JPWO2015118885A1 - 細菌性皮膚病用殺菌組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
そこで本発明は、細菌性皮膚病を引き起こす細菌が薬剤耐性を獲得しづらい細菌性皮膚病用殺菌組成物を提供するものである。
銀イオンとヨウ化物イオンのモル比率が設定された銀塩およびヨウ化物と、水溶性高分子と、カルボキシル基を有する有機酸および/またはその塩とを溶媒中で混合することにより製造されることを特徴とする、細菌性皮膚病用殺菌組成物である。
銀イオンとヨウ化物イオンのモル比率が設定された銀塩およびヨウ化物と、水溶性高分子と、カルボキシル基を有する有機酸および/またはその塩とを溶媒中で混合することを含む、細菌性皮膚病用殺菌組成物の製造方法である。
本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物は、例えば、銀塩と、ヨウ化物と、水溶性高分子と、有機酸および/またはその塩とを溶媒中で混合することにより製造することができる。銀塩とヨウ化物とを混合することで銀塩とヨウ化物とが反応し、ヨウ化銀が生成される。各成分の割合は特に限定されないが、生成されるヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比が1:1〜1:1000となるように、銀塩を構成する銀イオンとヨウ化物を構成するヨウ化物イオンの比率が設定されることが好ましい。混合する順序などは特に限定されず、例えば既に得られているヨウ化銀ナノ粒子、水溶性高分子、有機酸および/またはその塩を含む組成物にヨウ化物イオンを添加するなどして調製されるようにしてもよい。
銀塩としては、硝酸銀、亜硝酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀及び硫酸銀などが挙げられる。また、ヨウ化物としては、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。これら銀塩とヨウ化物との組合せについては自由に選択する事ができる。
1:1よりもヨウ化物イオンの割合が小さくなると、組成物の調製において全てのヨウ化物イオンが銀イオンと反応し、ヨウ化銀ナノ粒子の周囲に後述の電気二重層が形成されなくなる。その結果、ヨウ化銀ナノ粒子のゼータ電位が低下し、粒子が凝集して沈降するか、或いは粒子同士が結合して粒子径が大きくなって沈降するなどして、ヨウ化銀ナノ粒子の分散安定性が低下する。一方、1:1000よりもヨウ化物イオンの割合が多くなると、ヨウ化物イオンが過剰になりすぎて、銀と錯体を形成してしまう。
水溶性高分子は、ナノ粒子の分散性を上げるものであれば特に制限はない。一例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどの水溶性高分子分散剤が挙げられ、これらのうち1種または2種以上を本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物が含有するようにしてもよい。これらの水溶性高分子は、様々な分子量のものがあるが、分子量が高くなるに従い、粒径の小さいナノ粒子が得られるため、500以上の分子量の水溶性高分子が好適に用いられる。
当該水溶性高分子の割合は特に限定されないが、組成物全体量100質量部に対し、0.1質量部またはそれより大きい割合とすることが、ヨウ化銀ナノ粒子の分散性をより高める観点から好ましい。水溶性高分子の割合の上限値については特に限定されないが、細菌とヨウ化銀との接触効率を考慮すると、組成物全体量100質量部に対し、1質量部またはそれより小さい割合で含有されることが好ましい。
当該有機酸および/またはその塩の割合は特に限定されないが、組成物全体量100質量部に対し、0.01質量部またはそれより大きい割合とすることが、殺菌性を向上させる点から好ましい。有機酸および/またはその塩の割合の上限値については特に限定されないが、有機酸とヨウ化物イオンが反応して、着色してしまうのを抑制するなどの理由から、組成物全体量100質量部に対し、5質量部またはそれより小さい割合で含有されることが好ましい。
本実施形態で分散安定なヨウ化銀ナノ粒子を含む分散液を調製する場合、ヨウ化銀ナノ粒子の凝集を防止することが重要となる。ヨウ化銀ナノ粒子の凝集は粒子が有するゼータ電位に大きく影響されるため、有機酸および/またはその塩を用い、分散液のpHを酸性側にし、ヨウ化銀ナノ粒子のゼータ電位を高くすることで、凝集を抑制できる。有機酸および/またはその塩の添加量は、ヨウ化銀ナノ粒子の凝集をより抑制できるようにする観点から、水溶液のpHを2.0〜6.0に調整する量であることが好ましい。また、ヨウ化銀ナノ粒子の粒子径を制御するためには、ヨウ化銀ナノ粒子の主成分である銀イオンの溶液中からの供給を、如何に制御するかが重要となる。つまり、ヨウ化銀ナノ粒子の合成時に反応に寄与せず組成物中に残っている銀イオンや、経時変化により、ナノ粒子から溶出してきた銀イオンなどによるナノ粒子の粒子成長を如何に阻害するかが重要となる。有機酸および/またはその塩は銀イオンと錯体を形成し安定化しやすいため、上述の銀イオンが粒子成長に関与するのを阻害できる。このうち、オキシカルボン酸、特にクエン酸は、銀イオンと錯体を形成し安定化しやすい。従って、pH調整剤としてオキシカルボン酸(より好ましくはクエン酸)を用いることが、数nmの極めて小さい粒子径で、且つ、分散安定性に優れたヨウ化銀ナノ粒子を合成する上で、より好適である。
上記の各成分を混合するなどして得られた本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物は、その形態については特に限定されず、例えば溶液状以外にも、ゾル、ゲルなど、組成物が流動性を有する態様とすることができる。
