WO2019203694A1 - Стабильные высококонцентрированные водные композиции ранибизумаба с пролонгированным действием - Google Patents
Стабильные высококонцентрированные водные композиции ранибизумаба с пролонгированным действием Download PDFInfo
- Publication number
- WO2019203694A1 WO2019203694A1 PCT/RU2019/050039 RU2019050039W WO2019203694A1 WO 2019203694 A1 WO2019203694 A1 WO 2019203694A1 RU 2019050039 W RU2019050039 W RU 2019050039W WO 2019203694 A1 WO2019203694 A1 WO 2019203694A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- concentration
- ranibizumab
- sodium
- Prior art date
Links
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 30
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 abstract description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 abstract description 2
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к проблеме создания стабильных высококонцентрированных водных композиций лекарственного препарата для интравитреальных инъекций, имеющих пролонгированное действие. Предложена стабильная водная фармацевтическая композиция, содержащая ранибизумаб в концентрации 100-300 мг/мл, что обеспечивает улучшенные фармакокинетические свойства препарата при интравитреальном введении. Препарат сохраняет стабильность в течение 5 лет при температуре +2-8ºС. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности, а именно, при создании лекарственного препарата для терапии влажной формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых (ВМД); снижения остроты зрения с диабетическим отеком макулы; снижения остроты зрения вследствие отека макулы, вызванного окклюзией вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей); снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.
Description
СТАБИЛЬНЫЕ ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ ВОДНЫЕ
КОМПОЗИЦИИ РАНИБИЗУМАБА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к проблеме создания стабильных высококонцентрированных водных композиций лекарственного препарата, имеющих пролонгированное действие. В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ранибизумаб в концентрации 100-300 мг\мл и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или эксципиент. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности, а именно, при создании лекарственного препарата для терапии влажной формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых (ВМД); снижения остроты зрения с диабетическим отеком макулы; снижения остроты зрения вследствие отека макулы, вызванного окклюзией вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей); снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.
В настоящее время при терапии вышеперечисленных заболеваний применяется препарат на основе рекомбинантного ранибизумаба «Луцентис®». Рекомендуемая доза данного препарата составляет 0,5 мг (0,05 мл) 1 раз в месяц в виде инъекции в стекловидное тело, минимальный курс составляет 3 инъекции в год, далее - по назначению врача. С целью улучшения качества жизни пациентов, снижения частоты проявления нежелательных явлений, связанных, в основном, с техникой проведения инъекции, авторы изобретения предложили для лечения использовать препарат, содержащий более концентрированную форму ранибизумаба, которая позволит снизить частоту инъекций. В качестве ключевого критерия приемлемости разрабатываемой фармацевтической композиции был избран AUC фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в стекловидном теле в течение всего времени наблюдения. AUC представляет собой площадь под кривой "концентрация— время" - площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат ( AUC = СО/Ке1). Величина ( AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами— объемом распределения, общим клиренсом. Для достижения необходимой
эффективности препарата значение AUC должно находиться на определенном уровне (точнее, превышать его). Чем выше AUC действующего вещества, тем реже можно вводить препарат пациенту. В то же время, AUC должно ограничиваться и каким-то максимальным значением, т.к. при его превышении препарат может оказывать системное влияние. Неизвестно также, сохранит ли белок жизнеспособность в течение предполагаемого длительного срока его экспозиции в стекловидном теле. Определение концентрации действующего вещества, необходимой для увеличения длительности действия препарата, при сохранении его безопасности и эффективности является нетривиальной задачей, исходя из современного уровня знаний. Дополнительной проблемой является сохранение стабильности высококонцентрированного препарата, в связи со склонностью белковых соединений образовывать различные комплексы между собой и с дополнительными веществами в составе композиции, переходить в агрегированное состояние и т.д.
Описание чертежей
Рис. 1. Концентрация ранибизумаба в стекловидном теле кроликов при введении различных доз белка (концентрация ранибизумаба в стекловидном теле, нМ/л по вертикальной оси; продолжительность наблюдения, дней по горизонтальной оси).
