JPWO2015190378A1 - 安定なアダリムマブ水性製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明はヒスチジン緩衝液とリン酸緩衝液とを組み合わせて配合することにより安定なアダリムマブ水性製剤を提供する。ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液を配合することにより、アダリムマブの安定性を向上させることができる。
Description
本発明はアダリムマブを含む医薬組成物及び該医薬組成物の製造方法に関する。
ポリペプチドを有効成分とする医薬品(ポリペプチド医薬品)は、ポリペプチドの複雑な構造に起因して、製造過程や保存中に各種の化学的変化や凝集等の物理的変化を起こしやすい。これらの変化は薬理作用を低下させるだけでなく、免疫原性等、安全性にも大きな影響を与えることが一般的に知られている。
ポリペプチド医薬品の製剤化においては、有効成分として使用されるポリペプチドを安定に保存することができる製剤処方が必要である(Nat.Rev.Drug.Discov.、2005、4(4)、298−306(非特許文献1))。一般にポリペプチドの劣化としては、加水分解や脱アミド化、メチオニン酸化等、化学的修飾を伴う劣化(Int.J.Pharm.、1999、185、129−188(非特許文献2))と、凝集、切断化、変性等の物理的会合化に伴う劣化(Int.J.Pharm.、2005、289、1−30(非特許文献3))との2つが挙げられる。医薬品としての使用を企図する場合、保存期間中のこのような劣化を最小限にすることが求められる。その方法としては、剤形選択;溶液pHの最適化;緩衝液や塩、安定化剤の種類と濃度の最適化等が挙げられる。
関節リウマチ等の膠原病・自己免疫疾患の治療に用いられるポリペプチド(抗体)であるアダリムマブも、多くの他のポリペプチド同様、水性製剤とした際に温度、湿度、光等に起因して物理的、化学的変化を生じ、結果として活性が低下すると想定されている。
他方、ポリペプチド医薬品の多くは注射剤又は輸液剤として用いられるため、液体製剤として使用できる水性製剤は利便性に優れている。水性製剤においてポリペプチドの変性、凝集及び他の変化を回避するためには安定化剤等の添加剤を含有する必要がある。
ポリペプチドの安定化のために、糖類、アミノ酸類、水溶性高分子及び非イオン性界面活性剤、緩衝剤等が前記添加剤として使用されており、例えば、国際公開第2013/186230号(特許文献1)の実施例では、コハク酸緩衝液pH6.25、ヒスチジン緩衝液pH6.25、及び酢酸及びアルギニン緩衝液pH6.5が使用されている。また、国際公開第2014/039903号(特許文献2)の実施例では、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、酒石酸緩衝液(いずれもpH5.2)が使用されている。
アダリムマブは、アボット社より「ヒュミラ(登録商標)」として市販されている医薬組成物の有効成分であり、関節リウマチ・乾癬・クローン病等の自己免疫疾患の治療に用いられるヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体である。「ヒュミラ(登録商標)」は14.1mMリン酸−4.2mMクエン酸緩衝液中に、アダリムマブ約50mg/mL、NaCl 6.17mg/mL、マンニトール12mg/mL及びポリソルベート80 1mg/mLを含有し、pHが約5.2の水性液体製剤である。このため、一般にはアダリムマブはpH5.2において安定であると考えられている。
注射剤に配合されているクエン酸が疼痛の原因であることが知られている(Am J Kidne y Dis.、1993、Oct 22(4)、553−556(非特許文献4)、Clin Nephrol、1998、Jan 49(1)、41−44(非特許文献5))。「ヒュミラ(登録商標)」はクエン酸が配合されている上、pHが約5.2と比較的低いため、投与時の疼痛が生じると考えられる。
Nat.Rev.Drug.Discov.、2005、4(4)、298−306
Int.J.Pharm.、1999、185、129−188
Int.J.Pharm.、2005、289、1−30
Am J Kidney Dis.、1993、Oct 22(4)、553−556
Clin Nephrol、1998、Jan 49(1)、41−44
本発明の目的は、安定で利便性の高いアダリムマブ水性製剤を提供することである。
本発明者らは、上記の目的を達成するべく鋭意研究を行った結果、本発明に到達した。すなわち、本発明者らは、種々の緩衝液の中でも特定の緩衝液を組み合わせて用い、かつ、pHを特定の範囲内とすることによって、従来のものに比べて安定性に優れたアダリムマブ水性製剤となることを見出した。
より具体的には、本発明は、
(1)アダリムマブと、緩衝液としてヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液とを含み、かつ、pHが5.5〜6.1の水性液体製剤である医薬組成物。