膿皮症を含むペットの細菌性皮膚病の原因菌は、例えば皮膚に常在している細菌である。細菌は普段から皮膚に存在しているが、何らかの生体側の要因(ストレス、基礎疾患など)による細菌の増殖に伴って炎症反応を生じることによって発症する。皮膚に常在している細菌としては、例えばStaphylococcus pseudintermedius、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus aureus、Staphylococcus hyicus、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、クレブシエラ属、Escherichia coli、エンテロバクター属、アクチノミセス属、ノカルジア属、ミコバクテリア属などが挙げられる。
また、本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物においては、ヨウ化物イオンがヨウ化銀ナノ粒子に吸着されることでヨウ化銀ナノ粒子の周囲に電気二重層が形成されており、その電気二重層が周囲に形成されたヨウ化銀ナノ粒子を水溶性高分子で保護する。さらに本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物に含有される有機酸および/またはその塩がヨウ化銀ナノ粒子の凝集を抑制する。よって、本実施形態によれば、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の分散性に優れた細菌性皮膚病用殺菌組成物が得られる。ナノ粒子の状態でヨウ化銀粒子が分散していることで、少量でも効果的に殺菌効果が得られる。
また、本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物においては、例えば流動性を有する形態とすることができ、スプレーや、ローションなどの製品に応用する事ができる。
また、本実施形態の細菌性皮膚病用殺菌組成物において、有機酸および/または塩としてクエン酸などのオキシカルボン酸を含有することで、ヨウ化銀ナノ粒子が再凝集するのをより抑制することができるため、より長期間、性能を維持することができる。
0.8Mのヨウ化カリウム溶液320 mL(純度KI 99%(和光純薬製))に対し、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)を1wt%、さらに、クエン酸(純度98%(和光純薬製))を0.02 wt%添加し、完全溶解するまで攪拌した。別の容器に、0.5Mの硝酸銀溶液50 mL(純度99.8%(和光純薬製))を、遮蔽容器内で作製した。上記2つの溶液を瞬時に攪拌混合し、実施例1の細菌性皮膚病用殺菌組成物を得た。上記2つの溶液の混合割合は、組成物におけるヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比が1:1になるように、混合するときにおける銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率を1:2として設定した。ここで、得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物に含まれるヨウ化銀ナノ粒子の粒子径をゼータ電位・粒経測定システム(大塚電子製、レーザードップラー法(動的・電気泳動光散乱法))により測定したところ、この時の平均粒子径は80.0nmであった。なお、ここでいう平均粒子径とは、体積平均粒子径のことをいう。
銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が1:5となる混合比率(得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:4)とした以外は実施例1と同じ方法で細菌性皮膚病用殺菌組成物を得た。含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は27.3nmであった。
銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が1:10となる混合比率(得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:9)とした以外は実施例1と同じ方法で細菌性皮膚病用殺菌組成物を得た。含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は4.2nmであった。さらに、この実施例3のヨウ化銀ナノ粒子組成物を透過型電子顕微鏡(日本電子社製JEM-2100)を用いて観察した。その写真を図1に示す。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を1.0wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))0.5wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))1.0wt%、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)0.1wt%、残りは純水としてこれらを混合し、ヨウ化銀の割合が実施例1〜3の組成物よりも低い組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例4で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:56であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:55である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は3.8nmであった。