Рис. 2. Фармакокинетическая кривая препаратов ранибизумаба с различной концентрацией белка (концентрация ранибизумаба в плазме, нМ/л по вертикальной оси; продолжительность наблюдения, часов по горизонтальной оси)
Из уровня техники известны следующие решения для состава фармацевтической композиции ранибизумаба.
Решение 1 [Rainer Sigl. Pharmaceutical composition of an anti-VEGF antibody. US20160297877A1], защищающее фармацевтическую композицию для внутриглазного введения, содержащую буферообразующий компонент, неионный сурфактант, антитело против VEGF или его Fab-фрагмент, а также неорганическую соль. В формуле изобретения указывается концентрация ранибизумаба 10 мг/мл, в описании упоминается фармацевтическая композиция с концентрацией ранибизумаба от 1 до 100 мг/мл. Указанные концентрации антитела к VEGF не обеспечивают
достаточной пролонгации действия лекарственного препарата, что приводит к необходимости увеличения частоты приема препарата, что приводит к проявлению нежелательных местных эффектов, а также ухудшает качество жизни пациентов.
Решение 2 [Yatin R. Gokarn, Timothy J. Kamerzell, Megan Li, Mary Cromwell, Hong Liu. Antibody formulation. US9226961B2], защищающее широкий спектр фармацевтических композиций, содержащих в своем составе антитело в различных концентрациях (в том числе ранибизумаба), в качестве буферообразующего агента используется аргинин-ацетатный буферный раствор. Указанные фармацевтические композиции часто используются при производстве биофармацевтических препаратов, однако ключевым недостатком данных композиций является необходимость использования большого количества аргинина, обладающего высокой стоимостью, что приводит к снижению рентабельности процесса в целом.
Решение 3 [Rainer Sigl. Liquid formulation of a vegf antagonist. WO2017129685A1], защищающее фармацевтические композиции, содержащие в своем составе антагонисты VEGF в концентрации вплоть до 45 мг/мл. Как и в случае с решением 1, данная концентрация антагониста не обеспечивает достаточной пролонгации действия лекарственного препарата.
Решение 4 [Eric Furfine, Daniel Dix, Kenneth S. Graham, Kelly Frye. AU2012202859], защищающее фармацевтические композиции, содержащие в своем составе антагонисты VEGF, применяемые для внутриглазного введения, в концентрации вплоть до 100 мг/мл. Как и в случае с решениями 1, 3 данная концентрация антагониста не обеспечивает достаточной пролонгации действия лекарственного препарата.
Решение 5 [Byeong Seon Chang. Protein formulations containing amino acids. US20140127227A1], защищающее любые белковые композиции, содержащие аминокислоты. Патент включает композицию, содержащую ранибизумаб и одну или несколько аминокислот для его стабилизации, и одну или несколько аминокислот для снижения вязкости белкового раствора. В качестве примера авторы рассматривают влияние различных аминокислот на стабильность ранибизумаба при его концентрации 5 мг/мл; 7,5 мг/мл; 12,5 мг/мл. Приведенный анализ данных уровня техники указывает на отсутствие стабильных фармацевтических композиций,
содержащих ранибизумаб в концентрации более 100 мг/мл и обеспечивающих за счет этого лучшие фармакокинетические параметры лекарственного препарата.
Основными недостатками известных фармацевтических композиций ранибизумаба являются:
- недостаточная концентрация целевого белка, приводящая к необходимости частого применения препарата;
- сложность предлагаемых подходов для получения готовой лекарственной формы препарата ранибизумаба (лиофолизация), что усложняет процесс, а также приводит к его удорожанию;
- невозможность обеспечения долгосрочной стабильности препарата при номинальных температурах при использовании предлагаемых компонентных составов.
Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в получении препарата, введение которого обеспечивает более длительное, по сравнению с известными препаратами, поддержание действующей концентрации лекарственного препарата в стекловидном теле (AUC), при отсутствии видимых побочных токсических явлений. Дополнительным техническим результатом является выбор оптимального состава фармацевтической композиции, обеспечивающей стабильность композиции при ее длительном хранении.