(2)更に緩衝剤、賦形剤及び等張化剤のうちから選択される少なくとも一つの添加剤を含んでなる(1)に記載の医薬組成物。
(3)ヒスチジンの濃度が5mM〜50mMである(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)リン酸の濃度が1mM〜20mMである(1)〜(3)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(5)(1)〜(4)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が凍結されてなる凍結製剤である医薬組成物。
(6)(1)〜(4)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が予備充填滅菌注射器中に保存されている医薬製剤。
(7)(1)〜(5)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物及び(6)に記載の医薬製剤のうちの少なくとも1つと、前記医薬組成物の仕様説明書とを含むキット製剤である。
(1)アダリムマブと、緩衝液としてヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液とを含み、かつ、pHが5.5〜6.1の水性液体製剤である医薬組成物。
(2)更に緩衝剤、賦形剤及び等張化剤のうちから選択される少なくとも一つの添加剤を含んでなる(1)に記載の医薬組成物。
(3)ヒスチジンの濃度が5mM〜50mMである(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)リン酸の濃度が1mM〜20mMである(1)〜(3)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(5)(1)〜(4)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が凍結されてなる凍結製剤である医薬組成物。
(6)(1)〜(4)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が予備充填滅菌注射器中に保存されている医薬製剤。
(7)(1)〜(5)のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物及び(6)に記載の医薬製剤のうちの少なくとも1つと、前記医薬組成物の仕様説明書とを含むキット製剤である。
本発明の構成をとることにより水性製剤におけるアダリムマブの安定性を向上させることができる。これによりアダリムマブを含有する医薬組成物の安定性向上、薬理作用の低下防止が期待され、さらに免疫原性の低減等、安全性の向上も期待される。また、注射時の疼痛を軽減することができ、患者への負担を軽減できることが期待される。
本発明は、緩衝液としてヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液を配合することによって、ポリペプチドであるアダリムマブを含有する水性製剤(以下、場合により「アダリムマブ水性製剤」という)の安定化を図るものである。
本発明において「医薬組成物」とは、治療を要する患者に注射及び/又は投与するのに適するように調製されたペプチドを含む製剤(医薬製剤)を指すと理解される。該医薬組成物は、前記緩衝液の他、緩衝剤や等張化剤、賦形剤等を含んでいても良い。
本発明において「水性製剤」とは、前記医薬製剤のうち、水を溶媒として使用する製剤を指すと理解され、「アダリムマブ水性製剤」とは、少なくとも水及びアダリムマブを含有する製剤を指すと理解され、前記緩衝液の他、緩衝剤、等張化剤、賦形剤等の添加剤を含んでいても良い。また、本発明において「水性液体製剤」とは、前記水性製剤の形態うち、水を溶媒として使用する液体製剤を指すと理解され、「凍結製剤」とは、前記水性液体製剤が凍結されてなる製剤を指すと理解される。
本発明における「水性液体製剤」としては注射剤又は輸液剤として用いられることが好ましく、予備充填滅菌注射器等の注射器中や輸液パック中に保存されていることが好ましい。また、「凍結製剤」としては解凍後に注射剤又は輸液剤として用いられることが好ましい。
本発明における「キット製剤」とは、前記医薬組成物と前記医薬組成物の仕様説明書とを含む製剤を指すと理解され、前記医薬組成物としては、前記水性液体製剤や前記凍結製剤であって良い。
本発明の医薬組成物のpHは、5.5〜6.1である。本発明者らは、ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液を組み合わせることによって、従来のアダリムマブ水性製剤である「ヒュミラ(登録商標)」よりも優れた安定性が発揮され、これに加えて、pHを5.5〜6.1の範囲内とすることによって、保存中のアダリムマブ活性本体含有量の維持、及び/又は、前記活性本体以外の成分の増加抑制といった、アダリムマブの更なる安定性が発揮されることを見出した。
