位したもの（−ＮＨ_２ ^＋−）が挙げられる。この場合の前記アニオンの価数は特に限定されず、１（１価）でもよいし２（２価）以上でもよい。前記アニオンが１価である場合、化合物（１）の塩を形成している前記アニオンの個数と、化合物（１）由来のカチオンの個数は、共に１である。また、前記アニオンがｎ価（ｎは２以上の整数である）である場合、化合物（１）の塩を形成している前記アニオンの個数は通常１であり、化合物（１）由来のカチオンの個数はｎ以下であり、ｎであることが好ましい。この場合、複数個のカチオンは、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。

一方、化合物（１）でアニオン部となり得る部位（基）としては、例えば、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）が挙げられ、化合物（１）の塩としては、化合物（１）のカルボキシ基がアニオン（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ⁻）となって、このアニオン部とカチオンとで形成された塩が挙げられる。この場合の前記カチオンの価数は特に限定されず、１（１価）でもよいし２（２価）以上でもよい。前記カチオンが１価である場合、化合物（１）の塩を形成している前記カチオンの個数と、化合物（１）由来のアニオンの個数は、共に１である。また、前記カチオンがｍ価（ｍは２以上の整数である）である場合、化合物（１）の塩を形成している前記カチオンの個数は通常１であり、化合物（１）由来のアニオンの個数はｍ以下であり、ｍであることが好ましい。

上記のように、一分子の化合物（１）の塩を構成するカチオン及びアニオンは、いずれも１個のみでもよいし、２個以上でもよく、２個以上である場合、これらカチオン又はアニオンは、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
ただし、化合物（１）の塩は分子全体として電気的に中性であること、すなわち、化合物（１）一分子中のカチオンの価数の合計値とアニオンの価数の合計値とが同じであること、が好ましい。

化合物（１）がカチオンとなったものと共に化合物（１）の塩を形成する前記アニオンは、特に限定されない。
前記アニオンのうち、好ましい無機アニオンとしては、例えば、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン等が挙げられ、前記ハロゲン化物イオンとしては、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等が挙げられる。

前記アニオンのうち、好ましい有機アニオンとしては、例えば、カルボン酸のアニオン、カルニチン及びその誘導体のアニオン、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸及びその誘導体のアニオン等が挙げられる。

前記カルボン酸のアニオンは、モノカルボン酸（１価カルボン酸）のアニオンでもよいし、ジカルボン酸、トリカルボン酸等の多価カルボン酸のアニオンでもよい。
前記カルボン酸のアニオンとしては、例えば、ギ酸イオン；酢酸イオン；プロパン酸（プロピオン酸）イオン、ブタン酸（酪酸）イオン、ペンタン酸（吉草酸）イオン、ヘキサン酸（カプロン酸）イオン、ヘプタン酸（エナント酸）イオン、オクタン酸（カプリル酸）イオン、ノナン酸（ペラルゴン酸）イオン、デカン酸（カプリン酸）イオン、ドデカン酸（ラウリン酸）イオン、テトラデカン酸（ミリスチン酸）イオン、ペンタデカン酸イオン、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）イオン、ヘプタデカン酸イオン、オクタデカン酸（ステアリン酸）イオン、エイコサン酸（アラキジン酸）イオン、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸（オレイン酸）イオン、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）イオン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（α−リノレン酸）イオン、ａｌｌ−ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（γ−リノレン酸）イオン、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸（アラキドン酸）イオン等の炭素数３以上の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン；シュウ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、グルタル酸イオン、アジピン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン等の炭素数２以上の飽和又は不飽和ジカルボン酸のアニオン；クエン酸イオン、酒石酸イオン、ヒドロキシクエン酸イオン等のヒドロキシ酸のアニオン等が挙げられる。
なお、本明細書において「脂肪酸」とは、特に断りのない限り、モノカルボン酸のうち、鎖状構造を有するものを意味する。

上述の炭素数３以上の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオンは、炭素数が３〜２５であることが好ましく、３〜２０であることがより好ましい。また、炭素数３以上の不飽和鎖状脂肪酸のアニオンは、不飽和結合（炭素原子間の二重結合）を１〜４個有するものが好ましい。
上述の炭素数２以上の飽和又は不飽和ジカルボン酸のアニオンは、炭素数が２〜６であることが好ましく、２〜４であることがより好ましい。また、炭素数２以上の不飽和ジカルボン酸のアニオンは、不飽和結合（炭素原子間の二重結合）を１個有するものが好ましい。
炭素数３以上の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン、及び炭素数２以上の飽和又は不飽和ジカルボン酸のアニオンにおいて、炭素数が上記数値範囲にあるもの、及び不飽和結合の数が上記数値範囲にあるものは、いずれも原料の入手が容易であったり、製造が容易であるなどの利点を有する。

化合物（１）がカチオンとなったものと共に化合物（１）の塩を形成する前記アニオンは、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン、カルニチン及びその誘導体のアニオン、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、並びにアスコルビルリン酸及びその誘導体のアニオンからなる群より選ばれる１種以上のアニオンであることが好ましい。

化合物（１）がアニオンとなったものと共に化合物（１）の塩を形成する前記カチオンは、特に限定されない。
前記カチオンのうち、好ましい無機カチオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リチウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、亜鉛イオン、銅イオン（Ｃｕ^＋、Ｃｕ^２＋）、鉄イオン（Ｆｅ^２＋、Ｆｅ^３＋）、マンガンイオン、ニッケルイオン、スズイオン（Ｓｎ^２＋、Ｓｎ^４＋）、アンモニウムイオン等が挙げられる。
前記カチオンのうち、好ましい有機カチオンとしては、例えば、カルニチン、及びカルニチン誘導体のカチオン等が挙げられる。