Для достижения указанных технических результатов концентрация ранибизумаба в составе фармацевтической композиции должна находиться в пределах от 100 до 300 мг/мл. Высокая стабильность композиции при длительном хранении может быть обеспечена за счет введения в состав буфера дополнительных компонентов: антиоксидантов, регуляторов тоничности, уровня pH, стабилизирующих и буферообразующих агентов. Компоненты композиции не вступают в химическое взаимодействие друг с другом и могут быть использованы в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем и наполнителем. Под «фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или эксципиентом» понимается такой носитель, наполнитель или эксципиент, который не вызывает никаких нежелательных побочных эффектов у пациента, которому он вводится.
Заявляемая фармацевтическая композиция предназначена для интравитреального введения и может выпускаться в форме раствора для инъекций во флаконах или преднаполненных шприцах.
Разработка стабильного высококонцентрированного состава рекомбинантного ранибизумаба осуществлялась с учетом следующих критериев:
1) влияние на сохранность ключевых характеристик качества целевого белка;
2) совместимость компонентов ГЛФ между собой и первичной упаковкой;
3) технологичность приготовления.
Осуществление изобретения
Оптимальные значения pH
Авторы изобретения показали, что стабильность высококонцентрированного раствора ранибизумаба сильно зависит от значения pH буферного раствора. Для исследований была выбрана цитрат-фосфатная буферная система, обеспечивающая буферную емкость в значительном диапазоне pH. Были получены образцы рекомбинантного ранибизумаба (концентрация 100, 200, 300 мг/мл) в следующих буферных растворах:
25 мМ цитрата натрия, 25 мМ фосфата натрия, значение pH варьировало от 3,5 до 8,0 с интервалом 0,5 единиц.
Стабильность полученных образцов изучали методом ускоренного старения при 37°С в течение 28 дней (точки для анализа 0, 7, 14, 28 дней), анализировали содержание целевой мономерной формы методом ГФ ВЭЖХ. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты анализа образцов целевого белка при различном значении pH
Наилучшую стабильность целевой белок продемонстрировал при значении pH от 5,0 до 7,5 ед. По этой причине в качестве буферообразующих агентов могут быть рекомендованы: фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, трисгидроксиметиламинометан, L-гистидин или их сочетания.
Концентрация буферообразующих агентов
Вещества, которые добавляют для стабилизации pH (кислотности) продукта.
Авторами было показано, что концентрация буферообразующих агентов не оказывает значительного влияния на стабильность целевого белка. Концентрацию буферообразующих агентов варьировали от 1 до 250 мМ (при концентрации белка 100, 200, 300 мг/мл).
Стабильность полученных образцов изучали методом ускоренного старения при 37°С в течение 28 дней (временные точки для анализа - 0 и 28 дней), анализировали содержание целевой мономерной формы методом ГФ ВЭЖХ. Результаты представлены в таблицах 2, 3, 4, 5.
Таблица 2. Результаты анализа образцов целевого белка при различной концентрации фосфат- ионов (pH 7,0)
Таблица 3. Результаты анализа образцов целевого белка при различной концентрации ацетат-ионов (pH 5,0).
Таблица 4. Результаты анализа образцов целевого белка при различной концентрации цитрат- ионов (pH 5,5)
Таблица 5. Результаты анализа образцов целевого белка при различной концентрации гистидина (pH 5,5).
Рекомендованный диапазон концентраций буферообразующих агентов составляет от 1 до 250 мМ.
Выбор стабилизирующего агента
В качестве стабилизатора могут быть использованы аминокислоты или их комбинации, оказывающие комплексное стабилизирующее воздействие на белковые молекулы.
Авторами было показано, что аминокислоты оказывают стабилизирующее действие на высококонцентрированный препарат ранибизумаба. Концентрация аминокислот не оказывает значительного влияния на стабильность целевого белка при различных значениях pH. Концентрацию аминокислот варьировали от 1 до 250 мМ (при концентрации белка 100, 200, 300 мг/мл).