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を1.0wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))1.0wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))0.5wt%、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)0.1wt%、残りは純水としてこれらを混合し、ヨウ化銀の割合が実施例1〜4の組成物よりも低い組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例5で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:100であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:99である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は2.5nmであった。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を0.3wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))3.0wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))0.1wt%、残りは純水としてこれらを混合し、ヨウ化銀の割合が実施例1〜5の組成物よりも低い組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例6で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:800であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:799である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は1.3nmであった。
ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))0.5wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))1.0wt%、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)0.1wt%、残りは純水としてこれらを混合し、ヨウ化銀を含まない溶液を作成した。
実施例1と同様にヨウ化カリウム溶液を作製し、別の容器に5Mの硝酸銀溶液を遮蔽容器内で作製した。上記溶液を、銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が1:1になるよう攪拌混合し、ヨウ化銀ナノ粒子組成物を得た。この時の平均粒子径は180.8nmであった。
実施例1と同様にヨウ化カリウム溶液を作製し、別の容器に10Mの硝酸銀溶液を遮蔽容器内で作製した。上記溶液を、銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が2:1になるよう攪拌混合し、ヨウ化銀ナノ粒子組成物を得た。この時の平均粒子径は626.9nmであった。また、得られたヨウ化銀ナノ粒子組成物は合成後、すぐ粒子が沈殿してしまった。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を0.1wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))1.4wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))0.1wt%、残りは純水としてこれらを混合し、ヨウ化銀の割合が実施例の組成物よりも低い組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび比較例4で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:1250であった。ヨウ化銀ナノ粒子の存在は確認できなかった。
実施例、比較例の各組成物0.1mLと、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ぶどう球菌(Staphylococcus aureus)、または膿皮症症例犬から分離したStaphylococcus pseudintermediusメチシリン耐性株の菌懸濁液各0.1mLとをそれぞれ混合し、試験用のサンプルとした。各サンプルをマイクロチューブローテーターを用いて攪拌しながら、室温で5分間反応を行った。5分攪拌後、菌と各組成物に由来する化合物との反応を停止させるためにSCDLP培地を1mL加えた。その後、各サンプルをSCDLP培地を用いて102〜105に希釈し(10段階希釈)、1mLシャーレに塗布し、溶解したNB寒天培地と混和し、37℃培養を行った。形成されたコロニー数(CFU/1mL,Log10)((CFU:colony-forming unit))を算出することで、各組成物の各細菌に対する殺菌性を評価した。結果を表1に示す。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を1.0wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))0.5wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))1.0wt%、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)0.1wt%、界面活性剤(日本エマルジョン製EMALEX GWIS-120)0.01wt%、残りは純水とし、銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が実施例4の組成物と同じである組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例7で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:56であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:55である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は3.8nmであった。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を1.0wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))1.0wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))0.5wt%、ポリビニルピロリドン(Across organics製、分子量3500)0.1wt%、界面活性剤(日本エマルジョン製EMALEX GWIS-160)0.01wt%、残りは純水とし、銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が実施例5の組成物と同じである組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例8で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:100であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:99である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は2.5nmであった。
実施例3で得られた細菌性皮膚病用殺菌組成物を0.3wt%、ヨウ化カリウム(純度KI 99%(和光純薬製))3.0wt%、クエン酸1水和物(純度98%(和光純薬製))0.1wt%、界面活性剤(日本エマルジョン製PYROTER CPI60)0.01wt%、残りは純水とし、銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率が実施例6の組成物と同じである組成物を作成した。この組成物の銀イオン:ヨウ化物イオンのモル比率(実施例3の溶液混合時における銀イオン:実施例3の溶液混合時におけるヨウ化物イオンおよび実施例9で新たに添加されたヨウ化カリウム由来のヨウ化物イオンの和)は1:800であった。得られる組成物のヨウ化銀ナノ粒子中に含有される銀と得られる組成物中にイオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比(理論値)は1:799である。また、含有されるヨウ化銀ナノ粒子の平均粒子径は1.3nmであった。
次に、実際の動物の皮膚を用いた殺菌性試験を行った。動物の皮膚としてはウサギの毛皮を用いた。
プラスチックシャーレに直系約3cmにカットしたウサギの毛皮を置き、その上から、膿皮症症例犬から分離したStaphylococcus pseudintermediusメチシリン耐性株の菌懸濁液(菌数:107.19 個/mL)各0.5mLを滴下した。1時間静置することで菌液の乾燥を行い、菌が付着した動物皮膚を作成した。吐出量0.15mlのスプレー容器に実施例の各組成物を入れ、菌が付着した動物皮膚上にスプレー噴霧を3回行い、37℃の恒温槽で6時間静置を行った。6時間後、SCDLP培地を10mL加え、菌の洗い出しを行った。その後、各サンプルをSCDLP培地を用いて102〜105に希釈し(10段階希釈)、シャーレに1mL入れ、溶解したNB寒天培地と混和し、37℃培養を行った。形成されたコロニー数(Log CFU)((CFU:colony-forming unit))を算出することで、動物皮膚上における各組成物の殺菌性を評価した。結果を表2に示す。なお、コントロールは、スプレー噴霧を行わず、菌を付着させた動物皮膚を37℃の恒温槽で6時間静置を行った後、動物皮膚上に存在していた菌数である。
Claims (4)
- 粒径が1nm以上100nm以下のナノ粒子であるヨウ化銀と、
ヨウ化物イオンと、
少なくとも1種の水溶性高分子と、
カルボキシル基を有する有機酸および/またはその塩とを含み、
前記ヨウ化銀中の銀と前記ヨウ化物イオンとのモル比が1:1〜1:1000であることを特徴とする細菌性皮膚病用殺菌組成物。 - 前記細菌性皮膚病用殺菌組成物が、界面活性剤、保湿剤、溶媒、抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも1種をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の細菌性皮膚病用殺菌組成物。
- 得られる組成物において粒径が1nm以上100nm以下のナノ粒子であるヨウ化銀が含まれ、且つ当該ヨウ化銀中に含有される銀と、イオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比が1:1〜1:1000となるように銀塩を構成する銀イオンとヨウ化物を構成するヨウ化物イオンのモル比率を設定し、
銀イオンとヨウ化物イオンのモル比率が設定された銀塩およびヨウ化物と、水溶性高分子と、カルボキシル基を有する有機酸および/またはその塩とを溶媒中で混合することにより製造されることを特徴とする、細菌性皮膚病用殺菌組成物。 - 得られる組成物において粒径が1nm以上100nm以下のナノ粒子であるヨウ化銀が含まれ、且つ当該ヨウ化銀中に含有される銀と、イオンとして存在しているヨウ化物イオンとのモル比が1:1〜1:1000となるように銀塩を構成する銀イオンとヨウ化物を構成するヨウ化物イオンのモル比率を設定し、
銀イオンとヨウ化物イオンのモル比率が設定された銀塩およびヨウ化物と、水溶性高分子と、カルボキシル基を有する有機酸および/またはその塩とを溶媒中で混合することを含む、細菌性皮膚病用殺菌組成物の製造方法。
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