化合物（１）がアニオンとなったものと共に化合物（１）の塩を形成する前記カチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン、及びカルニチン誘導体のカチオンからなる群より選ばれる１種以上のカチオンであることが好ましい。

化合物（１）の塩のうち、分子内塩とは、化合物（１）においてカルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）が解離してアニオン部（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ⁻）となり、かつ式「−ＮＨ−」で表される基にプロトンが付加して式「−ＮＨ_２ ^＋−」で表されるカチオン部となったものである。

化合物（１）の塩で好ましいものとしては、例えば、化合物（１）がカチオンとなって、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン、カルニチン及びその誘導体のアニオン、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、並びにアスコルビルリン酸及びその誘導体のアニオンからなる群より選ばれる１種以上のアニオンと共に形成された塩が挙げられる。

また、化合物（１）の塩で好ましいものとしては、例えば、化合物（１）がアニオンとなって、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン、及びカルニチン誘導体のカチオンからなる群より選ばれる１種以上のカチオンと共に形成された塩が挙げられる。

化合物（１）には、その分子中に不斉原子が存在するなど、複数の立体異性体が存在する。すなわち、本発明に係る化合物（１）及びその塩（化合物（１）等）には、これらすべての立体異性体が包含される。

化合物（１）及びその塩は新規化合物である。化合物（１）及びその塩は、アシル基の炭素数が１１以上であることにより適度な脂溶性を有しており、従来のパントテン酸、パントテン酸誘導体及びこれらの塩（例えば、カルボキシ基が塩を形成したもの）よりも、後述する外用剤の成分として用いた場合、皮膚組織にまで到達するパントテン酸の量が顕著に高い。例えば、前記一般式（１）−１におけるＲ^１１及びＲ^２１の少なくとも一方が、炭素数１〜９の飽和又は不飽和の炭化水素基である化合物、前記一般式（１）−２又は（１）−３におけるＲ^１１又はＲ^２１が、炭素数１〜９の飽和又は不飽和の炭化水素基である化合物、あるいはこれら化合物の塩と比較しても、化合物（１）及びその塩は、水酸基のアシル化物という点において同じであっても、後述する外用剤の成分として用いた場合、皮膚組織にまで到達するパントテン酸の量が顕著に高い。したがって、化合物（１）又はその塩は、パントテン酸の欠乏症状の改善効果に顕著に優れる。
化合物（１）及びその塩は、皮膚外用剤及び化粧料の有効成分として有用であり、体内吸収性が高いことにより、食品添加剤の有効成分としても有用である。

化合物（１）及びその塩は、アシル基の炭素数が３０以下（アシル基中の炭化水素基の炭素数としては２９以下）であることにより適度な水溶性を有している。これにより、例えば、前記一般式（１）−１におけるＲ^１１及びＲ^２１の少なくとも一方が、炭素数３０以上の飽和又は不飽和の炭化水素基である化合物、前記一般式（１）−２又は（１）−３におけるＲ^１１又はＲ^２１が、炭素数３０以上の飽和又は不飽和の炭化水素基である化合物、あるいはこれら化合物の塩と比較すると、化合物（１）及びその塩は、後述する外用剤の成分として用いる場合、外用剤への配合が容易であり、取り扱い性に優れる。

＜化合物（１）の製造方法＞
化合物（１）は、例えば、以下に示す方法１及び方法２の２とおりの方法で製造できる。
方法１は、下記一般式（１ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ）」と略記することがある）と、下記一般式（１ｂ^１）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ^１）」と略記することがある）とを反応させて、下記一般式（１^０１）−１で表される化合物（以下、「化合物（１^０１）−１」と略記することがある）、下記一般式（１^０１）−２で表される化合物（以下、「化合物（１^０１）−２」と略記することがある）及び下記一般式（１^０１）−３で表される化合物（以下、「化合物（１^０１）−３」と略記することがある）からなる群より選ばれる１種以上の化合物を得る工程（以下、「化合物（１^０）製造工程」と略記することがある）を有する製造方法である。以下、本明細書においては、化合物（１^０１）−１、化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０１）−３を包括して、「化合物（１^０）」と記載することがある。

（式中、Ｒ^０１は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基であり；Ｘは脱離基であり；Ｍは価数がｐのカチオンであり；ｐは１以上の整数である。）

方法１は、化合物（１ａ）と反応させる化合物を１種のみ用いる方法である。
方法１で得られる可能性がある上記の化合物のうち、化合物（１^０１）−１は、化合物（１）−１の中でも、Ｒ^１１及びＲ^２１が同一である化合物に相当する。そして、化合物（１^０１）−２は化合物（１）−２に相当し、化合物（１^０１）−３は化合物（１）−３に相当する。

方法２は、化合物（１ａ）と反応させる化合物として、化合物（１ｂ^１）に加えて、下記一般式（１ｂ^２）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ^２）」と略記することがある）を用いる点で、方法１と相違する。方法２は、この点以外は、方法１と同じであり、得られる可能性がある化合物は、上述の化合物（１^０１）−１、化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０１）−３以外に、さらに、下記一般式（１^０２）−１で表される化合物（以下、「化合物（１^０２）−１」と略記することがある）、下記一般式（１^０２）−２で表される化合物（以下、「化合物（１^０２）−２」と略記することがある）、下記一般式（１^０２）−３で表される化合物（以下、「化合物（１^０２）−３」と略記することがある）、下記一般式（１^０３）−１で表される化合物（以下、「化合物（１^０３）−１」と略記することがある）及び下記一般式（１^０３）−２で表される化合物（以下、「化合物（１^０３）−２」と略記することがある）がある。

すなわち、方法２は、化合物（１ａ）と、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）のいずれか一方又は両方とを反応させて、化合物（１^０１）−１、化合物（１^０１）−２、化合物（１^０１）−３、化合物（１^０２）−１、化合物（１^０２）−２、化合物（１^０２）−３、化合物（１^０３）−１及び化合物（１^０３）−２からなる群より選ばれる１種以上の化合物を得る工程（以下、方法１の場合と同様に「化合物（１^０）製造工程」と略記することがある）を有する製造方法である。以下、本明細書においては、化合物（１^０１）−１、化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０１）−３と同様に、化合物（１^０２）−１、化合物（１^０２）−２、化合物（１^０２）−３、化合物（１^０３）−１及び化合物（１^０３）−２を包括して、「化合物（１^０）」と記載することがある。また、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）を包括して、「化合物（１ｂ）」と記載することがある。

（式中、Ｒ^０２は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基であり、Ｒ^０１とは互いに異なり；Ｒ^０１、Ｘ、Ｍ及びｐは前記と同じである。）

Ｒ^０１及びＲ^０２は同一ではなく、方法２は、化合物（１ａ）と反応させる化合物を２種用いる方法である。
方法２で得られる可能性がある上記の化合物のうち、化合物（１^０１）−１及び化合物（１^０２）−１は、化合物（１）−１の中でも、Ｒ^１１及びＲ^２１が同一である化合物に相当する。また、化合物（１^０３）−１及び化合物（１^０３）−２は、化合物（１）−１の中でも、Ｒ^１１及びＲ^２１が互いに異なる化合物に相当する。そして、化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０２）−２は、化合物（１）−２に相当し、化合物（１^０１）−３及び化合物（１^０２）−３は、化合物（１）−３に相当する。

このように、化合物（１^０）は化合物（１）と同じものであり、ここでは、便宜上、これらを別々の表記としている。

方法１及び方法２は、化合物（１ａ）と反応させる化合物の種類の数が異なる点以外は、同じ方法である。以下、より詳細に説明する。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程では、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを反応させる、すなわち水酸基のアシル化反応を行う。
化合物（１ａ）は、カルボキシラートアニオンがカチオンであるＭと共に塩を形成したものである。
式中、Ｍは価数がｐのカチオンであり、ｐは１以上の整数である。
Ｍとしては、先に説明した、化合物（１）がアニオンとなったものと共に塩を形成するカチオンと同様のものが挙げられ、無機カチオンであることが好ましい。
ｐは、１又は２であることが好ましい。

化合物（１ｂ）（化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２））は、アシル化剤である。
式中、Ｒ^０１及びＲ^０２は、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基であり、前記一般式（１）−１〜（１）−３中のＲ^１１及びＲ^２１と同じものである。ただし、Ｒ^０１及びＲ^０２とは互いに異なる。
また、式中、Ｘは脱離基である。前記脱離基は、公知のものでよく、好ましいものとしては、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のアルコキシ基；メチルカルボニルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）において、Ｘは同一でもよいし、異なっていてもよい。
化合物（１ｂ）の使用量（方法２の場合は、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の総使用量）は特に限定されず、後述するように、目的とする化合物（１^０）の種類に応じて適宜調節することが好ましい。そして、方法２の場合、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の使用量の比率は、目的とする化合物（１^０）の種類に応じて適宜調節すればよい。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程の反応では、化合物（１ａ）は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、任意に選択できる。
本工程では、化合物（１ａ）を何種用いても、得られる化合物（１^０）は、通常同じ組み合わせとなる。したがって、化合物（１ａ）は通常１種を用いれば十分である。ただし、後述するように、本工程後に化合物（１^０）をその塩として取り出す場合には、化合物（１ａ）を何種用いるかによって、得られる化合物（１^０）の塩は組み合わせが変化する可能性がある。
なお、ここでは、方法２として化合物（１ｂ）を２種（化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２））併用する場合について説明したが、必要であれば、化合物（１ｂ）を３種以上併用してもよい。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程での反応は、溶媒を用いて行うことが好ましい。
前記溶媒は、反応を妨げるものでない限り特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル（エーテル結合を有する化合物）等が挙げられる。
溶媒は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して混合溶媒としてもよく、２種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
溶媒の使用量は特に限定されず、使用原料の溶解性や、反応液の撹拌性等を考慮して、適宜選択すればよいが、例えば、反応開始時の化合物（１ａ）の濃度が１０〜２００ｍＭとなるような使用量とすることができる。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程での反応は、塩基を用いて行うことが好ましい。
前記塩基は、無機塩基及び有機塩基のいずれでもよく、目的に応じて適宜選択できるが、有機塩基であることが好ましい。
前記無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
前記有機塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
塩基は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
塩基の使用量は、特に限定されないが、化合物（１ｂ）の使用量（方法２の場合は、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の総使用量）に対して、１〜６倍モル量であることが好ましく、１〜４倍モル量であることがより好ましい。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程での反応は、触媒を用いて行ってもよい。
前記触媒は特に限定されず、目的に応じて適宜選択できるが、好ましいものとしては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。
触媒は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できるが、通常は１種のみで十分である。
触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物（１ｂ）の使用量（方法２の場合は、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の総使用量）に対して、０．０１〜０．３倍モル量であることが好ましく、０．０１〜０．１倍モル量であることがより好ましい。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程での反応条件は、反応が良好に進行するように適宜調節することが好ましい。ただし、通常は、反応温度は１５〜８０℃であることが好ましく、２０〜６０℃であることがより好ましい。また、反応時間は０．５〜３６時間であることが好ましく、０．５〜２４時間であることがより好ましい。