Стабильность полученных образцов изучали методом ускоренного старения при 37°С в течение 28 дней (точки для анализа 0, 28 дней), анализировали содержание целевой мономерной формы методом ГФ ВЭЖХ. Результаты представлены в таблицах 6, 7.
Таблица 6. Результаты анализа образцов целевого белка при использовании различных аминокислот (значение pH 5,5 ед.)
Таблица 7. Результаты анализа образцов целевого белка при использовании различных аминокислот (значение pH 7,0 ед.)
Рекомендованный диапазон концентраций стабилизирующих агентов составляет от 1 до 250 мМ.
Регулятор тоничности
Для препаратов с интравитреальным введением крайне важно значение тоничности раствора. Данные виды препаратов должны быть изотоничными. При применении гипо-/гипертоничных растворов у пациентов могут проявляться побочные эффекты.
Для регуляции тоничности могут быть использованы следующие компоненты:
- соли: хлорид натрия, хлорида аммония, лактата натрия, хлорида кальция, аргинина гидрохлорида, хлорида магния или их сочетания в концентрации от 10 до 200 мМ;
- сахара или многоатомные спирты: сорбитол, маннитол, сахароза, трегалоза, глицерин, мальтозы, лактоза или их сочетания в концентрации от 0,1 до 10 %.
Поверхностно-активные вещества
Для предотвращения сорбции препарата на поверхности первичной упаковки, а также агрегации целевого белка в состав высококонцентрированных композиций ранибизумаба необходимо вводить поверхностно-активные вещества.
Предлагается использование поверхностно-активных веществ из списка: полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полоксамер 407 или их сочетания в концентрации 0,0001 до 0,5 %.
Антиоксиданты
Для предотвращения процессов окисления целевого белка в состав высококонцентрированных композиций ранибизумаба необходимо вводить антиоксиданты.
Предлагается использование антиоксидантов из списка: метионин, глутатион восстановленный, цистеин, аскорбиновая кислота, ЭДТА, ЭДТА натриевая соль, таурин или их сочетания в концентрации 0,0001 до 5 %.
Пример 1. Стабильность водной фармацевтической композиции ранибизумаба
С целью подтверждения стабильности разработанных композиций ранибизумаба была проведена наработка серий ранибизумаба с концентрацией целевого белка 100 мг/мл в следующем буферном составе:
10 мМ L-His, 60 мМ NaCl, 0,01% polysorbate 20, pH 5.5
Стабильность полученного препарата изучали при температуре +2-8°С в течение 5 лет (60 мес). Результаты изучения стабильности представлены в таблице 8.
Таблица 8. Результаты исследования стабильности раствора ранибизумаба
(концентрация белка 100 мг/мл)
Приведенные данные свидетельствуют о стабильности указанной фармацевтической композиции в течение 60 месяцев от даты производства.
Пример 2. Стабильность водной фармацевтической композиции ранибизумаба (концентрация белка 300 мг/мл)
С целью подтверждения стабильности разработанных композиций ранибизумаба была проведена наработка серий ранибизумаба с концентрацией целевого белка 300 мг/мл в следующем буферном составе:
25 мМ L-His, 100 мМ NaCl, 5 мМ GSH, 0,1% polysorbate 80, pH 6.0
Стабильность полученного препарата изучали при температуре +2-8°С в течение 5 лет (60 мес). Результаты изучения стабильности представлены в таблице 9.
Таблица 9. Результаты исследования стабильности раствора ранибизумаба (концентрация белка 300 мг/мл)
Приведенные данные свидетельствуют о стабильности указанной фармацевтической композиции в течение 60 месяцев от даты производства.