本発明において「緩衝液」とは、その酸塩基共役成分の作用により溶液のpHを許容される範囲に維持する溶液であり、緩衝液の例としてはヒスチジン緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び有機酸緩衝液等が挙げられる。本発明においては、前記緩衝液としてヒスチジン緩衝液とリン酸緩衝液とを組み合わせて使用するだけでなく、他の緩衝液、例えば、酢酸緩衝液等を更に組み合わせて使用しても良い。
本発明において「ヒスチジン緩衝液」とは、ヒスチジン、ヒスチジン塩及び前記ヒスチジン塩の水和物からなる群から選択される少なくとも二種(ヒスチジン塩を二種、或いは、ヒスチジン塩の水和物を二種も含む)から調製される緩衝液であって、前記ヒスチジン塩としてはヒスチジン塩酸塩等が挙げられる。また、本発明において「リン酸緩衝液」とは、リン酸、リン酸塩及び前記リン酸塩の水和物からなる群から選択される少なくとも二種(リン酸塩を二種、或いは、リン酸塩の水和物を二種も含む)から調製される緩衝液であって、前記リン酸塩としてはリン酸ナトリウムやリン酸カリウム等が挙げられる。
本発明において「緩衝剤」とは、pHを許容される範囲に維持する緩衝作用を有する化合物であって、好ましい緩衝剤は、前記ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液に含有されうるヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムに加えて、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、マレイン酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リンゴ酸、ホウ酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、アルギニン、アルギニン塩酸塩、トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン(トリス)及びジエタノールアミンからなる群から選択される少なくとも一つの緩衝剤であり、より好ましくはヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、及びリン酸ナトリウムである。
本発明において好ましい等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アルギニン、システイン、ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも一つの等張化剤であり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
本発明において好ましい賦形剤(excipient)は、ソルビトール、マンニトール、スクロース、キシリトール、トレハロース、グルコース、ラクトース、グリセロール、マルトース、イノシトール、牛血清アルブミン(BSA)、デキストラン、PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、プロリン、L−セリングルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、アラニン、リシン塩酸塩、サルコシン、γ−アミノ酪酸、ポリソルベート20、ポリソルベート80、SDS、ポリオキシエチレンコポリマー、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN−オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、CHAPS、スクロースモノラウレート及び2−O−β−マンノグリセレートからなる群から選択される少なくとも一つの賦形剤である。より好ましくは、ソルビトール、マンニトール、スクロース、キシリトールである。
本発明において「アダリムマブ」とは、「ヒュミラ(登録商標)」として市販されている医薬組成物の有効成分のヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体であるタンパク質、及び、これと医薬的に同等のタンパク質をいう。また、本発明におけるアダリムマブの「単量体」及び「モノマー」とは約148kDaの活性体タンパク質のことをいう。さらに、本発明における「活性本体」とは、アダリムマブの単量体を指し、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により確認できる単量体を指すと理解される。
本発明の医薬組成物は、アダリムマブと、水と、前記緩衝液として(及び必要に応じて前記緩衝剤として)配合されたヒスチジン及びリン酸とを含む。本発明の医薬組成物におけるヒスチジンの濃度は特に限定されないが、その下限値は好ましくは5mM、より好ましくは10mM、更に好ましくは15mM、特に好ましくは20mMであり、その上限値は好ましくは50mM、より好ましくは30mM、更に好ましくは25mM、特に好ましくは20mMである。また、本発明の医薬組成物におけるヒスチジンの濃度としては、5mM〜50mMであることが好ましく、10mM〜30mMであることがより好ましく、15mM〜25mMであることが更に好ましい。同様に、リン酸の濃度も特に限定されないが、その下限値は好ましくは1mM、より好ましくは3mM、更に好ましくは5mMであり、その上限値は好ましくは20mM、より好ましくは10mM、更に好ましくは5mMである。また、本発明の医薬組成物におけるリン酸の濃度としては、1mM〜20mMであることが好ましく、3mM〜10mMであることがより好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、グリシンを実質的に含まないことが好ましい。本発明において、グリシンを実質的に含まないとは、医薬組成物中のグリシンの含有量が6mM以下であることをいう。本発明においては、グリシンを含まなくとも、水性製剤におけるアダリムマブの安定性に優れる。
本発明を下記の実施例にて詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
(アダリムマブ水性製剤の調製1)
種々の緩衝液を配合した試料(アダリムマブ水性製剤)をそれぞれ調製した(表1)。これらの試料はアダリムマブ50mg/mL、NaCl 6.16mg/mL、マンニトール12mg/mL、ポリソルベート80 1mg/mL、及び表1に示す緩衝液を含有し、pHが5.2〜6.0の水溶液として調製した。また、リン酸緩衝液はリン酸二水素ナトリウム・2水和物及びリン酸水素二ナトリウム・12水和物から調製し、ヒスチジン緩衝液はヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩・1水和物から調製し、クエン酸緩衝液はクエン酸・1水和物及びクエン酸三ナトリウム・2水和物から調製し、表1に記載の組み合わせで、各緩衝液由来の酸成分(リン酸、クエン酸、ヒスチジン)のアダリムマブ水性製剤における濃度(終濃度)が表1に示す濃度となるように配合した。
種々の緩衝液を配合した試料(アダリムマブ水性製剤)をそれぞれ調製した(表1)。これらの試料はアダリムマブ50mg/mL、NaCl 6.16mg/mL、マンニトール12mg/mL、ポリソルベート80 1mg/mL、及び表1に示す緩衝液を含有し、pHが5.2〜6.0の水溶液として調製した。また、リン酸緩衝液はリン酸二水素ナトリウム・2水和物及びリン酸水素二ナトリウム・12水和物から調製し、ヒスチジン緩衝液はヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩・1水和物から調製し、クエン酸緩衝液はクエン酸・1水和物及びクエン酸三ナトリウム・2水和物から調製し、表1に記載の組み合わせで、各緩衝液由来の酸成分(リン酸、クエン酸、ヒスチジン)のアダリムマブ水性製剤における濃度(終濃度)が表1に示す濃度となるように配合した。
調製した試料を40℃で保存した後、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及びイオン交換クロマトグラフィー(IEC)により解析を行った。SECはカラム充填剤の細孔により、試料中の高分子量種(凝集体を含む)、単量体(モノマー:活性本体)及び低分子量種(切断体・分解物を含む)を分離する手法である。評価ではこの方法を用いて、各試料中での単量体の含有量(%単量体(%Monomer))を測定して評価した。
IECはタンパク質表面に露出されている電荷の特性にしたがって生体分子を分離する手法であり、本発明では陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて、アダリムマブの活性本体が脱アミド化された酸性化体(脱アミド体)の各試料中での含有量(%酸性化体(%Acidic))を測定して評価した。
保存後の各試料をSECにより解析した結果、40℃で1箇月間保存した後、ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液を配合し、かつ、pHが5.5〜6.1の範囲内にある処方F4〜F6では処方F1〜3よりも多くの単量体が残存していた。処方F1、処方F2及び処方F3の%単量体が98.55、98.72及び98.66であるのに対して、処方F4、処方F5及び処方F6では%単量体が98.94、98.97及び98.96と顕著に高く、処方F4〜F6は安定性に優れた製剤であった(図1)。
保存後の各試料をIECにより解析した結果、40℃で1箇月間保存した後、ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液を配合し、かつ、pHが5.5〜6.1の範囲内にある処方F4〜F6では処方F1〜3より酸性化体量が少なく、脱アミド体の生成が抑制されていることが確認された。処方F1、処方F2及び処方F3の%酸性化体が33.5、34.4及び32.6であるのに対して、処方F4、処方F5及び処方F6では%酸性化体が31.4、31.1及び31.0と低く、処方F4〜F6は安定性に優れた製剤であった(図2)。