方法１及び方法２における化合物（１^０）製造工程では、反応終了後、必要に応じて公知の手法によって後処理を行い、目的物である化合物（１^０）を公知の手法によって取り出すことができる。すなわち、反応終了後、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１^０）を取り出すことができる。また、取り出した化合物（１^０）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
化合物（１^０）は、反応終了後に必要に応じて後処理を行った後、取り出すことなく、目的とする用途に引き続き用いてもよい。
化合物（１^０）は、例えば、得られた反応生成物を取り出す直前又は目的とする用途への使用の直前の工程で、酸性条件下におくことで、容易に得られる。

得られた化合物（１^０）は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）、紫外・可視分光法（ＵＶ−ＶＩＳ吸収スペクトル）等、公知の手法で構造を確認できる。

化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）は、いずれも市販品を用いてもよいし、公知の方法に従って製造したものを用いてもよい。
例えば、化合物（１ａ）は、化合物（１）においてＲ^１及びＲ^２が共に水素原子で置換された化合物と、Ｍ及び水酸化物イオンで形成された水酸化物と、を反応させることで得られる。反応終了後は、化合物（１^０）の場合と同様の方法で化合物（１ａ）を取り出して、又は取り出さずに化合物（１ａ）の溶液若しくは分散液等の状態で、化合物（１^０）製造工程で用いればよい。

上記の製造方法では、反応時に化合物（１^０）として、２種以上のものが生成し得る。したがって、反応でこれら化合物（１^０）の混合物が生成した場合には、必要に応じて、例えば、上述の精製方法を１回以上適用することで、目的とする化合物（１^０）を分離できる。

上記の製造方法では、反応条件を調節することで、２種以上の化合物（１^０）のうち、いずれかの生成率を向上させることも可能である。
反応対象である化合物（１ａ）中の２個の水酸基のうち、分子の末端に存在する水酸基は、カルボニル基の隣の炭素原子に結合している水酸基よりも、本工程での反応性が高い。したがって、通常は、同じ反応条件で最も生成し易いのは化合物（１^０１）−３及び化合物（１^０２）−３であり、次に生成し易いのは化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０２）−２であり、最も生成しにくいのは化合物（１^０１）−１、化合物（１^０２）−１、化合物（１^０３）−１及び化合物（１^０３）−２である。そこで、この反応性の違いを考慮して反応条件を調節し、目的とする化合物（１^０）の収率を向上させることが可能である。

例えば、方法１の場合、化合物（１^０１）−１は、化合物（１ａ）中の水酸基の量に対する化合物（１ｂ）の使用量を、好ましくは２〜６倍モル量、より好ましくは３〜５倍モル量として、化合物（１ｂ）の使用量を多めにすることで、生成率及び収率を向上させることができる。
また、方法１の場合、化合物（１^０１）−２及び化合物（１^０１）−３は、化合物（１ａ）中の水酸基の量に対する化合物（１ｂ）の使用量を、好ましくは１〜３倍モル量、より好ましくは１．５〜２．５倍モル量として、化合物（１ｂ）の使用量を少なめにすることで、生成率及び収率を向上させることができる。
方法２の場合も、同様に化合物（１ｂ）の使用量（化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の総使用量）を調節することで、又は、化合物（１ｂ^１）及び化合物（１ｂ^２）の使用量の比率を調節することで、特定の化合物（１^０）の生成率及び収率を向上させることができる。

＜化合物の塩の製造方法＞
化合物（１）の塩は、例えば、上述の化合物（１）（化合物（１^０））の製造方法において、取り出す直前の反応生成物を過剰量の酸又は塩基で処理することにより、製造できる。
また、化合物（１）の塩は、取り出した化合物（１）（化合物（１^０））を、過剰量の酸又は塩基で処理することによっても製造できる。
いずれの場合も、化合物（１）の塩は、化合物（１）の場合と同じ方法で取り出せる。

＜皮膚外用剤、化粧料＞
本発明に係る皮膚外用剤は、前記化合物（１）又はその塩を含有する。
前記皮膚外用剤は、化合物（１）等の皮膚親和性、経皮吸収性が高く、皮膚への浸透性が高い。したがって、前記皮膚外用剤は、パントテン酸の欠乏症状の改善効果が高く、例えば、皮脂制御剤、肌のターンオーバーの正常化剤、抗炎症剤、抗アクネ剤、抗肌荒れ剤、白髪抑制剤、養毛外用剤、アンチエイジング剤等の有効成分として有用である。
また、本発明に係る化粧料は、前記皮膚外用剤を含有する。すなわち、前記皮膚外用剤は、化粧料として用いることもできる。

前記皮膚外用剤及び化粧料の種類としては、例えば、シャンプー、オイルシャンプー、クリームシャンプー、コンディショニングシャンプー、ふけ用シャンプー、ヘアカラー用シャンプー、リンス一体型シャンプー、リンス、トリートメント、ヘアパック、ヘアフォーム、ヘアムース、ヘアスプレー、ヘアミスト、ヘアワックス、ヘアジェル、ウォーターグリース、セットローション、カラーローション、ヘアトニック、ヘアリキッド、ポマード、チック、ヘアクリーム、ヘアブロー、枝毛コート、ヘアオイル、パーマネントウェーブ用剤、ストレートパーマ剤、酸化染毛剤、ヘアブリーチ、ヘアカラープレトリートメント、ヘアカラーアフタートリートメント、パーマプレトリートメント、パーマアフタートリートメント、ヘアマニキュア、育毛剤等の毛髪用化粧料；洗顔料、クレンジングフォーム、洗粉、洗顔パウダー、クレンジングクリーム、クレンジングミルク、クレンジングローション、クレンジングジェル、クレンジングオイル、クレンジングマスク、化粧水、柔軟化粧水、収れん化粧水、洗浄用化粧水、多層式化粧水、乳液、エモリエントローション、モイスチャーローション、ミルキィーローション、ナリシングローション、ナリシングミルク、スキンモイスチャー、モイスチャーエマルション、マッサージローション、クレンジングローション、プロテクトエマルション、サンプロテクト、サンプロテクター、ＵＶケアミルク、サンスクリーン、メーキャップローション、角質スムーザー、エルボーローション、ハンドローション、ボディローション、クリーム、エモリエントクリーム、栄養クリーム、ナリシングクリーム、バニシングクリーム、モイスチャークリーム、ナイトクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メーキャップクリーム、ベースクリーム、プレメーキャップクリーム、サンスクリーンクリーム、サンタンクリーム、除毛クリーム、デオドラントクリーム、シェービングクリーム、角質軟化クリーム、ジェル、クレンジングジェル、モイスチャージェル、石鹸、化粧石鹸、透明石鹸、薬用石鹸、液状石鹸、ひげそり石鹸、合成化粧石鹸、パック、マスク、ピールオフパック、粉末パック、ウォッシングパック、オイルパック、クレンジングマスク、エッセンス、保湿エッセンス、美白エッセンス、紫外線防止エッセンス、リポソーム美容液、リポソーム化粧水等の基礎化粧料；白粉・打粉類、ファンデーション類、化粧下地、口紅類、リップグロス、頬紅類、アイライナー、マスカラ、アイシャドー、眉墨、アイブロー、ネイルエナメル、エナメルリムーバー、ネイルトリートメント等のメーキャップ化粧料；香水、パフューム、パルファム、オードパルファム、オードトワレ、オーデコロン、練香水、芳香パウダー、香水石鹸、ボディローション、バスオイル等の芳香化粧料；ボディシャンプー、ボディ洗浄料、ボディーパウダー、デオドラントローション、デオドラントパウダー、デオドラントスプレー、デオドラントスティック、防臭化粧料、脱色剤、脱毛・除毛剤、浴用剤、虫よけスプレー、インセクトリペラー等のボディ化粧料；軟膏剤、貼付剤、ローション剤、リニメント剤、液状塗布剤等が挙げられる。

前記皮膚外用剤及び化粧料の剤型としては、例えば、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｗ／Ｏ）型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型等の乳化型；乳化高分子型；油性；固形；液状；練状；スティック状；揮発性油型；粉状；ゼリー状；ジェル状；ペースト状；クリーム状；シート状；フィルム状；ミスト状；スプレー型；多層状；泡状；フレーク状等が挙げられる。

前記皮膚外用剤及び化粧料は、必須成分として化合物（１）及びその塩からなる群より選ばれる１種以上を含有していればよく、化合物（１）を含有し、化合物（１）の塩を含有していないものでもよいし、化合物（１）の塩を含有し、化合物（１）を含有していないものでもよく、化合物（１）及び化合物（１）の塩を共に含有するものでもよい。
前記皮膚外用剤が含有する化合物（１）は、１種のみでもよいし、２種以上でもよく、２種以上である場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
同様に、前記皮膚外用剤が含有する化合物（１）の塩は、１種のみでもよいし、２種以上でもよく、２種以上である場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。

前記皮膚外用剤及び化粧料は、既存の原料規格書又は公定書に記載された原料を一般的な濃度、例えば、皮膚外用剤又は化粧料の全体量に対して１００ｐｐｍ〜９０質量％含有していてもよい。上記の原料としては、例えば、第十四改正日本薬局方（財団法人日本公定書協会編集、株式会社じほう発行、２００１年４月）、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書教会編、薬事日報社発行、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ２００２ Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．１〜４，ｂｙ ＣＴＦＡ、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ発行、平成３年）等に記載されたものが挙げられる。

前記皮膚外用剤は、前記必須成分以外に、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤に通常用いられる成分、例えば、皮膚外用剤として薬学的に許容される担体、添加剤等を含有してもよい。
このような成分としては、例えば、水や、特開２０１２−２３６８００号公報の段落００１８〜００５０に記載されている、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、美白剤、精油類、テルペン類、香料等が挙げられる。
薬学的に許容される担体は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。

本発明に係る化粧料は、皮膚外用剤の含有成分として挙げた上記の成分以外に、常法に従って、当該分野で公知の任意成分を含有していてもよい。
任意成分は特に限定されず、目的に応じて適宜選択できる。
任意成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
前記化粧料の任意成分の含有量も特に限定されず、目的に応じて適宜調節すればよい。

本発明に係る皮膚外用剤及び化粧料は、前記化合物（１）及びその塩の総含有量（必須成分の含有量）が、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．０５〜１２質量％であることがより好ましく、０．１〜１０質量％であることが特に好ましい。化合物（１）及びその塩の総含有量が前記下限値以上であることで、化合物（１）及びその塩が皮膚へ速やかに移行し、外用剤又は化粧料としてより優れた効能が得られる。また、化合物（１）及びその塩の総含有量が前記上限値以下であることで、これらの成分の過剰使用が抑制される。

本発明に係る皮膚外用剤の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の投与量（化合物（１）及びその塩の総投与量）が０．４〜４００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。
前記皮膚外用剤は、所定量を１日に１回又は複数回に分けて投与される。

本発明に係る化粧料の使用量も、対象者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の使用量（化合物（１）及びその塩の総使用量）が０．４〜４００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。
前記化粧料も、所定量を１日に１回又は複数回に分けて使用される。

化合物（１）及びその塩は、上述のようにパントテン酸の欠乏症状の改善効果が高い。したがって、本発明に係る皮膚外用剤を用いる際の有効成分の投与量は、従来の皮膚外用剤でのパントテン酸の欠乏症状を改善する有効成分の投与量よりも、低減することが可能である。
同様に、本発明に係る化粧料を用いる際の有効成分の使用量も、従来の化粧料でのパントテン酸の欠乏症状を改善する有効成分の使用量よりも、低減することが可能である。

前記皮膚外用剤及び化粧料は、化合物（１）又はその塩、及び必要に応じてこれら以外の成分（薬学的に許容される担体、前記その他の成分）等、目的物を構成するのに必要な各成分を配合し、製剤化することで製造できる。
前記皮膚外用剤及び化粧料は、配合成分が異なる点以外は、公知の皮膚外用剤及び化粧料と同様の方法で製造できる。

＜食品添加剤＞
本発明に係る食品添加剤は、前記化合物（１）又はその塩を含有する。
前記食品添加剤は、化合物（１）等の体内吸収性が高いので、前記皮膚外用剤及び化粧料の場合と同様に、パントテン酸の欠乏症状の改善効果に顕著に優れる。

前記食品添加剤の剤型としては、公知の食品添加剤と同様に、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。

前記食品添加剤は、前記皮膚外用剤及び化粧料の場合と同様に、必須成分として化合物（１）及びその塩からなる群より選ばれる１種以上を含有していればよく、化合物（１）を含有し、化合物（１）の塩を含有していないものでもよいし、化合物（１）の塩を含有し、化合物（１）を含有していないものでもよく、化合物（１）及び化合物（１）の塩を共に含有するものでもよい。
前記食品添加剤が含有する化合物（１）は、１種のみでもよいし、２種以上でもよく、２種以上である場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
同様に、前記食品添加剤が含有する化合物（１）の塩は、１種のみでもよいし、２種以上でもよく、２種以上である場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。

前記食品添加剤は、前記必須成分以外に、常法にしたがって、当該分野で公知の任意成分を含有していてもよい。
任意成分は特に限定されず、目的に応じて適宜選択できる。
任意成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択できる。
前記食品添加剤の任意成分の含有量も特に限定されず、目的に応じて適宜調節すればよい。

前記食品添加剤の化合物（１）及びその塩の総含有量（必須成分の含有量）は、特に限定されず、目的に応じて適宜調節すればよいが、通常は０．００１〜０．１質量％であることが好ましい。

本発明に係る食品添加剤の使用量は、目的によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の摂取量（化合物（１）及びその塩の総摂取量）が１０〜１０００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。

前記食品添加剤は、配合成分が異なる点以外は、公知の食品添加剤と同様の方法で製造できる。

以下、具体的実施例により、本発明についてより詳細に説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に、何ら限定されない。なお、以下において、濃度の単位「Ｍ」は「ｍｏｌ／Ｌ」を、「ｍＭ」は「ｍｍｏｌ／Ｌ」を、それぞれ意味する。

以下の各実施例及び参考例においては、目的物の定量は、下記条件（分析条件１）でのＨＰＬＣ分析により行った。
（ＨＰＬＣ分析条件１）
カラム：昭和電工社製「Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ ５Ｃ８ ４Ｅ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）」を２本連結して用いた。
溶離液：Ｈ_３ＰＯ_４，ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（Ｈ_３ＰＯ_４濃度：１５ｍＭ、ＫＨ_２ＰＯ_４濃度：１５ｍＭ）／アセトニトリル＝ ３０／７０（体積比）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（波長２１０ｎｍ）及びＲＩ
サンプル注入量：２０μＬ

また、以下の各実施例及び参考例においては、目的物の同定は、ＮＭＲの測定により行った。ＮＭＲの測定は、測定対象の試料約２０ｍｇを重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）約６００ｍｇに溶解させて得られた溶液と、測定装置としてＢｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ社製「Ａｖａｎｃｅ−５００」とを用いて行った。

また、以下の比較例１においては、パントテン酸ナトリウムの定量は、下記条件（分析条件２）でのＨＰＬＣ分析により行った。
（ＨＰＬＣ分析条件２）
カラム：昭和電工社製「Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標） Ｒｓｐａｋ（商標） ＮＮ−８１４（８．０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）」を２本連結して用いた。
溶離液：０．１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（波長２１０ｎｍ）及びＲＩ
サンプル注入量：２０μＬ

＜化合物の製造＞
［実施例１］
以下の手順により、下記式（１）−３０１で表される化合物（一般式（１）において、Ｒ^１が水素原子、Ｒ^２が直鎖状のヘキサデカノイル基である化合物、以下、「化合物（１）−３０１」と略記する）を製造した。

パントテン酸カルシウム（東京化成工業社製、１９．１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（和光純薬工業社製、１９．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（和光純薬工業社製、０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（和光純薬工業社製、５６０ｍＬ）に加えて撹拌し、得られた白色懸濁液に対して、アシル化剤としてパルミトイルクロリド（東京化成工業社製、２２．６ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で３時間かけて滴下し、滴下終了後さらに室温で３．５時間撹拌した。この時点で反応液を一部サンプリングし、ＨＰＬＣで分析し、定量したところ、目的物である化合物（１）−３０１の収率は２０．７％であった。
反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、減圧濃縮でＴＨＦを留去後、濃縮液を分液ロートに移し、ジクロロメタン（和光純薬工業製、４００ｍＬ）を加えたところ、水層がエマルジョン化した。ここに２Ｎ塩酸を加えて、水層のｐＨを３に調整することでエマルジョンを解消し、０．０１Ｎ塩酸（４００ｍＬ）で２回、水（２００ｍＬ）で２回、この順で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮でジクロロメタンを留去し、真空乾燥させることで、粗生成物である白色固体（３２．３ｇ）を得た。
得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４（体積比））により精製して、目的物である化合物（１）−３０１（ＩＵＰＡＣ名：３−［Ｎ−（４−ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｙｌｏｘｙ−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を白色固体として得た（収量３．４７ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）、単離収率９．５％）。
得られた生成物が化合物（１）−３０１であることは、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により確認し、ＨＰＬＣ分析（ＲＩ検出器）データから面積百分率法により、化合物（１）−３０１の純度を９６％と特定した。
得られた化合物（１）−３０１のＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．５６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．３４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２），１．３０−１．２４（ｍ，２４Ｈ，（ＣＨ_２）_１２），１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７６．０（ＣＯＯＨ），１７４．８，１７２．７（Ｃ＝Ｏ），７５．０（ＣＨＯ），７０．３（ＣＨ_２Ｏ），３８．７（Ｃ（ＣＨ_３）_２），３４．７， ３４．４， ３３．９， ３１．９， ２９．７， ２９．７， ２９．６， ２９．５， ２９．４， ２９．３， ２９．２， ２５．０， ２２．７（ＣＨ_２），２１．４， １９．８（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１４．１（ＣＨ_２ＣＨ_３）

［実施例２］
以下の手順により、下記式（１）−３０２で表される化合物（一般式（１）において、Ｒ^１が水素原子、Ｒ^２が分岐鎖状の２−ヘキシルデカノイル基である化合物、以下、「化合物（１）−３０２」と略記する）を製造した。

アシル化剤として、パルミトイルクロリドに代えて２−ヘキシルデカノイルクロリド（日本精化社製）を用い、反応温度を室温に代えて５０℃とした点以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応液を一部サンプリングし、ＨＰＬＣで分析し、定量したところ、目的物である化合物（１）−３０２の収率は１３．４％であった。以下、実施例１と同様の方法で反応液の後処理、粗生成物の取り出し、及びカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことで、目的物である化合物（１）−３０２（ＩＵＰＡＣ名：３−［Ｎ−（４−（２−ｈｅｘｙｌｄｅｃａｎｏｙｌ）ｏｘｙ−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を淡黄色油状物として得た（収量２．７４ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）、単離収率７．５％）。
得られた生成物が化合物（１）−３０２であることは、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により確認し、ＨＰＬＣ分析（ＲＩ検出器）データから面積百分率法により、化合物（１）−３０２の純度を９８％と特定した。
得られた化合物（１）−３０２のＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．５５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨ），１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ（ＣＨ_２）_２），１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ（ＣＨ_２）_２），１．３１−１．２２（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ_２），１．０６（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．８７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７７．５（ＣＯＯＨ），１７５．９， １７２．８（Ｃ＝Ｏ），７５．３（ＣＨＯ）， ７０．４（ＣＨ_２Ｏ），４５．９（ＣＯＣＨ），３８．７（Ｃ（ＣＨ_３）_２），３４．７， ３３．９， ３２．３， ３２．３， ３１．９， ３１．７， ２９．６， ２９．４， ２９．３， ２９．２， ２７．５， ２７．４， ２２．７， ２２．６（ＣＨ_２），２１．４， １９．７（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１４．１， １４．１（ＣＨ_２ＣＨ_３）

［参考例１］
以下の手順により、下記式（９）−１０１で表される化合物（以下、「化合物（９）−１０１」と略記する）を製造した。

アシル化剤として、パルミトイルクロリドに代えてデカノイルクロリド（東京化成工業社製）を用いた点以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応液を一部サンプリングし、ＨＰＬＣで分析し、定量したところ、目的物である（９）−１０１の収率は２４．４％であった。以下、実施例１と同様の方法で反応液の後処理、粗生成物の取り出し、及びカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことで、目的物である化合物（９）−１０１（ＩＵＰＡＣ名：３−［Ｎ−（４−ｄｅｃａｎｏｙｌｏｘｙ−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を白色固体として得た（収量３．４１ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）、単離収率１１．４％）。
得られた生成物が化合物（９）−１０１であることは、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により確認し、ＨＰＬＣ分析（ＲＩ検出器）データから面積百分率法により、化合物（９）−１０１の純度を９８％と特定した。
得られた化合物（９）−１０１のＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃｙｌＯＣＨ_２），３．５６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２），１．３２−１．２２（ｍ，１２Ｈ，（ＣＨ_２）_６），１．０４（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７６．２（ＣＯＯＨ），１７４．９， １７２．５（Ｃ＝Ｏ），７５．２（ＣＨＯ），７０．１（ＣＨ_２Ｏ），３８．７（Ｃ（ＣＨ_３）_２），３４．７， ３４．４， ３３．９， ３１．９， ２９．７， ２９．６， ２９．５， ２９．２， ２５．０， ２２．７（ＣＨ_２），２１．４， １９．９（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１４．２（ＣＨ_２ＣＨ_３）

＜皮膚浸透性試験＞
化合物（１）−３０１、化合物（１）−３０２、化合物（９）−１０１及びパントテン酸ナトリウム（東京化成工業社製、下記式で表される化合物）を、それぞれダルベッコＰＢＳ（−）に溶解させて、濃度が０．２質量％の溶液とし、そのｐＨを水酸化ナトリウム水溶液又は塩酸を用いて７．４に調整して、試料溶液とした。
ＰＢＳ溶液（１ｍＬ）を入れた６ウェルプレートに、三次元培養ヒト皮膚モデル（クラボウ社製「ＥＰＩ−６０６Ｘ」）をその下部が浸るようにセットして、３７℃、二酸化炭素濃度５％の条件でインキュベーター中において３０分間静置した。次いで、ＰＢＳ溶液をＨＢＳＳ（−）溶液（１ｍＬ）に置換し（以下、これを「レシーバー液」と称する）、上記で得られた試料溶液（７００μＬ）を皮膚モデルに添加して、３７℃、二酸化炭素濃度５％の条件でインキュベーター中において静置した。

２４時間静置後、ピペットを用いて皮膚モデル上の試料溶液を除去した後、皮膚モデルをウェルから取り出し、ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した。次いで、皮膚モデルの切片を切り出し、２ｍＬチューブに入れた。このチューブにメタノール（１ｍＬ）とステンレスビーズ（ＴＯＭＹ社製、直径５．５ｍｍ）を加え、ＭＵＬＴＩ ＢＥＡＤＳ ＳＨＯＣＫＥＲ（安井器械社製）を用いて、２０００ｒｐｍ、１０秒、１０回の条件で前記切片を破砕した。
破砕後、得られた溶液を２ｍＬエッペンチューブに移し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清をフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過し、皮膚モデル抽出液を得た。

次いで、皮膚モデル抽出液及びレシーバー液中の、化合物（１）−３０１、化合物（１）−３０２、化合物（９）−１０１及びパントテン酸ナトリウムを、その化合物（被験物質）ごとに上述のＨＰＬＣでの分析により定量し、これら定量値の合計値Ａ（μｇ）を算出した。そして、下記式（ｉ）により、皮膚モデルに添加した化合物（１）−３０１（実施例１）、化合物（１）−３０２（実施例２）、化合物（９）−１０１（参考例１）及びパントテン酸ナトリウム（比較例１）について、それぞれ皮膚モデルへの浸透率（％）を算出した。結果を表１に示す。
浸透率（％）＝（Ａ／１４００）×１００ ・・・・（ｉ）

上記結果から明らかなように、同じパントテン酸誘導体でも、水酸基がアシル化された化合物（１）−３０２、化合物（１）−３０１及び化合物（９）−１０１は、２個の水酸基をそのまま有するパントテン酸ナトリウムよりも浸透率が明らかに高かった。さらに、同じように水酸基がアシル化されていても、アシル基（Ｒ^２）の炭素数がより多い化合物（１）−３０２及び化合物（１）−３０１の方が、化合物（９）−１０１よりも浸透率が明らかに高かった。化合物（１）−３０２及び化合物（１）−３０１の浸透率は、ほぼ同等であり、化合物（１）のアシル基中の分岐鎖の有無は、浸透率にほとんど影響を与えなかった。
このように、本発明に係る化合物は、同じパントテン酸誘導体の中でも、浸透率が顕著に高く、皮膚外用剤の有効成分として極めて優れていることが示された。

本発明は、皮膚外用剤、化粧料及び食品添加剤に利用可能である。

Claims (11)

1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１１〜３０のアシル基であり、前記アシル基のカルボニル炭素に結合している炭化水素基は、飽和又は不飽和の炭化水素基であり、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は前記アシル基である。）
2. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１）−３で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   

   

   （式中、Ｒ^２１は、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１０〜２９の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）
3. 前記Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立に水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１４〜２０のアシル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. 前記Ｒ^２１が、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１５〜１７の飽和又は不飽和の炭化水素基である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
5. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（１）−３０１又は（１）−３０２で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   

   
6. 前記化合物の塩が、前記化合物がカチオンとなって無機アニオン若しくは有機アニオンと共に形成された塩、又は前記化合物がアニオンとなって無機カチオン若しくは有機カチオンと共に形成された塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
7. 前記化合物の塩が、前記化合物がカチオンとなって、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の飽和又は不飽和鎖状脂肪酸のアニオン、カルニチン及びその誘導体のアニオン、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、並びにアスコルビルリン酸及びその誘導体のアニオンからなる群より選ばれる１種以上のアニオンと共に形成された塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
8. 前記化合物の塩が、前記化合物がアニオンとなって、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン、及びカルニチン誘導体のカチオンからなる群より選ばれる１種以上のカチオンと共に形成された塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
9. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する皮膚外用剤。
10. 請求項９に記載の皮膚外用剤を含有する化粧料。
11. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する食品添加剤。