Пример 3. Оценка фармакокинетических параметров высококонцентрированных препаратов ранибизумаба при интравитреальном введении кроликам породы Советская шиншилла
Для исследования фармакокинетических параметров использовали три препарата с концентрацией 100, 200, 300 мг/мл в следующем буферном составе:
50 мМ NaP, 80 mM NaCl, 0,01 % polysorbate 20, pH 7,0
Фармакокинетические свойства заявляемой композиции были изучены с использованием лабораторных животных (кроликов). Было исследовано 4 группы по 33 животных в каждой группе:
- группа, получавшая препарат Луцентис® (однократное введение 50 мкл раствора ранибизумаба с концентрацией 10 мг/мл, инъекция в стекловидное тело);
- группа, получавшая ранибизумаб с концентрацией 100 мг/мл (однократное введение 50 мкл раствора ранибизумаба с концентрацией 100 мг/мл, инъекция в стекловидное тело);
- группа, получавшая ранибизумаб с концентрацией 200 мг/мл (однократное введение 50 мкл раствора ранибизумаба с концентрацией 200 мг/мл, инъекция в стекловидное тело);
- группа, получавшая ранибизумаб с концентрацией 300 мг/мл (однократное введение 50 мкл раствора ранибизумаба с концентрацией 300 мг/мл, инъекция в стекловидное тело).
Образцы стекловидного тела для изучения содержания ранибизумаба отбирали на 1, 3, 9, 12, 15, 21, 27, 30, 33 и 36 дни после однократной интравитреальной инъекции препаратов в оба глаза. Концентрацию ранибизумаба определяли методом иммуноферментного анализа.
На рисунке 1 представлены графики зависимости средней концентрации ранибизумаба в стекловидном теле от времени забора образцов в группах кроликов, получавших разные дозы ранибизумаба.
В таблице 10 приведены данные по AUC для каждой из групп животных.
Таблица 10. Результаты по AUC
Полученные данные указывают на увеличение AUC пропорционально повышению интравитреальной дозы ранибизумаба, что говорит о линейности фармакокинетики.
С учетом периода полувыведения ранибизумаба из стекловидного тела человека (9 дней), использование композиций ранибизумаба с концентрацией от 100
мг/мл до 300 мг/мл теоретически позволит уменьшить частоту приема препарата в 2-3 раза.
На рисунке 2 представлена зависимость содержания ранибизумаба в плазме в зависимости от концентрации ранибизумаба в водимом растворе.
Полученные результаты демонстрируют возможность применения высококонцентрированных композиций ранибизумаба в медицинской практике с целью снижения частоты применения препарата вследствие улучшения фармакокинетических свойств препарата по сравнению с известными аналогами.
Приведенные на рисунке 2 данные указывают на незначительное увеличение концентрации препарата в плазме, что свидетельствует о сопоставимости его профиля системной безопасности в сравнении с известными аналогами.
Claims
1. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, ранибизумаб в концентрации от 100 мг/мл до 300 мг/мл и фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Фармацевтическая композиция по и. 1, включающая буферообразующий агент.
3. Фармацевтическая композиция по и. 2, где буферообразующий агент выбран из следующих веществ: фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, трисгидроксиметиламинометан, L-гистидин или их сочетания.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-3, где концентрация буферообразующего компонента составляет от 1 до 250 мМ.
5. Фармацевтическая композиция любому из пи. 1-4, включающая стабилизирующий агент.
6. Фармацевтическая композиция по и. 5, где в качестве стабилизирующего агента выбрана по меньшей мере одна аминокислота из списка: аргинин, аланин, аспарагин, аспарагиновая кислота, глутамин, глутаминовая кислота, цистеин, цистин, глицин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-6, где концентрация стабилизирующего агента составляет от 1 до 250 мМ.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-7, включающая антиоксидант.
9. Фармацевтическая композиция по и. 8, где в качестве антиоксиданта используется: метионин, глутатион восстановленный, цистеин, аскорбиновая кислота, ЭДТА, ЭДТА натриевая соль, таурин или их сочетания.
10. Фармацевтическая композиция по и. 9, где концентрация антиокидантов составляет от 0,0001 до 5 %.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-10, включающая регулятор тоничности.
- 17 -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
12. Фармацевтическая композиция по и. 11, где в качестве регулятора тоничности выбрана по меньшей мере одна соль из списка: хлорид натрия, хлорид аммония, лактат натрия, хлорид кальция, аргинина гидрохлорид, хлорид магния.