また、処方F4〜F6の凍結融解試験として、−20℃における凍結及び室温における融解の凍結融解サイクル(Freeze−thaw cycle)を5サイクルまで繰り返し、サイクル毎にSECにより各試料中での凝集体の含有量を測定し、次式:
凝集体量の変化率={[各凍結融解サイクル後の試料における凝集体量(%)]/[凍結融解サイクルゼロの試料における凝集体量(%)]}×100
により、凍結融解前(凍結融解サイクルゼロの試料)に対する凝集体量の変化率(%Change in Aggregate)を求め、凍結融解に対する安定性を評価した。その結果、処方F4〜F6はいずれも凍結融解による明らかな凝集体の増加は認められず、極めて安定であった(図3)。
凝集体量の変化率={[各凍結融解サイクル後の試料における凝集体量(%)]/[凍結融解サイクルゼロの試料における凝集体量(%)]}×100
により、凍結融解前(凍結融解サイクルゼロの試料)に対する凝集体量の変化率(%Change in Aggregate)を求め、凍結融解に対する安定性を評価した。その結果、処方F4〜F6はいずれも凍結融解による明らかな凝集体の増加は認められず、極めて安定であった(図3)。
(アダリムマブ水性製剤の調製2)
種々の緩衝液を配合した試料(アダリムマブ水性製剤)をそれぞれ調製した(表2)。これらの試料はアダリムマブ50mg/mL、NaCl 6.16mg/mL、マンニトール12mg/mL、ポリソルベート80 1mg/mL、及び表2に示す緩衝液を含有し、pHが5.2〜5.5の水溶液として調製した。また、リン酸緩衝液及びヒスチジン緩衝液は上記アダリムマブ水性製剤の調製1と同様に調製し、酢酸緩衝液は酢酸及び酢酸ナトリウム・3水和物から調製し、表2に記載の組み合わせで、各緩衝液由来の酸成分(リン酸、ヒスチジン、酢酸)のアダリムマブ水性製剤における濃度(終濃度)が表2に示す濃度となるように配合した。
種々の緩衝液を配合した試料(アダリムマブ水性製剤)をそれぞれ調製した(表2)。これらの試料はアダリムマブ50mg/mL、NaCl 6.16mg/mL、マンニトール12mg/mL、ポリソルベート80 1mg/mL、及び表2に示す緩衝液を含有し、pHが5.2〜5.5の水溶液として調製した。また、リン酸緩衝液及びヒスチジン緩衝液は上記アダリムマブ水性製剤の調製1と同様に調製し、酢酸緩衝液は酢酸及び酢酸ナトリウム・3水和物から調製し、表2に記載の組み合わせで、各緩衝液由来の酸成分(リン酸、ヒスチジン、酢酸)のアダリムマブ水性製剤における濃度(終濃度)が表2に示す濃度となるように配合した。
調製した試料を40℃で1箇月間保存した後、アダリムマブ水性製剤の調製1と同様にSECによる解析及びIECによる解析を行った。結果を処方F1〜F6の結果と合わせて図1〜2に示す。図1〜2に示す結果から明らかなように、ヒスチジン緩衝液とリン酸緩衝液とを含有し、かつ、pHが5.2である処方8は「ヒュミラ(登録商標)」に相当するpH5.2の処方1と同等以上の単量体が残存していたが、ヒスチジン緩衝液とリン酸緩衝液とを含有し、かつ、pHが5.5〜6.1の範囲内にある処方F4〜F6では、同処方8よりも更に多くの単量体が残存しており、かつ、更に十分に酸性化体の生成が抑制されており、特に安定性に優れた製剤であることが確認された。
本発明はヒスチジン緩衝液とリン酸緩衝液とを組み合わせて使用することによって、アダリムマブの安定性が向上されることを示すものである。さらに、添加剤としてクエン酸を配合せず、製剤のpHを5.5〜6.1にすることによって、疼痛を軽減でき患者の負担を減らすことができると考えられる。本成果によって、安定で利便性の高いアダリムマブ水性製剤が提供可能となる。
Claims (7)
- アダリムマブと、緩衝液としてヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝液とを含み、かつ、pHが5.5〜6.1である水性液体製剤である医薬組成物。
- 更に緩衝剤、賦形剤及び等張化剤のうちから選択される少なくとも一つの添加剤を含んでなる請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒスチジンの濃度が5mM〜50mMである請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- リン酸の濃度が1mM〜20mMである請求項1〜3のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が凍結されてなる凍結製剤である医薬組成物。
- 請求項1〜4のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が予備充填滅菌注射器中に保存されている医薬製剤。
- 請求項1〜5のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物及び請求項6に記載の医薬製剤のうちの少なくとも1つと、前記医薬組成物の仕様説明書とを含むキット製剤。
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