13. Фармацевтическая композиция по и. 12, где концентрация регулятора тоничности составляет 10-200 мМ.
14. Фармацевтическая композиция по и. 11, где регулятор тоничности выбран из списка: сорбитол, маннитол, сахароза, трегалоза, глицерин, мальтозы, лактоза.
15. Фармацевтическая композиция по и.14, где концентрация агентов, обеспечивающих тоничность раствора, составляет от 0,1 до 10 %.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-15, включающая поверхностно активное вещество.
17. Фармацевтическая композиция по и. 16, где в качестве поверхностно- активного вещества используется: полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полоксамер 407 или их сочетания.
18. Фармацевтическая композиция по и. 17, где концентрация поверхностно-активного вещества составляет от 0,0001% до 0,5 %.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-18, где значение pH раствора белка составляет от 3,5 до 8 ед., предпочтительно от 5,0 до 7,5 ед.
- 18 -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018113706 | 2018-04-16 | ||
| RU2018113706A RU2018113706A (ru) | 2018-04-16 | 2018-04-16 | Стабильные высококонцентрированные водные композиции ранибизумаба с пролонгированным действием при интравитреальном введении для медицинского применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2019203694A1 true WO2019203694A1 (ru) | 2019-10-24 |
Family
ID=68239158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2019/050039 WO2019203694A1 (ru) | 2018-04-16 | 2019-03-29 | Стабильные высококонцентрированные водные композиции ранибизумаба с пролонгированным действием |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2018113706A (ru) |
| WO (1) | WO2019203694A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023031478A1 (en) * | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Formulations for vegf receptor fusion proteins |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150157709A1 (en) * | 2012-06-01 | 2015-06-11 | Ophthotech Corporation | Compositions Comprising an Anti-PDGF Aptamer and a VEGF Antagonist |
| US20160129112A1 (en) * | 2013-05-28 | 2016-05-12 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Pyrophosphate |
-
2018
- 2018-04-16 RU RU2018113706A patent/RU2018113706A/ru unknown
-
2019
- 2019-03-29 WO PCT/RU2019/050039 patent/WO2019203694A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150157709A1 (en) * | 2012-06-01 | 2015-06-11 | Ophthotech Corporation | Compositions Comprising an Anti-PDGF Aptamer and a VEGF Antagonist |
| US20160129112A1 (en) * | 2013-05-28 | 2016-05-12 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Pyrophosphate |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023031478A1 (en) * | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Formulations for vegf receptor fusion proteins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018113706A (ru) | 2019-10-16 |
| RU2018113706A3 (ru) | 2019-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11291725B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| TW201625221A (zh) | 穩定的含有高濃度抗vegf抗體之蛋白質溶液調配物 | |
| EP3518891A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| JP7208302B2 (ja) | 抗ヒトｔｓｌｐ受容体抗体含有医薬組成物 | |
| US20200222508A1 (en) | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonist compositions | |
| EP3156071A1 (en) | Stable aqueous adalimumab preparation | |
| WO2019203694A1 (ru) | Стабильные высококонцентрированные водные композиции ранибизумаба с пролонгированным действием | |
| JP7089121B2 (ja) | 高濃度の抗ｖｅｇｆ抗体を含有するタンパク質溶液製剤 | |
| WO2018181876A1 (ja) | 水性製剤及び注射器入り水性製剤、並びに、抗体タンパク脱凝集剤及び抗体タンパク脱凝集方法 | |
| TWI771335B (zh) | 穩定藥學調配物 | |
| TWI836745B (zh) | 含有抗人類ｔｓｌｐ受體抗體之醫藥組成物 | |
| KR20240053633A (ko) | Vegf 수용체 융합 단백질을 위한 제제 | |
| JP2021161101A (ja) | 安定な抗ヒトｐｄ−１抗体製剤 | |
| WO2021028669A1 (en) | Novel composition comprising antibodies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 19788504 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 01/03/2021) |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 19788504 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |